Производные 3-(пиперидинил-1)-хроман-4,7-диола и 1-(4- гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)-алканола, фармацевтическая композиция и способ связывания nmda рецептора

 

Изобретение относится к производным 3-(пиперидинил-1)-хромана-5,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)алканола общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, в которой (a) R² и R⁵ взяты в отдельности и R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, (C₁-C₆)-алкил, галоген, ОН или OR⁷, а R⁵ представляет собой метил; или (b) R² и R⁵, взятые вместе, образуют кольцо хроман-4-ола, a R¹, R³ и R⁴ каждый независимо представляют собой водород, (C₁-C₆)-алкил, галоген, OН или OR⁷; R⁷ представляет собой метил; а R⁶ представляет собой замещенный пиперидинил или 8-азабицикло[3,2,1]октанильное производное; при условии, что (a) если R² и R⁵ взяты в отдельности, то по крайней мере один из R¹, R², R³ и R⁴ не является водородом; и (b) если R² и R⁵ взяты вместе, то по крайней мере один из R¹, R³ и R⁴ не является водородом, обладающие свойством NMDA антагониста. Предложены также фармацевтическая композиция на их основе и способ связывания NMDA рецептора. 8 с. и 16 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к нейрозащитным (антиишемическим и блокирующим возбуждающий аминокислотный рецептор) производным фенола, отвечающим формуле I приведенной ниже; их фармацевтически приемлемым солям; их фармацевтическим композициям; способу применения таких соединений для лечения неврологических расстройств, включающих чувство беспричинной тревоги, церебральную ишемию, эпилепсию, мышечные спазмы и паралич; и к способу применения таких соединений для лечения дегенеративных заболеваний таких, как синдром Альцгеймера, синдром Хантингтона и болезнь Паркинсона. Кроме этого, настоящее изобретение относится к способу применения таких соединений для лечения привыкания к лекарственным средствам, мигрени и недержания мочи. Настоящее изобретение также относится к способу применения таких соединений для лечения травматических повреждений мозга.

Возбуждающие аминокислоты представляют собой важную группу нейромедиаторов, которые регулируют возбудительную нейропередачу в центральной нервной системе. Глутаминовая кислота и аспарагиновая кислоты представляют собой два эндогенных лиганда, активирующих рецепторы возбудительных аминокислот (EAA). Существует два типа EAA рецепторов, ионотропный и метаботропный, которые отличаются по типу сигнальной трансдукции. Имеется по крайней мере три индивидуальных ионотропных EAA рецепторов, характеризующихся селективным агонистом активирующим каждый тип: NMAA, (N-метил-Д- аспарагиновая кислота), AMPA (2-амино-3-(5-метил-3-гидроксиизоксазол -4-ил)пропановая кислота) и рецептор каиновой кислоты. Ионотропные EAA рецепторы связаны с ионными каналами проницаемыми натрием и, в случае NMDA рецепторов, кальцием. Метаботропные рецепторы, связанные с фосфоинозитидным гидролизом с помощью связанного с мембраной G-протеина активируются квискуаловой кислотой, иботеновой кислотой и (1S, 3R)-1-аминоциклопентан 1,3- дикарбоновой кислотой.

NMDA рецептор представляет собой макромолекулярный комплекс, состоящий из ряда индивидуальных связующих сайтов, закрывающих ионный канал проницаемый для ионов натрия и кальция. Hansen и Krogsgaard-Larson, Меd. Res., Rey., 10, 55-94 (1990). Существуют связующие сайты для глутаминовой кислоты, глицина и полиаминов, а также сайт внутри ионного канала, где такие соединения, как фенциклидин (РСР) проявляют свои антагонистические эффекты.

Конкурирующие NMDA антагонисты представляют собой соединения, которые блокируют NMDA рецептор в результате взаимодействия с глутаматсвязующим сайтом. Способность конкретного соединения конкурентно связываться с NMDA глутаматным рецептором может быть определена с использованием анализа на радиолигандное связывание. См. Murphy с сотр., British J. Pharmacol. 95, 932-938 (1988). Такие антагонисты могут быть различены от агонистов с использованием анализа коркового клина крыс. См. Harrison и Simmonds, British.J.Pharmacol., 84, 381-391 (1984).

Примерами конкретных NMDA антагонистов могут служить Д-2- амино-5-фосфонопентановая кислота (Д-AP5) и Д-2-амино-7- фосфоногептановая кислота, см. Schoepp. с сотр., J.Neur. Trangm., 85, 131-143 (1991).

Антагонисты нейропередачи на NMDA рецепторах представляют собой полезные терапевтические агенты для лечения неврологических нарушений. Патент США N 4902695 относится к ряду конкурентных NMDA антагонистов, используемых для лечения таких неврологических нарушений, как эпилепсия, паралич, беспокойство, серебральная ишемия, мышечные спазмы и такие нейродегенеративные нарушения, как синдром Альцгеймера и синдром Хантингтона. Патент США N 4968878 относится к другому ряду конкурентных NMDA рецепторных антагонистов, используемых для лечения аналогичных неврологических нарушений и нейродегенеративных расстройств. В патенте США N 5192751 раскрывается способ лечения недержания мочи у млекопитающих, который заключается в применении эффективного количества конкурентного NMDA антагониста.

NMDA антагонисты также представляют собой терапевтические агенты, обладающие антиконвульсивной, анхиолитической, мышечнорелаксирующей и антипсихотической активностями См. J.Lehman NMDA рецептор. Лекарства будущего, 14, N 11, стр. 1059 (1989). Сообщалось также о том, что NМDА антагонисты проявляют эффективность в лечении мигрени Canadian Journal of Neurological Science, 19(4), стр. 487 (1992)); привыкания к лекарственным средствам Science, 251, стр. 85 (1992)); и нейропсихических заболеваний связанных с AIDS (PIPS, 11, стр. 1 (1990).

Ифенпродил представляет собой рацемическое, так называемое dl-эритро соединение отвечающее следующей стереохимической формуле: выпускаемое на рынок в качестве гипотензивного агента, применимость которого аналогична применимости ряда близких аналогов; Carron с сотр., патент США 3509164; Carron с сотр. Drug Bes., т. 21, стр. 1992-1993 (1971). Недавно было показано, что ифенпродил обладает антиишемической активностью и способностью блокировать возбуждающий аминокислотный рецептор; Gotti с сотр. , J.Pharm. Ехр. Therap. т. 247, стр. 1211-21(1988); Carter с сотр., там же, стр. 1222-32 (1988). См. также патент Франции 2546166. Настоящее изобретение предусматривает соединения, обладающие таким нейрозащитным эффектом в значительной мере и в то же время пониженным или незначительным гипотензивным действием. Кроме этого, настоящее изобретение предусматривает соединения обладающие повышенной метаболической стабильностью, в результате чего нейрозащитные эффекты указанных соединений могут в течение длительного времени не доставлять неприятных ощущений пациентам.

Сообщалось, что некоторые структурно родственные 1-фенил-3- (4-арил-4-ацилоксипиперидино)-1-пропанолы также являются ценными анальгетиками, например, в патенте США 3924804; а в Japanese Kokai 53-02,474 (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) и 53-59,675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671A) сообщается, что 1-(4-амино- и гидрокси-алкил)фенил)-2-(4-гидрокси-4-толилпиперазино)-1-алканолы и алканоны обладают анальгетической, антигипертонической, психотропной и противовоспалительной активностями.

Chenard (патенты США 5185343 и 5272160) описывает соединения общей формулы: в которой Q представляет собой S или CH=CH; X представляет собой H, OH или другой ароматический заместитель; R -водород, алкил, алкенил или алкинил; Y и Y¹, совместно, представляют собой арилметилен или аралкилметилен (или соответствующее эпокси производное), либо Y и Y¹, по отдельности, имеют следующие значения - Y представляет собой водород или OH, а Y¹ - представляет собой арил, аралкил, арилтио или арилокси; а также описывает структурно родственные 2-(пиперидино)алканолы и 2- (пирролидино)алканолы являющиеся полезными агентами для лечения расстройств центральной нервной системы (CNS).

Butler в EPO 441.506 раскрывает 3-пиперидино-1-хрома-нольные производные отвечающие формуле; в которой A и B, совместно, представляют собой -CH₂CH₂-, или по отдельности каждый из радикалов A и B может представлять собой H; X представляет собой CH₂ или O; X¹- представляет собой H или OH; Z представляет собой H, OH или галоген; Z¹ представляет собой H, галоген или алкил; n равно О или 1; а m представляет собой О или целое число в интервале 1-6 и указывается, что такие соединения обладают ценными свойствами в лечении расстройств CNS.

Краткое изложение сущности изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы: или их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, в которой: (a) R² и R⁵, в отдельности и R¹, R², R³ и R⁴-, независимо друг от друга, представляют собой водород, (C_1-6) алкил, галоген, CF₃, OH или OR⁷, a R⁵ представляет собой метил или этил; либо (b) R² и R⁵ совместно образуют группу:
с образованием кольца хроман-4-ола; а каждый из R¹, R³ и R⁴, независимо друг от друга, представляют собой водород, (C_1-6) алкил, галоген, CF₃, OH или OR⁷; R⁶ представляет собой группы:

R⁷ представляет собой метил, этил, изопропил или н- пропил; R⁸ представляет собой фенил необязательно замещенный заместителями в числе до трех, независимо друг от друга выбранных из группы, состоящей из (C_1-6) алкила, галогена или CF³; X представляет собой О, S и (CH₂)_n; а n равно 0,1,2 или 3; при условии, что (а) если R² и R⁵ рассматриваются в отдельности, то по крайней мере один из заместителей R¹, R², R³ и R⁴ не является водородом; и (b) если R² и R⁵ рассматриваются совместно, то по крайней мере один из радикалов R¹, R³ и R⁴ не является водородом.

Настоящее изобретение, в особенности, относится к соединениям, отвечающим формуле I, в которой R² и R⁵ представляют собой отдельные заместители; R² и R³ представляют собой водород; R⁶ представляет собой группу:

a R⁸ представляет собой фенил, 4-гелофенил или 4-трифторметилфенил. В рамках такой группы, изобретение в особенности относится к соединениям, в которых R⁵ - представляет собой метил с 1R^*, 2R^* относительной стереохимией:

Еще больший интерес в указанной выше группе представляют собой те соединения, в которых R¹ и R², независимо друг от друга, представляют собой водород, фтор или метил, a R⁸ представляет собой 4-фторфенил, 4-хлорфенил или 4-трифторметилфенил и особенно (1R^*,2R^*)-1-(4-гидрокси-3-метилфенил) -2- (4- (4-фторфенил) -4- гидрокси) -пиперидин-1-ил-пропан-1-ол; (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-диметил-4- гидроксифенил) -2- (4- (4-фторфенил) -4-гидрокси) -пиперидин-1-ил-пропан-1-ол; (1R^*, 2R^*)-1-(3, 5-дифтор-4-гидроксифенил) -2- (4- (4-хлор- фенил) -4-гидрокси) -пиперидин-1-ил-пропан-1-ол; (1R^*, 2R^*)-1- (3, 5-дифтор-4-гидроксифенил) -2- (4- (4-фторфенил) -4- гидрокси) -пиперидин-1-ил-пропан-1-ол; и (1R^*, 2R^*)-1-(3, 5-дифтор-4- гидроксифенил) -2- (4- (4-трифторметилфенил) -4-гидрокси) - пиперидин-1-ил-пропан-1-ол. Главным образом, настоящее изобретение относится к мезилатным солям соединений, которые перечислены выше.

Кроме этого, настоящее изобретение также относится к соединениям, отвечающим формуле I, в которой R² и R⁵, представляют собой отдельные заместители, a R⁶ представляет собой:

В рамках такой группы, настоящее изобретение главным образом относится к соединениям, отвечающим формуле I, в которой R⁵ представляет собой метил, имеющий 1R^*, 2R^* относительную стереохимическую конфигурацию:

Настоящее изобретение также относится к соединениям,отвечающим формуле I, в которой R² и R⁵ представляют собой обобщенный заместитель и являются группой:

с образованием кольца хроман-4-ола. В рамках такой группы, изобретение в особенности относится к соединениям, в которых C-3 и C-4 положения кольца хроман-4-ола имеют 3R^*, 4S^* относительную стереохимическую конфигурацию:

В рамках такой группы, настоящее изобретение еще более конкретно относится к соединениям, в которых R⁶ представляет собой:

a R⁸ представляет собой фенил и 4-галофенил.

Настоящее изобретение также относится к соединениям, отвечающим формуле I, в которой R² и R⁵ образуют совместно группу:

с образованием кольца хроман-4-ола, причем C-3 и C-4 положения указанного кольца хроман-4-ола имеют 3R^*, 4S^* относительную стереохимическую конфигурацию:

а R⁶ представляет собой:

Кроме этого, настоящее изобретение относится к способам лечения паралича, травм спинного и головного мозга, апоплексической или постинсультной деменции, таких дегенеративных заболеваний ЦНС, как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие типа Альцгеймера, синдром Хантингтона, болезнь Паркинсона, эпилепсия, амиотрофный латеральный склероз, боли, слабоумие связанное со СПИДом, психотические состояния, привыкание к лекарствам, мигрень, гипогликемия, тревожные состояния, недержание мочи и ишемические ситуации возникающие при хирургических вмешательствах в ЦНС, хирургических операциях на открытом сердце или к любому другому методу, в ходе которого подвергается риску функция сердечно-сосудистой системы, причем такие способы включают применение на указанном млекопитающем эффективного количества соединения формулы I, приведенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Настоящее изобретение главным образом относится к описанному выше способу, с помощью которого проводят лечение млекопитающего, страдающего старческим слабоумием типа синдрома Альцгеймера, заболеванием Хантингтона, болезнью Паркинсона, амиотрофным латеральным склерозом, эпилепсией, параличом, мигренью и травматическими нарушениями головного мозга.

Еще в большей степени, настоящее изобретение относится к способу лечения мигрени, синдрома Альцгеймера, травм головного мозга, травм спинного мозга и паралича.

В наибольшей степени, настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Паркинсона, травм головного мозга и мигрени.

Кроме всего перечисленного выше, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по пункту 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

Описание изобретения
Фармакологически активные соединения настоящего изобретения, отвечающие приведенной выше формуле I, могут быть легко получены.

Как правило, соединения формулы I получают путем снятия защитной группы с фенольного спиртового промежуточного соединения. Такую феноло-защитную группу удаляют традиционными методами. Фенольную группу предпочтительно защищают с помощью реакций, приводящих к образованию общепринятых силильных эфиров, таких как триизопропил, трет.-бутил-диметилсилил, трифенилсилил и т. п. или бензиловых или замещенных бензиловых эфиров. Предпочтительный способ удаления указанных силильных групп включает использование 1-1,1 молярных эквивалентов фтористого тетрабутиламмония или другого традиционного источника фторида в среде такого инертного реакционного растворителя, как тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при 0-50^oC и лучше всего при комнатной температуре с целью избежания затрат на обогрев или охлаждение реакционной смеси и минимизации разложения продукта в случае нагревания. Один из способов удаления бензильных или замещенных бензильных эфирных групп заключается в осуществлении традиционного гидрогенолиза с использованием такого катализатора на основе благородного металла, как палладий или никель, в среде инертного растворителя, например, с использованием 10% палладия на угле в качестве катализатора, предпочтительно при низком давлении (например, 1-10 атмосфер) при температурах (например, 20-75^oC) и, как правило, в среде такого инертного растворителя, как метанол или этанол. В другом способе гидрогенолиза используют формиат аммония в качестве источника водорода в среде инертного растворителя при низкой температуре (например, от 20^oC до температуры дефлегмации). Подходящие инертные растворители для такой реакции гидрогенолиза включают такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; такие низшие спирты, как метанол или этанол; или комбинации указанных веществ. Особенно предпочтительной комбинацией растворителей для такой реакции гидрогенолиза является смесь тетрагидрофурана и метанола.

Встречающееся в предыдущем параграфе и в других местах текста выражение "инертный в отношении реакции растворитель" относится к любому растворителю, который не взаимодействует с исходными веществами, реагентами, интермедиатами или продуктами реакции таким образом, что реализуется нежелательное воздействие на выход целевого продукта.

Соединения формулы I, в которой фенольная гидроксигруппа является защищенной группой могут быть также получены традиционным гидридным восстановлением альфа-пиперидино хроман-4-она, альфа- пирролидино-хроман-4-она или альфа-8-аза-бицикло(3.2.1) октанил хроманона, например,

которые, как правило, образуют смесь цис- и транс- изомеров, соответственно, например,

Конечно, в конкретных случаях, в смесях могут доминировать тот или иной из указанных цис- или транс-изомеров.

Такие реакции гидридного восстановления проводят с использованием традиционных гидридных восстанавливающих агентов, например, NaBH₄ или LiAIH₄. Последний гидридный реагент обычно используют в избытке (например, моль на моль) в среде инертного в отношении реакции растворителя, такого, как тетрагидрофуран, при пониженной температуре (например, -15^oC - 75^oC. Любые защитные группы, которые все еще остаются после восстановления кетона далее удаляют с использованием описанных выше способов. Промежуточные соединения типа (В), указанные выше, в которых R² и R⁵ представляют объединенный заместитель и промежуточные соединения типа (Д), указанные выше, в которых R² и R⁵ являются отдельными заместителями, обычно получают по реакции соответствующего производного монобром хроманона с подходящим замещенным пиперидином, пирролидином или 8-азабицикло (3.2.1) октаном, например:

соответственно. Специалисту в данной области химии должно быть понятно, что в такой реакции альфа-бром группа может быть заменена другой нуклеофильно-замещаемой группой, такой как хлор, алкансульфонилокси или арилсульфонилокси. Такую реакцию проводят в условиях, которые типичны для осуществления реакций нуклеофильного замещения. В том случае, когда два таких реагента примерно эквивалентны по доступности могут применяться примерно их молярные эквиваленты; однако в том случае, когда один из указанных реагентов более доступен или более пригоден для такой реакции, обычно предпочитают использовать избыток такого более доступного реагента с целью более быстрого завершения реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения. Указанную реакцию обычно проводят в присутствии по крайней мере 1 молярного эквивалента основания, например аминного производного как такового, если это вещество легко доступно, но, как правило, применяют третичный амин, который по крайней мере сравним по основности с нуклеофильным амином; и реакцию проводят в среде такого инертного растворителя, как ацетонитрил, этанол, метанол и т.п. Если желательно, то реакцию проводят в присутствии катализатора путем добавления в реакционную смесь до одного молярного эквивалента или более иодида (например, NaI, KI). Температура реакции не имеет решающего значения, но обычно используют несколько повышенные температуры с тем, чтобы форсировать завершение реакции за более короткое время, однако температура не должна быть слишком высокой с тем, чтобы не происходило нежелательного разложения. Обычно, удовлетворительным температурным интервалом является интервал 20-120^oC. Специалист в данной области должен принимать во внимание тот факт, что при использовании повышенных температур необходимо тщательно контролировать ход реакции с тем, чтобы использовать по возможности наиболее короткие времена реакции с целью минимизации разложения. Как правило реакцию проводят при температуре дефлегмации реакционной смеси.

Промежуточные соединения типа (С), указанные выше, в которых R² и R⁵ представляют собой объединенный заместитель, обычно получают по реакции соответствующего производного альфа, альфа-дибром хроманона с подходящим замещенным пиперидином, пирролидином или 8-аза-бицикло(3.2.1)октаном, например,

За исключением того, что в такой реакции используют по крайней мере один дополнительный молярный эквивалент основания (для нейтрализации НВг образовавшегося в ходе конкурентного дегидрогалогенирования), условия проведения реакции аналогичны тем, что описаны выше для получения соединений типов (В) и (Д) по реакции нуклеофильного замещения.

Соединения формулы I содержат два ассиметричных атома углерода, что соответствует двум рацематам и четырем оптически активным соединениям. Один из таких рацементов представляет собой упомянутый выше цис-изомер, а другой - транс-изомер. Каждый из таких рацематов способен расщепляться на пару энантиомеров через диасереомерные соли присоединения кислот в присутствии оптически активной кислоты. С другой стороны, рацемический спирт превращают в соответствующие диастереомерные сложные эфиры или уретаны с помощью оптически активной кислоты или изоцианата. Такие ковалентно связанные производные могут быть подвергнуты разнообразным методам разделения (например, хроматографическому разделению). Такие диастереомерные сложные эфиры образуются из спирта и оптически активной кислоты или изоцианата стандартными методами, которые, как правило предусматривают активизацию кислоты, например, ее использование в виде хрорангидрида кислоты, смеси ангидрида кислоты и алкил формиата или такого дегидратирующего агента сочетания, как дициклогексилкарбодиимид. После разделения полученных в результате диасереомерных сложных эфиров, например, методами хроматографии, их подвергают гидролизу осуществляемому общепринятыми способами, например, с использованием водного раствора кислоты или основания, с получением энантиомерных, оптически активных спиртовых соединений формулы I. В соответствии с намерениями заявителя, настоящее изобретение не ограничивается рацемическими цис- и транс- соединениями специально проиллюстрированными ниже, а охватывает все оптически активные энантиомеры соединений формулы I настоящего изобретения.

Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" включает, но не ограничивается ими, такие соли, как гидрохлорид, гидробромид, гироиодид, нитрат, кислый сульфат, первичный кислый фосфат, мезилат, малеат и сукцинат. Такие соли обычно получают по реакции свободно-основной формы соединения формулы I с соответствующей кислотой, обычно в количестве одного молярного эквивалента, в среде растворителя. Те соли, которые непосредственно не осаждаются обычно выделяют концентрированием растворителя и/или присоединением нерастворяющего агента.

Альфа-гало кетонные исходные материалы, требуемые для синтеза соединений настоящего изобретения, обычно получают по реакции соответствующего галоидангидрида с ароматическим галогенидом в условиях реакции ацилирования по Фриделю-Крафтсу или в других условиях ацилирования ароматики хорошо известных специалистам в данной области. В том случае, когда галоидный ацил не имеет гало-заместителя в альфа положении к карбонильной группе, осуществляют реакцию продукта реакции указанного ароматического ацилирования в стандартных условиях бромирования хорошо известных специалистам в данной области. Другие исходные материалы и реагенты, требуемые для синтеза соединений настоящего изобретения, являются легко доступными веществами, либо выпускаются промышленностью в соответствии с данными по методам получения, приведенными в литературе или с помощью методов описанных в разделе Препаратные примеры, приведенном ниже.

Соединения настоящего изобретения отвечающие формуле I обладают нейрозащитной активностью и активностью в лечении паралича, травм спинного мозга, травматических повреждений головного мозга, мультиинфарктного слабоумия, таких дегенеративных заболевания ЦНС, как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие типа Альгеймера, синдром Хантингтона, болезнь Паркинсона, эпилепсия, амиотрофный латеральный склероз, болевой синдром, слабоумие связанное со СПИДом, психотические состояния, привыкание к лекарствам, мигрень, гипогликимия, состояния тревоги, недержание мочи и ишемические состояния, возникающие при хирургии ЦНС, хирургических операциях на открытом сердце или любом другом вмешательстве, в ходе которого функция сердечно-сосудистой системы подвергается опасности, основанной на ее способности блокировать возбуждающие аминокислотные рецепторы, причем при этом наблюдается пониженная или отсутствие значимой гипотензивной активности. Соединения настоящего изобретения, отвечающие формуле I также обладают пролонгированной метаболической стабильностью. Антиишемическую активность соединений формулы I определяют с помощью одного или более описанных ниже методов.

Описанное ниже исследование основанное на анализе связывания демонстрирует степень связывания испытуемого соединения с N-метил- Д-аспартатным (NMDA)рецептором. Мембраны, предназначенные для использования в анализе на связывание, готовили следующим образом. Десять самцов крыс обезглавливали и передние мозговые доли гомогенизировали в растворе сахарозы (0.32м). Объем системы увеличивали до 100 мл путем добавления дополнительного количества сахарозного раствора. Гомогенат центрифугировали со скоростью 3000 об/мин в течение 10 минут. Супернатант (SI) сохраняли, а осадок после центрифугирования ресуспендировали и гомогенизировали. Объем системы увеличивали до 75 мл с помощью раствора сахарозы (0.32М). Гомогенат центрифугировали со скоростью 3000 об/мин в течение десяти минут, после чего полученный супернатант (S2) сохраняли, а осадок после центрифугирования (Р1) отбрасывали. Супернатанты (SI) и (S2) объединяли и центрифугировали со скоростью 12000 об/мин в течение 25 минут. Полученный в результате осадок после центрифугирования (Р2) повторно суспендировали в 100 мл Трис ацетата (5мМ, pH 7.4) и затем оставляли на льду в течение, как минимум, десяти минут с целью лизиса клеток. Осадок после центрифугирования трижды промывали 1.0 мл Трис ацетата (5 мМ, pH 7.4) и ресуспендировали в минимальном объеме Трис ацетата) около 2 мл в расчете на передний мозг, концентрация протеина около 10 мг/мл). Полученные таким образом мембраны замораживали и хранили при -20^oC. Анализ на связывание per se проводили следующим образом. Мембраны оттаивали и быстро гомогенизировали. Осадок после центрифугирования (Р2) разбавляли до концентрации протеина примерно 0.5 мг/мл в Трис НСl (50 мМ, pH 7.4). Добавляли испытуемое соединение, соединение формулы I, после чего добавляли меченный тритием лиганд. В этом случае меченный тритием лиганд (5 нМ), по которому тестировали связывание представлял собой соединение формулы:

в которой Т представляет собой атом трития (³Н). Heспецифическое связывание определяли с помощью 100 мкМ холодного лиганда. Все испытуемые образцы анализировали трижды. Пробирки инкубировали в течение 20 минут при 30^oC на встряхиваемой водяной бане. Содержимое каждой пробирки фильтровали в присутствии коллектора клеток Брандела (Брандел, 8561 Атлас Драйв, Гайтерсбург, Мэрилэнд, 20877, США) с использованием GF/B фильтра. Осадок на указанном фильтре промывали в течение 10 секунд охлажденным на льду Трис HCl (5 мМ, pH 7.4). Фильтры помещали в ампулы, добавляли сцинтилляционную жидкость и подсчитывали радиоактивность на счетчике бета частиц. Число подсчетов в минуту (CPM) для неспецифического связывания вычитали из значений CPM в пробирках только с лигандами, в результате чего оценивали специфическое связывание. Значения CPM для неспецифического связывания вычитали из значений полученных в пробирках, содержащих испытуемое соединение и полученные значения выражали в процентах от специфического связывания.

Лиганд, который использовали в анализе на связывание получали в соответствии с описанным ниже в Препаративном примере 49.

В качестве предпочтительной методики оценки нейрозащитной активности использовали методику предложенную Ismail A.Shalaby с сотр. J.Pharm. and Experimental Therapeutics, 260,925(1992), на которую ссылаются в тексте и которая описана ниже.

Клеточная культура. (Hippocampal) Гиппокампальные клетки крысиных зародышей в возрасте 17 дней (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA) культивировали на PRIMARIA культуральном планшете (Falcon Co., Lincoln Park, NJ) в течение 2-3 недель в сыворотке, содержащей культурную среду (минимальная поддерживающая среда с несущественными аминокислотами, содержащая 2 мМ глютамина, 21 мМ глюкозы, пенициллин/стрептомицин (до 5000 ед. , каждый), 10% сыворотки коровьего плода (возраст 1-7 дней) и 10% лошадиной сыворотки (дни 1-21)) (Choi с сотр., 1987). Клетки высеевали на 96-луночном титрометрическом микропланшете с плотностью 80.000 клеток на лунку, или на 24-луночных культуральных планшетах с плотностью 250.000 клеток на лунку. Культуры выращивали при 37^oC в увлажненном CO₂-инкубаторе с тканевой культурой, содержащем смесь CO₂-воздух в соотношении 5:95%. Пролиферацию ненейронных клеток контролировали добавлением 20 мкМ уридина и 20 мкМ 5-фтор-2-деоксиуридина (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) в период с 6-го по 8-й день культивации (Martin с сотр., 1990). Культурную среду каждые 2-3 дня заменяли на свежую партию.

Глютаматная токсичность. Культуры оценивали на глютаматную токсичность в течение 2-3 недель после посева. Культурную среду удаляли и культуры промывали дважды CSS (Chai с сотр., 1987): NaCl, 12:KCl, 5.4; MgCl₂, 0.8; CaCl₂ 1.8; глюкоза, 15; и 4-(2- гидроксиэтил)-1- пиперазинэтансульфокислота, 25 мМ (pH 7.4). Затем на такие культуры в течение 15 мин. (37^oC воздействовали различными концентрациями глютамата. После инкубации культуры трижды промывали не содержащей глютамата CSS и дважды - свежей культурной средой без сыворотки. Затем такие культуры инкубировали в течение 20-24 часов в не содержащей сыворотки культурной среде. За 2 минуты до этого и в ходе 15-минутного воздействия глютамата добавляли испытуемое соединение, соединение формулы I. В некоторых экспериментах указанное соединение формулы I добавляли через различные промежутки времени после воздействия глютамата и в последующие 20-24 часа.

Жизнеспособность клеток оценивали обычным способом через 20- 24 часа после воздействия экситотоксина путем измерения активности цитозольного энзима LDH (Кох и Choi, 1987; Wroblewski и LaDue, 1955). LDН активность определяли в культурной среде в каждой из 96 лунок титрометрических микропланшетов, 50 мкл-образец среды добавляли к равному объему натрий-фосфатного буффера (0.1М, pH 7.4), содержащего 1.32 мМ пуривата натрия и 2.9 мМ NADH. Поглощение при длине волны 340 нм общей реакционной среды из каждой из 96 лунок регистрировали каждые 5 секунд в течение 2 минут с помощью автоматизированного спектрофотометрического титрометрического микропланшета-ридера (Molecular Devices; Menio Park, CA). Скорость оптического поглощения автоматически рассчитывали с использованием программы IBM SOFTMax и использовали в качестве индекса LDH-активности.

Морфологическую оценку нейронной жизнеспособности проводили с использованием фаза-контрастной микроскопии. 96-луночные культуральные планшеты не позволяют получать хорошее фаза- контрастное изображение, поэтому для такой цели применяли 24- луночные планшеты. В количественном отношении, оба культурных посева в равной мере чувствительны к глютаматной токсичности и демонстрируют 2-3- кратное повышение LDH-активности через 24 часа после воздействия 0.1-1.0 мМ глютамата.

Реагенты. Лошадиную и фетальную коровью сыворотку приобретали у фирмы Hyclone (Logan, UT), а культуральную среду, глютамин и пенициллин со стрептомицином - у фирмы Gibco Со. (Grand Island, NY).

Данные анализа. Количественное определение нейротоксичности осуществляли измерением активности LDH присутствующей в культурной среде через 20-24 часа после воздействия глютамата. Первоначальные эксперименты подтвердили опубликованные сообщения о том, что повышения LDH-активности в культурной среде коррелирует с деструкцией и дегенерацией нейронов (Koh и Choi, 1987). Поскольку действительные уровни LDH изменяются в зависимости от типа культур, данные обычно выражают относительно обработанных буффером парных лунок на одном и том же культуральном планшете. Для получения значения индекса LDH-активности культур обработанных глютаматом и лекарственным средством, значения LDH для контрольных культур вычитали из соответствующих значений для обработанных групп. Данные, полученные для лекарственных обработок, выражали в процентах увеличения LDH, вызванного 1 мМ глютамата (или NMDA) в каждом эксперименте. Концентрации NMDA антагонистов, требуемые для достижения 50% повышения LDH, вызванного экситотоксинами (IC₅₀) расчитывали с использованием логарифмически-зондирующего анализа из объединенных результатов трех независимых экспериментов. Различные группы, прошедшие обработку, сравнивали с использованием двухкратно-убывающего t-теста.

Метаболическая стабильность. Для определения in vitro метаболической стабильности соединений формулы I осуществляли следующее испытание микросомы человеческой печени. Микросомальные инкубационные смеси содержали 1 мкМ микросомального Р450, NADPH- генерирующую систему (0.5 мМ NADP⁺, 4 мМ глюкоза-6-фосфат и 10 ед./мл глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа), 0.1 М фосфатного буффера (pH 7.4), 10 мМ MgCl₂ и 2 мкМ испытуемого соединения в качестве субстрата в общем объеме 1.4 мл. Реакционные смеси проинкубировали при 37^oC в течение двух минут перед инициированием реакции в результате добавления печеночных микросом. Инкубации проводили при 37^oC на водяной бане при осторожном встряхивании. Аликвоты инкубационных смесей отбирали в точках, соответствующих 0,20,40 и 60 минут, и затем переносили в полипропиленовые пробирки для микроанализа, содержащие равный объем охлажденного на льду метанола с целью остановки реакции. Денатурированный протеин отделяли центрифугированием и полученный в результате супернатант переносили и хранили при -20^oC для последующего анализа. Субстрат подвергали количественному анализу методом HPLC с УФ-детекцией. После прямого ввода аликвоты (75 мкл) супернатанта в HPLC, высоту полученного пика субстрата использовали для количественного расчета скорости расходования субстрата в ходе инкубации, полагая что количество субстрата в начальный момент времени составляет 100%. Время полураспада (T_0.5) определяли делением 0,693 на К, где К определяли логарифмически-линейной регрессией всего инкубационного периода в ходе которого скорость расходования субстрата подчинялась кинетическому уравнению первого порядка.

Такие селективные нейрозащитные антиишимические и возбуждающие аминокислотные блокирующие активности в совокупности с повышенной метаболической стабильностью отражают ценную применимость соединений настоящего изобретения в лечении таких дегенеративных нарушений CNS (центральной нервной системы), как паралич и травматическое поражение головного мозга; синдром Альцгеймера, болезнь Паркинсона и синдром Хантингтона; причем не наблюдается существенного потенциала для конкурентного нежелательного падения кровяного давления. При систематическом лечении таких заболеваний нейрозащитным количеством соединений формулы I, дозировки обычно составляют 0.02-50 мг/кг/день (0.001-2.5 г/день на типичном человеческом представителе весом 50 кг) при применении в виде единичной или раздельных дозировок независимо от маршрута применения. Более предпочтительный интервал дозировок составляет 0.15-50 мг/кг/день. Естественно, что в зависимости от типа используемого соединения и конкретной природы заболевания лечащим терапевтом могут быть назначены дозировки выходящие за пределы указанного интервала. Обычно, предпочтительным маршрутом применения является оральный прием лекарств. Однако в случае неспособности пациента к глотанию или наличия какого-либо иного ухудшения оральной абсорбции, предпочтительным путем применения будет парентеральный метод (внутримышечный, внутривенный) или местное применение.

Соединения настоящего изобретения обычно применяют в виде фармацевтической композиции, включающей по крайней мере одно из соединений формулы I совместно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Такие композиции обычно формируют традиционным способом с использованием твердых или жидких носителей или разбавителей соответствующих способу применения.

Для орального применения могут использоваться таблетки, содержащие такие эксипиенты, как цитрат натрия, карбонат кальция и вторичный кислый фосфат кальция, совместно с такими различными дезинтеграторами, как крахмал, предпочтительно картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты, совместно с такими связующими агентами, как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для таблетирования часто оказывается очень полезным применением таких смазывающих агентов, без ограничения ими, как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа могут также использоваться, как наполнители в мягких эластичных и твердых заполненных желатиновых капсулах; в качестве примеров материалов такого типа, без ограничения ими, можно привести лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. В тех случаях когда для орального применения желательны водные суспензии и/или эликсиры, основной активный ингредиент может объединяться с различными вкусовыми или подслащивающими агентами, окрашивающими материалами или красителями и, если это желательно, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, совместно с такими разбавителями, как вода, этанол, пропилен гликоль, глицерин и их различные комбинации.

Далее настоящее изобретение иллюстрируется примерами, но не ограничивается их деталями.

Все реакции в неводных средах проводили для удобства в атмосфере азота и, как правило, для достижения максимального выхода. Все растворители/разбавители сушили согласно стандартным опубликованным методикам или приобретали в предварительно высушенной форме. Все реакционные смеси подвергали перемешиванию с помощью магнитной мешалки или механической мешалки. Спектры ЯМР снимали при 300 МГц и выражали в миллионных долях (м.д.). Если не указано особо, то в качестве растворителя для ЯМР-анализа использовали CDCl₃. ИК-спектры записывали в см^-1, обычно указывая только сильные сигналы.

Пример 1,
(1R^*, 2R^*)-1-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)пропан-1-ол мезилат.

Смесь состоящую из 3-фтор-4-триизопропилсилилокси-а-бромпропиофенона (соединения Препаративного примера 1, 1.19г, 2.95 ммоля), 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина (0.864 г, 4.43 ммоля) и триэтиламина (1.03 мл, 7.38 ммоля) в этаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов и затем перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение 64 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (1.5 х 3 дюйма; 3.8 х 7.6 см), проводя элюирование по следующей методике: 10% этилацетат/гексан (350 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (150 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (450 мл), 0.437 г (29%) 1-(3-фтор-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-фторфенил)- 4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-он в виде желтого масла, имеющего спектр ЯМР δ : 7.88 двойной дублет, J= 2.11 Гц, 1Н), 7.81 (дублет, J= 8.5 Гц, 1Н), 7.43 (двойной дублет, J= 5.5, 9 Гц, 1Н), 7.00 (триплет, J= 9 Гц, 1Н), 6.95 (триплет, J= 8.5 Гц, 1Н), 4.05 (квартет, J= 6.5 Гц, 1Н), 2.93-2.72 (мультиплет, 2Н), 2.72-2.53 (мультиплет, 2Н), 2.03 (симметричный мультиплет, 2Н), 1.82-1.58 (мультиплет, 3H), 1.35-1.22 (мультиплет, 5H), 1.10 (дублет, J = 7 Гц, 18Н).

Смесь борогидрида натрия (0.027 г, 0.717 ммоля) и этанола (10 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3-фтор-4- триизопропилсилидоксифенил)-2-(4-(4-фтор-фенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-он (0.371 г, 0.717 ммоля в 10 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали при
температуре окружающего воздуха в течение ночи. Полученную смесь концентрировали и остаток распределяли в смеси этилацетат - вода. Фазы разделялись и органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали разделению методом флэш-хроматографии на силикагеле (0.75 х 3 дюйма/1,9 х 7.6 см/, проводя загрузку в гексане) с элюированием по следующей методике: 10% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 10% этилацетат/гексан (100 мл) и 20% этилацетат/гексан (200 мл), 0.22 г (59%) (1R^*, 2R^*)-1-(3-фтор-4- триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола. Образец перекристаллизованный из эфира имел т.пл. 159-160^oC.

Продукт описанной выше реакции (0.192 г, 0.37 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.407 мл, 0.407 ммоля, 1М тетрагидрофурановый раствор). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. Остаток распределяли в смеси этилацетат-вода и происходило разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали с получением 0.122 г (91%) белого твердого продукта. Твердое вещество суспендировали в метаноле (6 мл) и добавляли метансульфокислоту (0.022 мл, 0.34 ммоля). Полученную смесь концентрировали при кипении до объема в 0.5 мл. В результате охлаждения образовывались белые кристаллы, которые собирали фильтрацией с образованием 0.062 г (36%) (1R^*, 2R^*)-1-(3- фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1- ил)-пропан-1-ол мезилата, который имел т. пл. 239-241^oC. Элементный анализ для C₂₀Y₂₃NO₂₃·CH₄SO₃. Вычислено: C 54.89; H 5.92; N 3.05. Найдено: C 55.17; H 6.08; N 3.11.

Пример 2.

(1R^*, 2R^*)-1-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4- гидрохсипиперидин-1-ил)пропан-1-ол мезилат.

Смесь состоящую из З-метил-4-триизопропилсилилокси-а- бромпропиофенона (соединение Препаративного примера 6, 9.17 г, 22.97 ммоля), 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина (6.73 г, 34.45 ммоля) и триэтиламина (8.0 мл, 57.43 ммоля) в этаноле (180 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Происходило разделение фаз и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 3 х 3.5 дюйма /7,6 х 8,9 см/, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: 10% этилацетат/гексан (100 мл), без продукта; 20% этилацетат/гексан (700 мл), без продукта; 20% этилацетат/гексан (1300 мл) и 25% этилацетат/гексан (600 мл), 7.66 г (65%) 1-(3- метил-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде желтой пены, которую можно использовать без дополнительной очистки. Образец перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан и получали вещество в виде белых кристаллов с т.пл. 78-82^oC.

Смесь из борогидрида натрия (0.564 г, 14.92 ммоля) и этанола (60 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3-метил-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4- торфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-он (7.66 г, 14.92 ммоля в 10 мл этанола), проводя при этом двухкратную промывку 30 мл порциями этанола. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение ночи. Осадившееся белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением 5.72 г (74%) (1R^*, 2R^*)-1-(3-метил-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4- фторфенил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола, который подходит для дальнейшего использования без дополнительной очистки и имеет т. пл. 188 - 189^oС.

Продукт описанной выше реакции (5.72 г, 11.1 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (12.21 мл, 12.21 ммоля, 1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. Остаток распределяли в системе этилацетат-вода и происходило разделение фаз. Органический слой концентрировали и суспендировали в хлористом метилене. Осадившееся белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с образованием 3.41 г (85%) (1R^*, 2R^*)-1-(4- гидрокси-3-метилфенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1- ил)-пропан-1-ола. Образец (0.16 г, 0.447 ммоля) превращали в мезилатную соль. Полученное вещество суспендировали в метаноле (8 мл) и добавляли метансульфокислоту (0.029 мл, 0.45 ммоля). Полученную смесь фильтровали и концентрировали; затем остаток перекристаллизовывали из этанола с образованием 0.152 г (58%) мезилатной соли, имеющей т. пл. 215-216^oC. Элементный анализ для C₂₁H₂₅FNO₃·CH₄SO₃. Вычислено: C 58.01; H 6.64; N 3.07. Найдено: C 57.99; H 6.72, N 3.17.

Пример 3,
(1R^*, 2R^*)-1-(3,5-Диметил-4-гидроксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ол мезилат.

Смесь, состоящую из 3,5-диметил-4-триизопропилсилилокси-а-бромпропиофенона (соединение препаративного примера 18, 1.50 г, 3.63 ммоля), 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина (1.00 г, 4.03 ммоля) и триэтиламина (1.7 мл, 12.2 ммоля) в этаноле (30 мл) нагревали в течение 4.5 часа с обратным холодильником и затем перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Растворитель удаляли в вакууме при пониженном давлении и остаток распределяли в системе этилацетат - вода. Происходило разделение фаз и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали разделению методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка 1х5 дюймов, 2,54 х 12.7 см, заполненная в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 10% этилацетат/гексан (750 мл), отсутствие продукта; 10% этилацетат/гексан (250 мл) и 20% этилацетат/гексан (500 мл), образование 0.82 г (41%) 1-(3,5-диметил- 4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде желтой пены, которую можно использовать без дополнительной очистки, причем такой продукт имеет следующий спектр ЯМР: δ 7.37 (синглет, 2Н), 7.36 (AB квартет, Δ V_1-3= 30.5 Гц, J= 8.5 Гц, 4H), 4.15 (квартет, J= 6.7 Гц, 1Н), 2.85- 2.75 (мультиплет, 2Н), 2.67-2.53 (мультиплет, 1Н), 2.31 (синглет, 6H), 2.25-1.97 (мультиплет, 2Н), 1.74-1.60 (мультиплет, 2Н), 1.60 (синглет, 1Н), 1.50-1.18 (мультиплет, 6H), 1.13 (дублет, J= 7.2 Гц, 18Н).

Смесь борогидрида натрия (0.054 г, 1.43 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3,5- диметил-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил>-пропан-1-он, (0.77 г, 1.42 ммоля в 25 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение ночи. Осадившееся белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением 0.44 г (56%) (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-диметил-4-триизопропилсилиоксифенил)-2-(4-(4- хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола, который можно использовать без дополнительной очистки и который имеет т.пл. 211.5-212,5^oC.

Продукт описанной выше реакции (0.40 г, 0.73 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.81 мл, 0.81 ммоля), 1М тетрагидрофурановый раствор). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и происходило разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш- хроматографии на силикагеле (колонка 1х3 дюйма, 2,54 х 7.62 см, заполненная в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 50% этилацетат/гексан (300 мл), отсутствие продукта; 50% этилацетат/гексан (100 мл)и этилацетат (200 мл), 0.247 г (88%) (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-диметил-4-гидррксифенил)-2-(4-(4- хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)пропан-1-ола. Образец этого вещества (0.24 г, 0.616 ммоля) превращали в его мезилат. Полученный продукт суспендировали в метаноле (15 мл) и добавляли метансульфокислоту (0.040 мл, 0.616 ммоля). Полученную смесь фильтровали и концентрировали; затем остаток перекристаллизовывали из смеси этанол/вода в соотношении 9:1 с получением 0.228 г (58%) мезилатной соли в виде мелкокристаллического белого твердого вещества, имеющего т. пл. 202.5-203^oC. Элементный анализ для C₂₂H₂₈ClNO₃·CH₄SO₃. Вычислено: C 56.84; H 6.64; N 2.88. Найдено: C 57.01; H 6.83; N 2.94.

Пример 4,
Мезилат (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-(4- (4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола.

Смесь 3,5-диметил-4-триизопропилсилилокси- α -бромпропиофенона (соединение Препаративного примера 18, 1.50 г, 3.63 ммоля), 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина (0.78 г, 4.00 ммоля) и триэтиламина (1.0 мл, 7.2 ммоля) в этаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4,5 часов и затем перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе этилацетат - вода. Фазы разделяли и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш- хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54х10.16 см, заполненная в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 10% этилацетат/гексан (500 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (500 мл), 0.96 г (50%) 1-(3,5-диметил-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-фторфенил) -4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде оранжевой пены, которую можно использовать без дополнительной очистки, причем полученный продукт имел следующий спектр ЯМР δ 7.74 (синглет, 2Н), 7.48-7.43 (мультиплет, 2Н), 7.02 (триплет, J= 8.8 Гц, 2Н), 4.15 (квартет, J= 6.7 Гц, 1H), 2.90-2.77 (мультиплет, 3H), 2.68-2.57 (мультиплет, 1Н), 2.31 (синглет, 6H), 2.28-2.03 (мультиплет, 2Н), 1.77-1.66 (мультиплет, 2Н), 1.56 (синглет, 1Н), 1.41-1.19 (мультиплет, 5H), 1.13 (дублет, J= 7.2 Гц, 18Н).

Смесь борогидрида натрия (0.065 г, 1.72 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3,5- диметил-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-фтор-фенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-он (0.90 г, 1.71 ммоля в 25 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение субботы и воскресенья. Осадившееся белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением 0.365 г (40%) (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-диметил-4- триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола, который подходит для дальнейшего использования без дополнительной очистки и имеет т.пл. 186,5-187^oC. Элементный анализ для C₃₁H₄₈FNO₃Si·0.125H₂O. Вычислено: C 69.69; H 9.15; N 2.62. Найдено: C 69.65; H 9.29; N 2.57.

Продукт описанной выше реакции (0.31 г, 0.59 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.65 мл, 0.65 ммоля, 1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. Остаток распределяли в смеси этилацетат -вода и происходило разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х3 дюйма, 2.54 х 7.62 см, заполненная в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 50% этилацетат/гексан (150 мл), отсутствие продукта; 50% этилацетат/гексан (50 мл) и этилацетат (200 мл), 0.200 г (91%) (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола. Образец этого продукта (0.194 г, 0.519 ммоля) превращали в мезилатную соль. Это вещество суспендировали в метаноле (15 мл) и добавляли метансульфокислоту (0.034 мл, 0.524 ммоля). Смесь фильтровали и концентрировали; затем остаток перекристаллизовывали из смеси этанол/вода в соотношении 9: 1 с получением мезилатной соли в виде мелкозернистого белого твердого продукта (0.174 г), имеющего т.пл. 179-180^oC. Элементный анализ для C₂₂H₂₈FNO₃·CH₃SO₃·0.25H₂O. Вычислено: C 58,27; H 6.91; N 2.95. Найдено: C 58.30; H 7.24; N 3.00.

Пример 5.

Мезилат (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4- хлорфенил)-4-гидроксипиперидина-1-ил)-пропан-1-ола.

Смесь 3,5-дифтор-4-триизопропилсилиокси- α -бромпропиофенона (соединение Препаративного примера 20, 1.50 г, 3.56 ммоля), 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина (1.00 г, 4.03 ммоля) и триэтиламина (1.7 мл, 12.2 ммоля) в этаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4,5 часа и затем перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в смеси этилацетат - вода. Происходило разделение фаз и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на селикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54 х 10.16 см, заполненная в гексане), используя следующую последовательность элюирования: 10% этилацетат/гексан (250 мл), отсутствие продукта; 10 % этилацетат/гексан (250 мл) и 20% этилацетат/гексан (250 мл), 0.79 г (40%) 1-(3,5-дифтор-4-триизопропилси-лиоксифенил)-2-(4-(4- хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде оранжевой пены, которую можно использовать без дополнительной очистки, причем полученный продукт имел следующий спектр ЯМР: δ 7.73 (спаренный дублет в длинном интервале, J= 9.0 Гц, 2Н), 7.37 (AB квартет, Δ V_1-3 = 26.3 Гц, J= 8.7 Гц, 4H), 4.03 (квартет, J= 6.8 Гц, 1Н), 2.95-2.81 (мультиплет, 2Н), 2.66-2.61 (мультиплет, 2Н), 2.17-1.93 (мультиплет, 2Н), 1.80-1.55 (мультиплет, 3H), 1.39-1.21 (мультиплет, 5H), 1.12 (дублет, J= 7.2 Гц, 18Н).

Смесь борогидрида натрия (0.058 г, 1.40 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3,5- дифтор-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-он (0.76 r, 1.38 ммоля в 20 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение субботы и воскресенья. Осадившееся белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением 0.43 г (57%) (1R^*, 2R^*) -1-(3,5-дифтор-4- триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-хлор-фенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола, который можно использовать в дальнейшем без дополнительной очистки и который имеет т.пл. 192- 192,5^oC. Элементный анализ для C₂₉H₄₂ClF₂NO₃Si·0.25 H₂О. Вычислено: C 62.35; H 7.67; N 2.51. Найдено: C 62.37; H 7.81; N 2.73.

Продукт описанной выше реакции (0.39 г, 0.70 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.80 мл, 0.80 ммоля, 1М тетрагидрофурановый раствор). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и происходило разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш- хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54 х 10.16 см), проводя элюирование в следующей последовательности: 50% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; этилацетат (200 мл), отсутствие продукта; 2% метанол/этилацетат (200 мл) и 5% метанол/этилацетат (200 мл), 0.232 г (86%) (1R^*, 2R^*-1-(3,5- дифтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1- ил)-пропан-1-ола. Образец этого продукта (0.226 г, 0.589 ммоля) превращали в его мезилатную соль. Это вещество суспендировали в метаноле (15 мл) и добавляли метансульфокислоту (0.038 мл, 0.587 ммоля). Полученную смесь фильтровали и концентрировали, затем остаток перекристаллизовывали из смеси этанол/вода в соотношении 9:1 с получением мезилатной соли в виде белого твердого вещества (0.24 г), имеющей т.пл. 239.5-240^oC. Элементный анализ для C₂₀H₂₂ClF₂NO₃·CH₄SO₃· H₂O. Вычислено: C 50.65; H 5.67; N 2.81. Найдено: C 50.94; H 5.54; N 2.85.

Пример 6.

Мезилат (1R^*, 2R^*)-l-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-(4-(4- трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола
Смесь 3,5-диметил-4-триизопропилсилилокси- α -бромпропиофенона (соединение Препаративного примера 18, 2.00 г, 4.84 ммоля), 4-(4-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидина (1.78 г, 7.26 ммоля) и триэтиламина (1.4 мл, 10.0 ммоля) в этаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 7.75 часа и затем перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе этилацетат - вода. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш- хроматографии на силикагеле (колонка размером 1.5х4 дюйма, 3.81 х 10.16 см, заполненная в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 10% этилацетат/гексан (500 мл), без образования продукта; 25% этилацетат/гексан (250 мл), 1.39 г (50%) 1-(3,5-диметил-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4- трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде оранжевого пенообразного продукта подходящего для дальнейшего использования без дополнительной очистки и имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.74 (синглет, 2Н), 7.60 (мультиплет, 4Н), 4.17 (квартет, J= 6.8 Гц, 1Н), 2.92-2.79 (мультиплет, 2Н), 2.71-2.58 (мультиплет, 1Н), 2.31 (синглет, 6H), 2.25-2.00 (мультиплет, 2Н), 1.76-1.65 (мультиплет, 2Н), 1.41-1.18 (мультиплет, 6H), 1.13 (дублет, J= 7.2 Гц, 18Н).

Смесь борогидрида натрия (0.090 г, 2.38 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3,5- диметил-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4- (4-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-он (1.30 г, 2.25 ммоля в 25 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение ночи. Осадившееся белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением 0.408 г (31%) (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-диметил-4- триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-трифторметил-фенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола, который может использоваться без дополнительной очистки и имеет т. пл. 177-177.5^oC. Элементный анализ для C₃₂H₄₈F₃NO₃Si· 0.25 H₂O. Вычислено : C 65.78; H 8.37; N 2.40. Найдено: C 65.66; H 8.51; N 2.57.

Продукт описанной выше реакции (0.348 г, 0.60 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.60 мл), 0.60 ммоля, 1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Затем реакционную смесь разбавляли водой и эфиром и интенсивно перемешивали. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали эфиром после чего взвешивали с регистрацией 0.166 г (65% продукта). Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х3 дюйма, 2.54х7.62 см), проводя элюирование в следующей последовательности: 50% этилацетат/гексан (100 мл), отсутствие продукта; 50% этилацетат/гексан (100 мл) и этилацетат (75 мл), 0.077 г продукта. Таким образом получали 0.243 г (96%) (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-(4-(4-трифторметилфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола. Продукт реакции превращали в мезилатную соль. Это вещество суспендировали в смеси этанол/вода в соотношении 9:1 (5 мл) и добавляли метансульфокислоту (0.038 мл, 0.587 ммоля). Полученную смесь фильтровали и концентрировали до объема примерно.0.5 мл и полученный продукт собирали с получением 0.184 г мезилатной соли в виде белого твердого вещества, имеющего т.пл. 147-148^oC. Элементный анализ для C₂₃H₂₈F₃NO₃·CH₄SO₃· 1.25H₂O. Вычислено: C 53.18; H 6.42; N 2.58. Найдено: C 53.18; Н 6.63; N 2.58.

Пример 7.

Мезилат (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4- фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола.

Смесь, состоящую из 3,5-дихлор-4-триизопропилсилилокси- α - бромпропиофенона (продукт Препаративного примера 14, 1.00 г, 2.20 ммоля), 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина (0.64 г, 3.28 ммоля) и триэтиламина (0.62 мл, 4.45 ммоля) в этаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов и затем перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перераспределяли между этилацетатом и водой. Происходило разделение фаз и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш- хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2,54х10,16 см, заполненная в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 10% этилацетат/гексан (250 мл), отсутствие продукта; 10% этилацетат/гексан (350 мл), 0.12 г (10%) 1-(3,5-дихлор-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4- фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде оранжевого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

Смесь борогидрида натрия (0.010 г, 0.26 ммоля) и этанола (1 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3,5- дихлор-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-он (0.12 г, 0.211 ммоля в 4 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали добавлением воды и концентрировали при 40^oC. Остаток распределяли в системе этилацетат - вода и происходило разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 0.75 х 4 дюйма, 1.9 х 10.16 см, заполненная в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 10% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (150 мл), 0.033 г (27%) (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-дихлор-4- триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола в виде желтого масла, которое может использоваться в дальнейшем без дополнительной очистки.

Продукт описанной выше реакции (0.033 г, 0.058 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.060 г, 0.060 ммоля, 1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающего воздуха и концентрировали. Остаток распределяли в системе этилацетат-вода и происходило разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 0.75 х 3 дюйма, 1.9 х 7.62 см, при заполнении в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 25% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта реакции; 50% этилацетат/гексан (150 мл) с получением 0.014 г (58%) (1R^*, 2R^*)-1- (3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола в виде белого твердого вещества. Образец такого продукта превращали в мезилатную соль. Это вещество суспендировали в метаноле и добавляли метансульфокислоту (0.0022 мл, О.0034 ммоля). Смесь концентрировали; затем остаток обрабатывали смесью эфир/этанол в соотношении 20: 1 с получением 0.013 г мезилатной соли в виде белого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: (D₂O/ДМСО-d₆) δ 7.70 (AB квартет, AB квартет, Δ V_1-3= 23.8 Гц, 4H), 7.42 (синглет, 2Н), 4.70 (дублет, J= 10.2 Гц, 1Н), 3.71-3.50 (мультиплет, 4H), 3.37-3.32 (мультиплет, 1Н), 2.75 (синглет, 3H), 2.60-2.42 (мультиплет, 2Н), 2.15-2.05 (мультиплет, 2Н), 1.11 (дублет, J= 6.8 Гц, 3H).

Пример 8.

Мезилат (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4- трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола.

Смесь, состоящую из 3,5-дихлор-4-триизопропилсилилокси- α -бромпропиофенона (соединение Препаративного примера 14, 1.00 г, 2.20 ммоля), 4-(4-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидина (0.86 г, 3.26 ммоля) и триэтиламина (0.62 мл, 4.45 ммоля) в этаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов и затем перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе этилацетат - вода. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х3 дюйма, 2.54 х 7.62 см, заполненная в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 10% этилацетат/гексан (250 мл), отсутствие продукта; 10% этилацетат/гексан (250 мл), 0.18 г (13%) 1-(3,5-дихлор-4- триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-трифторметилфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде оранжевого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

Смесь борогидрида натрия (0.012 г, 0.317 ммоля) и этанола (1 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3,5- дихлор-4-триизопропилсилиоксифенил)-2-(4-(4-трифторметилфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил-пропан-1-он (0.18 г, 0.291 ммоля в 4 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь охлаждали водой и концентрировали при 40^oC. Остаток распределяли в смесь этилацетат-вода и происходило разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 0.75 х 4 дюйма, 1.9 х 10.16 см, заполненная в гексане), проводя элюирование следующим образом: 10% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта реакции; 20% этилацетат/гексан (150 мл), 0.072 г (40%) (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-дихлор-4- триизопропилсилиоксифенил)-2-(4-(4-трифторметилфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола в виде желтого масла, которое можно использовать без дополнительной очистки.

Продукт описанной выше реакции (0.072 г, 0.116 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.120 мл, 0.120 ммоля, 1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающего воздуха и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (0.75 х 4 дюйма, 1.9 х 10.16 см, заполнение в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 25% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта реакции; 50% этилацетат/гексан (100 мл), 0.028 г (52%) (1R^*,2R^*)-1-(3,5-дихлор-4- гидроксифенил)-2-(4-(4-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1- ил)-пропан-1-ола в виде белого твердого вещества. Образец такого вещества превращали в мезилатную соль. Это вещество суспендировали в метаноле и добавляли метансульфокислоту (0.0039 мл, 0.006 ммоля). Полученную смесь концентрировали; после этого остаток обрабатывали смесью эфир/этанол в соотношении 20:1 с получением 0.022 г мезилатной соли в виде белого твердого вещества, имеющего т. пл. 208-208.5^oC; спектр ЯМР (Д₂О, ДМСО-d₆) δ 7.49-7.42 (мультиплет, 6H), 4.70 (дублет, J= 10.2 Гц, 1Н), 3.72-3.47 (мультиплет, 4H), 3.36-3.28 (мультиплет, 1H), 2.75 (синглет, 3H), 2.55-2.33 (мультиплет, 2Н), 2.14-2.02 (мультиплет, 2Н), 1.10 (дублет, J= 6.8 Гц, 3H).

Пример 9.

Мезилат (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4- хлорфецил)-4-гидрохсипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола.

Смесь, состоящую из 3,5-дихлор-4-триизопропилсилиокси- α - бромпропиофенона (соединение Препаративного примера 14, 1.О0 г, 2.20 ммоля), 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина (0.81 г, 3.26 ммоля) и триэтиламина (0.93 мл, 6.67 ммоля) в этаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов и затем перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в смеси этилацетат-вода. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш- хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х3 дюйма, 2.54 х 7.62 см, заполненная в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 10% этилацетат/гексан (250 мл), отсутствие продукта реакции; 10% этилацетат/гексан (250 мл), 0.08 г (б%) 1- (3,5-дихлор-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-хлор-фенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде оранжевого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

Смесь борогидрида натрия (0.010 г, 0.26 ммоля) и этанола (1 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3,5- дихлор-4-триизопропилсилиоксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)- 4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-он (0.08 г, 0.137 ммоля в 4 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Смесь охлаждали водой и концентрировали при 40^oC. Остаток распределяли в системе этилацетат-вода и происходило разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 0.75 х 4 дюйма, 1.9 х 10.16 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: 10% этилацетат/ гексан (200 мл), отсутствие продукта реакции; 20% этилацетат/гексан (150 мл), 0.03 г (40%) (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-дихлор-4- триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола в виде желтого масла, которое можно использовать без дополнительной очистки. Продукт описанной выше реакции (0.030 г, 0.051 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.053 мл, 0.053 ммоля, 1М тетрагидрофурановый раствор). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш- хроматографии на силикагеле (колонка размером 0.75 х 3 дюйма, 1.9 х 7.62 см, заполненная в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 25% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 50% этилацетат/гексан (150 мл), 0.009 г (41%) (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола в виде белого твердого вещества. Образец этого продукта превращали в его мезилатную соль. Это вещество суспендировали в метаноле и добавляли метансульфокислоту (0.0014 мл, 0.002 ммоля). Полученную смесь концентрировали; затем остаток обрабатывали смесью эфир/этанол в соотношении 10: 1 с получением 0.0085 г мезилатной соли в виде белого твердого вещества, имеющего т.пл. 223-223.5^oC; Спектр ЯМР (Д₂О) δ 7.54-7.46 (мультиплет, 6H), 4.70 (дублет, 1Н частично затененный растворителем), 3.74-3.53 (мультиплет, 4H), 3.37 (широкий дублет, J= 13.2 Гц, 1Н), 2.80 (синглет, 3H), 2,60-2,27 (мультиплет, 2Н), 2.20-2.07 (мультиплет, 2Н), 1.15 (дублет, J= 6.8 Гц, 3H).

Пример 10.

Мезилат (1R^*, 2R^*)-l-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4- фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола.

Смесь, состоящую из 4-бензилокси-3,5-дифтор- α - бромпропиофенона (соединение Препаративного примера 22, 1.00 г, 2.82 ммоля) и 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина (1.1 г, 5.63 ммоля) в этаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе этилацетат-вода. Происходило разделение фаз и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш- хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54х10.16 см, заполненная в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 5% этил-ацетат/гексан (500 мл), отсутствие продукта реакции; 15% этилацетат/гексан (500 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (250 мл), 0.59 г (45%) 1-(4-бензилокси-3,5-дифторфенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде ярка-желтого масла, пригодного для использования без дополнительной очистки и имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.75 (длино-интервальный спаренный дублет, J= 9.2 Гц, 2Н), 7.48-7.30 (мультиплет, 7H), 7.03 (длино-интервальный спаренный триплет, J= 8.7 Гц, 2Н), 5.31 (синглет, 2Н), 4.01 (квартет, J= 6.7 Гц, 1Н), 2.93 (двойной триплет, J= 2.6, 11.2 Гц, 1Н), 2.80-2.75 (мультиплет, 1Н), 2.70-2.60 (мультиплет, 2Н), 2.18-1.92 (мультиплет, 2Н), 1.81- 1.62 (мультиплет, 2Н), 1.30 (дублет, J= 6.7 Гц, 3H).

Смесь, состоящую из борогидрида натрия (0.050 r, 1.32 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(4-бензилокси-3,5-дифторфенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-он (0.55 г, 1.17 ммоля в 20 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение ночи. Осажденное белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с образованием 0.34 г продукта. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и температуре 40^oC. Остаток распределяли в системе этилацетат - вода. Происходило разделение фаз и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54х10.16 см), проводя элюирование в следующей последовательности: 30% этилацетат/гексан (300 мл), с получением 0.059 г продукта. Таким методом получали 0.399 г (73%) (1R^*, 2R^*)-1-(4-бензилокси-3.5- дифтор-фенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан- 1-ола, подходящего для дальнейшего использования без дополнительной обработки и имеющего т. пл. 169-171^oC; спектр ЯМР: δ 7.53-7.44 (мультиплет, 4H), 7.41-7.30 (мультиплет, 3H), 7.06 (длинный интервал спаренного триплета, J= 8.7 Гц, 2Н), 6.92 (длинный интервал спаренного дублета, J= 8.9 Гц, 2Н), 5.27 (синглет, 1Н), 5.15 (синглет, 2Н), 4.18 (дублет, J= 9.7 Гц, 1Н), 3.08 (двойной триплет, J= 2.3, 11.6 Гц, 1Н), 2.71-2.68 (мультиплет, 2Н), 2.59-2.48 (мультиплет, 2Н), 2.26-2.01 (мультиплет, 2Н), 1.83 (широкий дублет, J = 13.9 Гц, 2Н), 1.58 (синглет, 1Н), 0.86 (дублет, J= 6.7 Гц, 3H). Продукт описанной выше реакции (0.34 г, 0.721 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и метанола (10 мл) и формиате аммония (0.45 г, 7.14 ммоля) и добавляли 10% палладия на угле (0.19 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающего воздуха и затем фильтровали через диатомовую землю. Фильтрующую прокладку промывали этанолом и водой. Фильтрат концентрировали и остаток распределяли в системе этилацетат - вода. Происходило разделение фаз и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали таким образом, чтобы в растворе не осталось продукта. Прослойку на фильтре из сульфата магния растворяли в воде и серое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Серое твердое вещество, имеющее вес 0.195 г подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54х10.16 см). Элюирование проводили в следующей последовательности: 50% этилацетат/гексан (100 мл), отсутствие продукта реакции; этилацетат (200 мл), отсутствие продукта реакции; 10% метанол/этилацетат (200 мл), отсутствие продукта реакции; 25% метанол/этилацетат (200 мл) и 50% метанол/этилацетат (200 мл), 0.097 г (36%) (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-дифтор-4- гидроксифенил)-2-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)- пропан-1-ола в виде белого твердого вещества. Полученный продукт превращали в его мезилатную соль. Это вещество суспендировали в метаноле (10 мл) и добавляли метансульфокислоту (0.017 мл, 0.262 ммоля). Полученную смесь фильтровали и концентрировали; затем остаток перекристаллизовывали из смеси этанол/вода в соотношении 9:1 с получением мезилатной соли в виде кристаллического белого твердого вещества (0.099 г), имеющего т.пл. 239-239,5^oC. Элементный анализ для C₂₀H₂F₃NO₃·VH₄SO₃. Вычислено: C 58.82; H 5.49; N 2.93. Найдено: C 52.80; H 5.76; N 2.99.

Пример 11.

Мезилат (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4- трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидиа-1-ил)-пропан-1-ола.

Смесь, состоящую из 4-бензилокси-3,5-дифтор- α -бромпропиофенона (соединение Препаративного примера 22, 1.14 г, 3.21 ммоля), 4-(4-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидина (0.87 г, 3.55 ммоля) и триэтиламина (0.90 мл, 6.5 ммоля) в этаноле (25 мл) нагревали в обратным холодильником в течение 1.75 часа и в течение ночи перемешивали при температуре окружающего воздуха. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе этилацетат -вода. Происходило разделение фаз и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (1х4 дюйма, 2.54х10.16 см, заполнение колонки в среде гексана), проводя элюирование в следующей последовательности: 15% этилацетат/гексан (500 мл), отсутствие продукта; 25% этилацетат/гексан (250 мл), 1.09 г (65%) 1-(4- бензилокси-3,5-дифторфенил)-2-(4-(4-трифторметилфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде светло-оранжевого масла, которое можно использовать без дополнительной очистки и которое имеет следующий спектр ЯМР: δ 7.74 (длинный интервал спаренного дублета, J= 9.4 Гц, 2Н), 7.61 (синглет, 4H), 7.48-7.34 (мультиплет, 5H), 5.32 (синглет, 2Н), 4.03 (квартет, J= 5.7 Гц, 1Н), 2.95-2.83 (мультиплет, 2Н), 2.67-2.62 (мультиплет, 2Н), 2.16-1.98 (мультиплет, 2Н), 1.81-1.67 (мультиплет, 2Н), 1.57 (широкий синглет, 1Н), 1.31 (дублет, J= 6.8 Гц, 3H).

Смесь, состоящую из борогидрида натрия (0.085 г, 2.25 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(4-бензилокси-3,5-дифторфенил)-2-(4-(4-трифторметилфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-он (1.02 г, 1.96 ммоля в 30 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Осажденное белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением 0.66 г (65%) (1R^*, 2R^*)-1- (4-бензилокси-3,5-дифторфенил)-2-(4-(4-трифторметилфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола, который может использоваться без дополнительной очистки и имеет т.пл. 201-202^oC. Элементный анализ для C₂₈H₂₈F₅NO₃·0.25 H₂O. Вычислено: C 63.93; H 5.46; N 2.66. Найдено: C 63.98; H 5.49; N 2.70.

Продукт описанной выше реакции (0.60 г, 1.15 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и метаноле (15 мл) и добавляли формиат аммония (0.73 г, 11.6 ммоля) и 10% палладия на угле (0.30 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающего воздуха и затем фильтровали через диатомовую землю. Фильтрующую прослойку распределяли в системе этилацетат - вода. Фазы разделялись и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием 0.517 г (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2- (4-(4-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола в виде белого твердого вещества. Образец этого вещества (0.50 г, 1.16 ммоля) превращали в его мезилатную соль. Полученное вещество суспендировали в метаноле (15 мл) и добавляли метансульфокислоту (0.75 мл, 1.16 ммоля). Смесь фильтровали и концентрировали; затем остаток перекристаллизовывали из смеси этанол/вода в соотношении 9:1 с получением мезилатной соли в виде мелкокристаллического белого твердого вещества (0.475 г), имеющего т.пл. 218-219^oC. Элементный анализ для C₂₁H₂₂F₅NO₃·CH₄SO₃· 0.75 H₂O. Вычислено: C 48,84; H 5,12; N 2.59. Найдено: C 48.88; H 5.37; N 2.59.

Пример 12.

(1R^*, 2R^*)-1-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ол мезилат.

Смесь, состоящую из 3-фтор-4-триизопропилсилиокси- α -бромпропиофенона (соединение Препаративного примера 11), 1.25 г, 3.10 ммоля), 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина (1.0 г, 4.03 ммоля) и триэтиламина (1.51 мл, 10.85 ммоля) в этаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе этилацетат - вода. Происходило разделение фаз и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х3.5 дюйма, 2.54х8.9 см, заполненная смесью 10% этилацетата/гексан), проводя элюирование в следующей последовательности: гексан (150 мл), отсутствие продукта; 10% этилацетат/гексан (350 мл) отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (300 мл), 0.535 г (32%) 1-(3- фтор-4-триизопропилсилиоксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)- 4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде желтой маслянистой пены, имеющей следующий спектр ЯМР: δ 7.87 (двойной дублет, J= 2,11.5 Гц, 1Н), 7.80 (дублет, J= 8.5 Гц, 1Н), 7.39 (дублет, J= 8.5 Гц, 2Н), 7.28 (дублет, J= 8.5 Гц, 2Н), 6.95 (триплет, J= 8.5 Гц, 1H), 4.07 (квартет, J = 7 Гц, 1H), 2.95-2.78 (мультиплет, 2Н), 2.78-2.57 (мультиплет, 2Н), 2.04 (симметричный мультиплет, 2Н), 1.78-1.64 (мультиплет, 2Н), 1.30 (дублет, J= 7 Гц, 3H), 1.10 (дублет, J= 7 Гц, 18Н).

Смесь из борогидрида натрия (0.032 г, 0.85 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3- фтор-4-триизопропилсилиоксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-он (0.454 г, 0.850 ммоля в 10 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Образовавшийся белый осадок собирали фильтрацией с получением 0.245 г (54%) (1R^*, 2R^*)-1-(3- фтор-4-триизопропилсилиоксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)-4-хлорфенил) -4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.39/AB квартет, Δ V_1-3 = 35.2 Гц, J= 8.5 Гц, 4H), 7.06 (двойной дублет, J= 2,11.5 Гц, 1Н), 6.96-6.82 (мультиплет, 2Н), 5.15 (синглет, 1Н), 4.18 (дублет, J= 9.5 Гц, 1Н), 3.04 (двойной триплет, J= 2.5, 11.5 Гц, 1H), 2.78-2.67 (мультиплет, 1Н), 2.67- 2.52 (мультиплет, 3H), 2.12 (симметричный мультиплет, 2Н), 1.80 (искаженный дублет, J= 14 Гц, 2Н), 1.54 (синглет, 1Н), 1.36-1.19 (мультиплет, 3H), 1.08 (дублет, J= 7 Гц, 18Н), 0.80 (дублет, J= 6.5 Гц, 3H).

Этот продукт также содержал около 8% эритро диастереомера, однако его можно использовать без дополнительной очистки.

Продукт описанной выше реакции (0.220 г, 0.41 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.452 мл, 0.45 ммоля, 1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающего воздуха и концентрировали. Остаток распределяли в системе этилацетат - вода и происходило разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 0.75 х 3.5 дюйма, 1,9 х 8.4 см), проводя элюирование по следующей методике: 5% этилацетата/гексан (100 мл), отсутствие продукта; 15% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 25% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 35% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 35% этилацетат/гексан (200 мл), 0.106 г (68%) белого твердого продукта. Полученное твердое вещество суспендировали в метаноле (4 мл) и добавляли метансульфокислоту (0.018 мл, 0.28 ммоля). Полученную смесь фильтровали, затем концентрировали при кипячении до объема в 0.5 мл с добавлением нескольких капель этанола. В результате охлаждения образовывались белые кристаллы, которые собирали фильтрацией с получением 0.084 г (43%) (1R^*, 2R^*)-1-(3-фтор-4- гидроксифенил)-2-(4-(4-хлорфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола мезилата, имеющего т.пл. 233-235^oC. Элементный анализ для C₂₀H₂₃ClFNo₃·CH₄SO₃/ Вычислено: C 52.99; H 5.72; N 2.94. Найдено: C 53.06; H 5.91; N 3.03.

Пример 13.

Мезилат (1R^*, 2R^*)-1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4- трифторметилфенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-пропан-1-ола.

Смесь, состоящую из 3-фтор-4-триизопропилсилиокси- α - бромпропиофенона (соединение Препаративного примера 11, 1.35 г, 3.35 ммоля), 4-(4-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидина (1.15 г, 4.69 ммоля) и триэтиламина (1.20 мл, 8.38 ммоля) в этаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе этилацетат- вода. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш- хроматографии на силикагеле (колонка 1х3.5 дюйма, 2,54 х 8,9 см, заполненная смесью 10% этилацетата/гексан), проводя элюирование в следующей последовательности: гексан (150 мл), отсутствие продукта; 10% этилацетат/гексан (350 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (350 мл), 0.841 г (44%) 1-(3-фтор-4- триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-(4-трифторметилфенил)- 4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде желтой маслянистой пены, имеющей следующий спектр ЯМР: δ 7.88 (двойной дублет, J= 2, 11.5 Гц, 1Н), 7.80 (симметричный мультиплет, 1Н), 7.60-7.57 (мультиплет, 4H), 6.96 (триплет, J= 8.5 Гц, 1Н), 4.08 (квартет, J= 7 Гц, 1Н), 3.32 (широкий мультиплет, 1Н), 2.96-2.78 (мультиплет, 2Н), 2.78-2.56 (мультиплет, 2Н), 2.08 (симметричный мультиплет, 2Н), 1.78-1.63 (мультиплет, 2Н), 1.31 (дублет, J= 7 Гц, 3H), 1.10 (дублет, J= 7 Гц, 18Н).

Смесь борогидрида натрия (0.049 г, 1.30 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3-фтор-4- триизопропилсилиоксифенил)-2-(4-(4-трифторметилфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она (0.738 г, 1.30 ммоля в 10 мл этанола), проводя промывание с помощью 5 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Образовавшийся белый осадок собирали фильтрацией с получением 0.335 г (45%) (1R^*, 2R^*)-1-(3-фтор- 4-триизопропилсилиоксифенил)- 2-(4-(4-трифторметилфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ола, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.63 (синглет, 4H), 7.07 (двойной дублет, J= 2, 11.5 Гц, 1Н), 6.98-6.84 (мультиплет, 2Н), 5.13 (синглет, 1Н), 4.20 (дублет, J= 9.5 Гц, 1Н), 3.06 (симметричный мультиплет, 1Н), 2.81-2.71 (мультиплет, 1Н), 2.70-2.50 (мультиплет, 3H), 2.15 (симметричный мультиплет, 2Н), 1.81 (искаженный дублет, J= 14 Гц, 2Н), 1.59 (синглет, 1Н), 1.33-1.19 (мультиплет, 3H), 1.08 (дублет, J= 7 Гц, 18Н), 0.81 (дублет, J= 6.5 Гц, 3H). Полученный продукт также содержал около 7% эритродиастереомера, но был пригоден для использования без дополнительной очистки.

Продукт описанной выше реакции (0.300 г, 0.527 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли тетрабутиламмоний фторид (0.58 мл, 0.58 ммоля, 1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. Остаток распределяли в системе этилацетат - вода и происходило разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (0.75 х 3.5 дюйма, 1.9 х 8.9 см), проводя элюирование следующим образом: 5% этилацетат/гексан (100 мл), отсутствие продукта; 15% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 25% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 35% этилацетат/гексан (350 мл), 0.156 г (72%) белого твердого продукта. Это твердое вещество суспендировали в метаноле (4 мл) и добавляли метансульфокислоту (0.025 мл, 0.38 ммоля). Полученную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этанола с образованием О. 085 г (32%) (1R^*, 2R^*)-1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(4-трифторметилфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-ол мезилата, имеющего т. пл. 155- 157^oC. Элементный анализ для C₂₁H₂₃F₄NO₃·CH₄SO₃. Вычислено: C 51.86; H 5.34; N 2.75. Найдено: C 51.94; H 5.58; N 2.76.

Пример 14
(1R^*, 2R^*)-4-{ 2-(3-(4-Хлорфенилсульфанил)-8-азабицикло(3,2,1) окт-8-ил)-1-гидроксипропил}-2-метилфенил.

Смесь, состоящую из 3-метил-4-триизопропилсилилокси- α -бромпропиофенона (соединение Препаративного примера 6, 1.25 г, 3.14 ммоля), 3-(4-хлорфенилсульфанил)-8-азабицикло (3,2,1)октана (соединение Препаративного примера 41, 1.11 г, 4.40 ммоля) и триэтиламина (1.09 мл, 7.85 ммоля) в этаноле (17 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между хлористым метиленом и водой. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток очищали методом флэш- хроматографии на силикагеле (1х4 дюйма, 2,54 х 10.16 см, заполнено гексаном), проводя элюирование в следующей последовательности: гексан (150 мл), отсутствие продукта; 5% этилацетат/гексан (300 мл), выброшена перед опытом; 10% этилацетат/гексан (200 мл) и 20% этилацетат/гексан
(150 мл), 1.325 г (74%) 1-(3-метил-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-{3-(4-хлорфенилсульфанил) -8-азабицикло(3,2,1) октан-8-ил}-пропан-1-она в виде желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

Смесь борогидрида натрия (0.082 г, 2.18 ммоля) и этанола (10 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3-метил- 4-триизопропилсилиоксифенил)-2- 3-(4-хлорфенилсульфанил)-8- азабицикло(3,2,1)октан-8-ил -пропан-1-он (1.247 г, 2.18 ммоля в 5 мл этанола) при промывании двумя порциями этанола объемом 5 мл каждая. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение ночи и затем концентрировали. Остаток распределяли в системе хлористый метилен - вода и происходило разделение фаз. Органическую фазу промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш- хроматографии на силикагеле (1х4 дюйма, 2.54х10.16 см), проводя элюирование в следующей последовательности: 10% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (500 мл), 0.475 г (38%) (1R^*, 2R^*)-1-(3-метил-4- триизопропилсилилоксифенил)-2-{ 3-(4-хлорфенилсульфанил)-8- азабицикло(3,2,1) октан-8-ил}-пропан-1-ола в виде масла, которое имело следующий спектр ЯМР: δ 7.29,(AB квартет, Δ V_1-3=23 Гц, J= 8.5 Гц, 4H), 7.07 (дублет, J= 2 Гц, 1Н), 6.94 (двойной дублет, J=2.8 Гц, 1Н), 6.70 (дублет, J= 8 Гц, 1H), 5.11 (широкий синглет, 1Н), 4.00 (дублет, J= 8 Гц, 1H), 3.42 (широкий синглет, 2Н), 3.27 (симметричный мультиплет, 1Н), 3.16 (широкий синглет, 1Н), 2.59 (симметричный мультиплет, 1Н), 2.20 (синглет, 3H), 1.90-1.51 (мультиплет, 8H), 1.34-1.20 (мультиплет, 3H), 1.08 (дублет, J= 7 Гц, 18Н), 0.79 (дублет, J = 6.5 Гц, 3H), Этот продукт также содержал около 10% эритродиастереомера, но его можно использовать без дополнительной очистки. Следует отметить, что дополнительное элюирование колонки для флэш-хроматографии 25% этилацетат/гексан (250 мл) и 30% этилацетат/гексан (200 мл) обеспечивало получение 0.291 г эритродиастереомера в виде масла.

Продукт описанной выше реакции (0.475 г, 0.828 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (14 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.91 мл, 0.91 ммоля, 1М тетрагидрофурановый раствор). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. Остаток распределяли в системе хлористый метилен вода и происходило разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш- хроматографии на силикагеле (0.75х3 дюйма, 1.9х7.62 см), проводя элюирование последующей методике: 200 этилацетат/гексан (150 мл) отсутствие продукта; 30% этилацетат/гексан (200 мл) и 40% этилацетат/гексан (300 мл), 0.183г (52%) (1R^*, 2R^*)-4-{2-(3-(4- хлорфенилсульфанил)-8-азабицикло(3,2,1)окт-8-ил)-1- гидроксипропил} -2-метилфенола в виде белого твердого продукта. Образец полученного продукта перекристаллизовывали из этилацетата и продукт имел т.пл. 168-169^oC; спектр ЯМР δ 7.31 (AB квартет, Δ V_1-3 = 19.5 Гц, J= 8.5 Гц, 4H), 7.09 (дублет, J= 2 Гц, 1Н), 7.00 (двойной дублет, J= 2.8 Гц, 1Н), 6.68 (дублет, J= 8 Гц, 1Н), 5.10 (широкий синглет, 2Н), 4.02 (дублет, J= 8 Гц, 1Н), 3.45 (широкий синглет, 1Н), 3.30 (симметричный мультиплет, 1Н), 3.22 (широкий синглет, 1Н), 2.62 (симметричный мультиплет, 1Н), 2.23 (синглет, 3H), 1.92-
1.68 (мультиплет, 5H), 1,68-1,55 (мультиплет, 3H), 0.82 (дублет, J= 6.5 Гц, 3H).

Пример 15.

(1R^*, 2R^*)-4-{ 2-(3-(4-Хлорфенилсульфанил)-8- азабицикло(3,2,1)-окт-8-ил)-1-гидроксипропил}-2,6- диметилфенол.

Смесь, состоящую из 3,5-диметил-4-триизопропилсилиокси- α -бромпропиофенона (соединение Препаративного примера 41, 1.3 г, 3.14 ммоля), 3-(4-хлорфенилсульфанил)-8-азабицикло (3,2,1)октана (1.11 г, 4.40 ммоля) и триэтиламина (1.09 г, 7.85 ммоля) в этаноле (17 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе хлористый метилен - вода. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (1х4 дюйма, 2,54х10.16 см, заполнение в присутствии гексана), проводя элюирование по следующей методике: гексан (150 мл), отсутствие продукта; 5% этилацетат/гексан (300 мл), фракцию отбрасывали; 10% этилацетат/гексан (200 мл) и 20% этилацетат/гексан (150 мл), 1.175 г (64%) (1-(3,5-диметил-4-триизопропилсилиоксифенил)-2-{ 3-(4- хлорфенилсульфанил)-8-азабицикло(3,2,1) октан-8-ил} -пропан-8-она в виде желтого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

Смесь борогидрида натрия (0.070 г, 1,86 ммоля) и этанола (10 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3,5- диметил-4-триизопропилсилилоксифенил)-2- 3-(4-хлорфенилсульфанил)- 8-азабицикло(3,2,1)октан-8-ил-пропан-1-он (1.09 г, 2.86 ммоля в 5 мл этанола), проводя промывание 3-мя порциями по 5 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение ночи. Образовавшееся белое осажденное вещество собирали и сушили с получением 0.22 г эритропродукта (1R^*,2R^*). Фильтрат концентрировали и остаток распределяли в системе хлористый метилен - вода. Фазы разделялись и органическую фазу промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (1 х 3.5 дюйма, 2.54 х 8.9 см), проводя элюирование по следующей методике: 10% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (500 мл), 0.208г (19%) (1R^*,2R^*)-1-(3,5-диметил-4-триизопропилсилилоксифенил)- 2-{ 3-(4-хлорфенилсульфанил)-8-азабицикло(3,2,1) октан-8- ил}-пропан-1-ола в виде масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.29 (AB квартет, Δ V_1-3=22.5 Гц, J= 8.5 Гц, 4H), 6.88 (синглет, 2Н), 5.08 (широкий синглет, 1Н), 3.98 (дублет, J= 7.5 Гц, 1Н), 3,41 (широкий синглет, 1Н), 3.26 (симметричный мультиплет, 1Н), 3.14 (широкий синглет, 1Н), 2.60 (симметричный мультиплет, 1Н), 2.22 (синглет, 6H), 1.90-1.50 (мультиплет, 8H), 1.34-1.20 (мультиплет, 3H), 1.08 (дублет, J= 7 Гц, 18Н), 0.80 (дублет, J= 6.5 Гц, 3H). Полученный продукт содержал > 10% эритродиастереомера и его можно использовать без дополнительной очистки. Дополнительное элюирование хроматографической колонки 20% смеси этилацетат/гексан (250 мл) обеспечивало получение эритродиастереомера в виде масла и общий выход эритропродукта в этом случае составлял 0.346 г.

Продукт описанной выше реакции (0.196 r, 0.33 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.37 мл, 0.37 ммоля, 1M раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. Остаток перераспределяли в системе хлористый метилен - вода и происходило разделение фаз. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш- хроматографии на силикагеле, (колонка размером 0.75х2.5 дюйма, 1.9х6.25 см), проводя элюирование в следующем порядке: 20% этилацетат/гексан (140 мл), отсутствие продукта; 30% этилацетат/гексан (200 мл) и 40% этилацетат/гексан (75 мл), 0.144 г (100%) (1R^*, 2R^*-4-{ 2-(3-(4-хлорфенилсульфанил)-8-азабицикло (3,2,1)окт-8-ил)-1-гидроксипропил} -2,6-диметилфенола в виде светло-желтого масла. Образец такого продукта перекристаллизовывали из этилацетата и полученный продукт имел т. пл. 143-144.5^oC; спектр ЯМР δ 7.31 (AB квартет, Δ V_1-3 = 19.5 Гц, J= 8.5 Гц, 4H), 6.93 (синглет, 2Н), 5.19 (широкий синглет, 1Н), 4.59 (широкий синглет, 1Н), 3.98 (дублет, J= 8.5 Гц, 1Н), 3.45 (широкий синглет, 1Н), 3.29 (симметричный мультиплет, 1Н), 3.22 (широкий синглет, 1Н), 2.62 (симметричный мультиплет, 1Н), 2.23 (синглет, 6H), 1.95-1.56 (мультиплет, 8H), 0.81 (дублет, J= 6.5 Гц, 3H).

Пример 16,
3R^*, 4S^*6-Фтор-3-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)- хроман-4.7-диол.

Смесь, состоящую из 3,5-дибром-6-фтор-7-бензилокси-хроман-4-она (соединение Препаративного примера 31, 0.91 г, 2.12 ммоля), 4- (4-фторфенил-4-гидроксипиперидина (0.83 г, 4.25 ммоля) и триэтиламина (0.60 мл, 4.30 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Образовавшийся желтый осадок собирали фильтрацией. Полученный материал очищали методом флэш- хроматографии на силикагеле (колонка 1х4 дюйма, 2.54 х 10.16 см, заполненная в присутствии хлористого метилена), проводя элюирование по следующей методике: 2% смеси метанол/хлористый метилен (200 мл), отсутствие продукта; 3% метанол/хлористый метилен (100 мл), 0.16 г (16%) 7-бензилокси-6-фтор-3-(4-(4- фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-хромен-4-она, который использовали без дополнительной очистки.

Смесь борогидрида натрия (0.13 г, 3.44 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 7- бензилокси-6-фтор-3-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)- хромен-4-он (0.16 г, 0.345 ммоля в 10 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали водой и концентрировали. Остаток обрабатывали водой и фильтровали с получением 0.136 г белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

Продукт описанной выше реакции (0.13 г, 0.28 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл) и метаноле (6 мл) и формиате аммония (0.18 г, 2.85 ммоля) и добавляли 10% палладия на угле (0.09 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха и затем фильтровали через диатомовую землю. Фильтрующую прокладку промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и остаток интенсивно перемешивали с водным бикарбонатом. Твердые вещества (0.057 г) собирали и перекристаллизовывали из этанола с получением 0.022 г (20%) (3R^*, 4S^*)-6-фтор-3-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)- хроман-4,7-диола в виде белого твердого вещества имеющего т. пл. 160-161^oC. Спектр ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9.84 (широкий синглет, 1Н), 7.50 (двойной дублет, J= 5.6, 8.9 Гц, 2Н), 7.11 (триплет, J= 8.9 Гц, 2Н), 6.95 (дублет, J= 11.4 Гц, 1Н), 6.31 (дублет, J= 7.7 Гц, 1H), 4.90 (широкий синглет, 1Н), 4.86 (синглет, 1Н), 4.62 (синглет, 1Н), 4,20 (двойной дублет, J= 2.3, 10.3 Гц, 1Н), 4.02 (триплет, J= 10.5 Гц, 1Н), 2.95 (широкий дублет, J= 10.8 Гц, 1Н), 2.85 (широкий дублет, J= 10.9 Гц, 1Н), 2.73-2.60 (мультиплет, 2Н), 2.57-2.52 (мультиплет, 1Н частично затененный растворителем для ЯМР), 1.96-1.86 (мультиплет, 2Н), 1.56 (широкий дублет, J= 13.4 Гц, 2Н).

Пример 17,
(3R^*, 4S^*)-5-Бром-6-метил-3-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-хроман-4,7-диол.

Смесь, состоящую из 3,3-дибром-6-метил-7-триизопропил- силиоксихроман-4-она и 6-метил-3,3,5-трибром-7-триизопропил- силилоксихроман-4-она (соединения Препаративного примера 34, 1.0 г), 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина (0.79 г, 4.05 ммоля) и триэтиламина (0.60 мл, 4.30 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающего воздуха. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией с получением 0.188 г 5-бром-6-метил-7-триизопро-пилсилилокси-3-(4-(4- фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-хроман-4-она. Фильтрат подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54х10.16 см, заполненная в гексане), проводя элюирование в следующей последовательности: 20% этилацетат/гексан (100 мл), 0.115 г 6-метил-7- триизопропилсилокси-3-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)- хромен-4-она в виде светло-желтого твердого вещества, имеющего т.пл. 193-195^oC; 20% этилацетат/гексан (100 мл) и 40% этилацетат/гексан (100 мл), 0.07 г смеси; 40% этилацетат/гексан (100 мл) и 60% этилацетат/гексан (400 мл), 0.30 г 6-метил-7-гидрокси-3-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-хромен-4-она.

Смесь из борогидрида натрия (0.11 г , 2.91 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 5-бром-6- метил-7-триизопропилсилилокси-3-(4-(4-фторфенил) 4- гидроксипиперидин-1-ил)-хромен-4-он (0.15 г, 0.285 ммоля в 10 мл этанола и 5 мл тетрагидрофурана). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение уик-энда. Реакционную смесь охлаждали водой и концентрировали. Остаток обрабатывали водой и фильтровали с получением 0.14 г твердого вещества имеющего кремовую окраску. Полученное твердое вещество очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х3.5 дюйма, 2.54х8.9 см, заполненная с помощью гексана), проводя элюирование последующей методике: обработка 20% этилацетат/гексаном (200 мл) и 30% этилацетат/гексан (100 мл), отсутствие продукта; 30% этилацетат/гексан (100 мл) и 50% этилацетат/гексан (150 мл), 0.094 г (63%) (3R^*, 4S^*8*)-5-бром-6-метил- 7-триизопропилсилиокси-3-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1- ил)-хроман-4-ола в виде бледно-желтого твердого вещества, имеющего т. пл. 201-202.5^oC. Элементный анализ для C₃₀H₄₃BrFNO₄. Вычислено: C 59.20; H 7.12; N 2.23. Найдено: C 59.30; H 7.41; N 2.25.

Продукт описанной выше реакции (0.09г, 0.17 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.175 мл, 0.175 ммоля, 1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха после чего концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х3 дюйма, 2.54х7.62 см, заполненная гексаном), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 20% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 40% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 60% этилацетат/гексан (100 мл), отсутствие продукта; 60% этилацетат/гексан (100 мл), 0.045 г (71%) (3R^*, 4S^*8)-5-бром-6-метил- 3-(4-(4-фторфенил)-4-гид-роксипиперидин-1-ил)-хроман-4,7-диола в виде ярко-белого твердого вещества. Образец такого вещества перекристаллизовывали из смеси этанол/эфир с получением 0.035 г продукта, имеющего т.пл. 195.5-196^oC. Элементный анализ для С₂₁H₂₃BrFNO₄. Вычислено: C 55.76; H 5.13; N 3.10. Найдено: C 55.70; H 5.23; N 3.07.

Пример 18.

(3R^*, 4S^*)-6-Метил-3-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)- хроман-4,7-диол.

Смесь, состоящую из 6-метил-7-гидрокси-3-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-хромен-4-она (соединение примера 17, 0.30г, 0.81 ммоля), карбоната калия (0.22 г, 1.59 ммоля) и бромистого бензила (0.10 мл, 0.84 ммоля) в ацетоне нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли в системе этилацетат/тетрагидрофуран, в соотношении 2:1 -вода, нагревая систему для осуществления растворения. Фазы разделялись и органический слой промывали водой и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали до образования желтого твердого вещества. Это твердое вещество обрабатывали эфиром с получением 0.31 г (84%) 7- бензилокси-6-метил-3-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)- хромен-4-она, имеющего т.пл. 245-245.5^oC. Элементный анализ для C₂₈H₂₆FNO₄: Вычислено: C 73.19; H 5.70; N 3.05. Найдено: C 72.87; H 5.76; N 3.21.

Смесь из борогидрида натрия (0.25 г, 6.61 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 7- бензилокси-6-метил-3-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)- хромен-4-он (0.30 г, 0.653 ммоля в 20 мл этанола и 15 мл тетрагидрофурана). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение ночи. Добавляли еще 0.12 г борогидрида натрия и перемешивание продолжали в течение уикэнда. Реакционную смесь охлаждали водой и концентрировали. Остаток обрабатывали водой и фильтровали с получением твердого вещества, представляющего собой смесь исходного материала и продукта в соотношении 2:1. Этот материал перемешивали с горячим этанолом и отфильтровывали. Полученное твердое вещество собирали и взвешивали с получением 0.2 г продукта представляющего собой чистый исходный материал, который может быть возвращен на такую стадию восстановления. Этанольный фильтрат концентрировали с получением 0.113 г (3R^*,4S^*)-7-бензилокси-6-метил-3-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-хроман-4-ола, имеющего т.пл. 201-202^oC. Это вещество непосредственно использовали на последующей стадии.

Продукт описанной выше реакции (0.080 г, 0.173 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и этаноле (3 мл) и добавляли формиат аммония (0.14 г, 2.22 ммоля) и 10% палладия на угле (0.06 г). Реакционную смесь перемешивали в течение уикэнда при температуре окружающего воздуха и затем фильтровали через диатомовую землю. Фильтрационный слой промывали тетрагидрофураном и этанолом. Фильтрат концентрировали и остаток обрабатывали водой. Твердые вещества (0.045 г) собирали и перекристаллизовывали из смеси этанол/эфир с получением 0.030 г (46%) (3R^*, 4S^*3)-6-метил-3-(4-(4-фтор-фенил)-4-гидроксипиперидин-1- ил)-хроман-4,7-диола в виде белого твердого вещества, имеющего т. пл. 173.5-174^oC; спектр ЯМР (ДМСО-d₆) δ 9.10 (синглет, 1Н), 7.37-7.32 (мультиплет, 2Н), 6.94 (триплет, J= 8.9 Гц, 2Н), 6.71 (синглет, 1Н), 6.02 (синглет, 1Н), 4.69 (синглет, 1Н), 4.55 (дублет, J= 4.3 Гц, 1Н), 4.43 (широкий синглет, 1Н), 4.01 (дублет, J= 7.7 Гц, 1Н), 3.83 (триплет, J= 10 Гц, 1Н), 2.81 (широкий дублет, J= 11.2 Гц, 1Н), 2.69 (широкий дублет, J= 10.8 Гц, 1Н), 2.55-2.43 (мультиплет, 2Н), 1.85 (синглет, 3H), 1.79-1.71 (мультиплет, 2Н), 1.40 (широкий дублет, J= 13.3 Гц, 2Н).

Пример 19.

(3R^*, 4S^*)-6,8-Диметил-3-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил) -хроман-4,7-диол.

Смесь, состоящую из 3.3-дибром-6,8-диметил-7-триизопропилсилилоксихроман -4-она (соединение Препаративного примера 28, 0.62 г, 1.22 ммоля), 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина (0.48 г, 2.46 ммоля) и триэтиламина (0.68 мл, 4.88 ммоля) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток распределяли в системе этилацетат - вода. Фазы разделялись и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х3 дюйма, 2.54х7.6 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 10% этилацетат/гексан (250 мл), 0.23 г 3-бром-б,8-диметил-7-триизопропилсилокси-3-(4-(4- фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-хромен-4-она, который использовали без дополнительной очистки.

Смесь из борогидрида натрия (0.082 г, 2.17 ммоля) и этанола (3 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 6,8- диметил-7-триизопропилсилилокси-3-(4-(4-фторфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)-хромен-4-она (0.117 г, 0.217 ммоля в 12 мл этанола и 3 мл тетрагидрофурана). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение ночи. Смесь охлаждали водой и концентрировали. Остаток обрабатывали водой и фильтровали с получением 0.110 г твердого вещества. Этот материал подвергали очистке методом флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4-дюйма, 2,54х10.16 см, заполненная в присутствии гексана), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 25% этилацетат/гексан (300 мл), отсутствие продукта; 25% этилацетат/гексан (300 мл), 0.064 г (54%) (3R^*, 4S^*)-6,8-диметил-7-триизопропилсилилокси-3-(4-(4-фторфенил)- 4-гидроксипиперидин-1-ил)-хроман-4-ола в виде белого твердого вещества, имеющего т.пл, 198-199^oC; спектр ЯМР: δ 7.46 (двойной дублет, J= 5.5, 8.5 Гц, 2Н), 7.04 (триплет, J=8.7 Гц, 2Н), 6.95 (синглет, 1Н), 4.72 (дублет, J= 2.8 Гц, 1Н), 4.38 (двойной дублет, J= 2.9, 10.4 Гц, 1Н), 4.06 (триплет, J= 10.5Гц, 1H), 3.09 (широкий дублет, J= 11.1 Гц, 1Н), 2.80- 2.68 (мультиплет, 4H), 2.19 (синглет, 3H), 2.11-2.02 (мультиплет, 4H), 1.90-1.76 (мультиплет, 3H), 1.38-1.21 (мультиплет, 3H), 1.12 (дублет, J= 7.1 Гц, 18Н).

Продукт описанной выше реакции (0.060 г, 0.110 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.115 мл, 0.115 ммоля, 1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 часа при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. Остаток подвергали испарительной хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54х10.16 см, заполненная гексаном), проводя элюирование в следующей последовательности: обработка смесью 20% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 50% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 75% этилацетат/гексан (400 мл), бесцветное масло, затвердевающее с образованием 0.035 г вещества (81%) - (3R^*, 4S^*)-6,8-диметил-3-(4- (4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-хроман-4.7-диола в виде белого твердого вещества. Образец такого продукта перекристаллизовывали из смеси этанола с эфиром с получением 0.016 г продукта в виде двух фракций, имеющих температуру плавления 185.5-186^oC; спектр ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8.17 (синглет, 1Н), 7.52 (двойной дублет, J= 5.7, 8.7 Гц, 2Н), 7.12 (триплет, J=8.9 Гц, 2Н), 6.76 (синглет, 1Н), 4.86 (синглет, 1Н), 4.69 (синглет, 1Н), 4.61 (синглет, 1Н), 4.29 (широкий дублет, J= 7.8 Гц, 1Н), 4.02 (триплет, J= 10.5Гц, 1Н), 3.01 (широкий дублет, J= 10.7 Гц, 1Н), 2.89 (широкий дублет, J= 12.4 Гц, 1Н), 2.72-2.60 (мультиплет, 2Н), 2.54-2.49 (мультиплет, 1Н, частично затененный растворителем для ЯМР), 2.08 (синглет, 3H), 1.97-1.89 (синглет с перекрывающим мультиплетом, 5H), 1.58 (широкий дублет, J= 13 Гц, 2Н).

Пример 20,
(3R^*, 4S^*)-6,8-Диметил-3-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин- 1-ил)-хроман-4,7-диол.

Смесь, состоящую из 3-бром-,8-диметил-7-триизопропил- силилоксихромен-4-она (соединение Примера 19, 0.23 г, 0.54 ммоля), 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидина (0.22г, 1.12 ммоля) и триэтиламина (0.3 мл, 2.15 ммоля) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали в течение уикэнда при температуре окружающего воздуха. Образовавшийся осадок собирали и промывали водой и эфиром. Твердое вещество подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54х10.16 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 10% этилацетат/гексан (100 мл), отсутствие продукта; 25% этилацетат/гексан (200 мл), 0.065 г (22%) 6,8-диметил-7- триизопропилсилилокси-3-(4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1- ил)-хромен-4-она, имеющего т.пл. 226.5-227^oC. Элементный анализ для C₃₁H₄₂FNO₄. Вычислено: C 68.98; H 7.84; N 2.59. Найдено: C 69.00; H 7.94; N 2,37. Этот продукт был идентичен продукту выделенному на первой стадии примера 19 и его превращали в целевое соединение, используя методику примера 19.

Пример 21.

(1R^*, 2R⁸)-1-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенил-пиперидин-1-ил)-пропан-1-ол.

Смесь, состоящую из 4-бензилокси- α -бром-3-метоксипропиофенона (соединение Препаративного примера 46, 1.00 г, 2.86 ммоля), 4-гидрокси-4-фенилпиперидина (0.60 г, 3.39 ммоля) и триэтиламина (0.80 мл, 5.74 ммоля) в этаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в смеси этилацетат - вода. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 1.25г (98%) 1-(4-бензил-окси-3- метоксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде светло-оранжевой пены, которая может быть использована без дополнительной очистки и имеет следующий спектр ЯМР: δ 7.76 (двойной дублет, J= 2, 8.4 Гц, 2Н), 7.71 (дублет, J= 2Гц, 1Н), 7.49-7.23 (мультиплет, 10H), 6.89 (Дублет, J= 8.4Гц, 1Н), 5.22 (синглет, 2Н), 4.16-4.11 (мультиплет, 1Н), 3.93 (синглет, 3H), 2.94-2.62 (мультиплет, 4H), 2.13 (двойной квартет, J= 4.3, 12.7 Гц, 2Н), 1.78-1.69 (мультиплет, 2Н), 1.32 (дублет, J= 6.8 Гц, 3H).

Смесь борогидрида натрия (0.10 г, 2.64 ммоля) и этанола (5мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(4-бензилокси- 3-метоксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-ил)-пропан-1-он (1.13 г, 2,54 ммоля в 25 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Реакционную смесь охлаждали водой и концентрировали при пониженном давлении и температуре 40^oC. Остаток распределяли в системе этилацетат - вода. Фазы разделялись и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 1.16 г сырого продукта, представляющего собой смесь (1R^*, 2R^*) и (1R^*, 2S^*) изомеров в соотношении 5: 1. Полученную смесь перекристаллизовывали из смеси этанол/эфир/гексан и затем перекристаллизовывали из смеси этанол/эфир с получением 0.47 г (41%) (1R^*, 2R^*)-1-(4-бензилокси-3-метоксифенил)- 2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-ола, имеющего т.пл. 131-132^oC. Элементный анализ для C₂₈H₃₃NO₄ Вычислено: C 75.14; H 7.43; N 3.13. Найдено: C 75.50; H 7.33; N 3.25.

Смесь продукта описанной выше реакции (0.40г, 0.89 ммоля) и 10% палладия на угле (0.080г) в метаноле (25 мл) и уксусной кислоте (0.5 мл) гидрировали при давлении 50 фунт/дюйм² (3.5кг/см²) (начальное давление) в течение 5.5 часа при температуре окружающего воздуха и затем фильтровали через диатомовую землю. Фильтрующий слой промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и остаток распределяли в смеси этилацетат - насыщенный водный раствор бикарбоната. Фазы разделялись и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Образовавшуюся светло-желтую пену перекристаллизовывали из этанола с получением 0.195г (61%) (1R^*, 2R^*)-1-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2- (4-гидрокси-4-фенил- пиперидин-1-ил)-пропан-1-ола в виде белого твердого соединения, имеющего т.пл. 187.5-188^oC. Элементный анализ для C₂H₂₇NO₄. Вычислено: C 70.56; H 7.61; N 3.92. Найдено: C 70.44; H 8.00; N 3.78.

Пример 22.

(1R^*, 2R^*)-1-(3,4-Дигидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенил- пиперидин-1-ил)-пропан-1-ол.

Смесь, состоящую из 2-бром-1-(2,2-дифенил-бензо(1,3) диоксол- 5-ил)-пропан-1-она (соединение Препаративного примера 43, 2.00 г, 4.89 ммоля), 4-гидрокси-4-фенилпиперидина (0.90 г, 5.08 ммоля) и триэтиламина (1.40мл, 10.04 ммоля) в этаноле (50 мл) в течение ночи нагревали с обратным холодильником. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе эфир - вода. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 2х5 дюйма, 5.08х12.7 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: 20% этилацетат/гексан (500 мл), не взвешивали; 50% этилацетат/гексан (500 мл), 1.76 г (71%) 1-(2,2-дифенил-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-2- (4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде светло- желтовато-коричневой пены, которую можно использовать без дополнительной чистки, имеющая следующий спектр ЯМР: δ 7.81 (двойной дублет, J= 1.7, 8.3 Гц, 1Н), 7.70 (дублет, J= 1.6 Гц, 1Н), 7.64-7.13 (мультиплет, 15H), 6.92 (дублет, J= 8.2 Гц, 1Н), 4.07 (квартет, J= 7.0 Гц, 1Н), 3.39-3.27 (мультиплет, 1Н), 2.94- 2.59 (мультиплет, 3H), 2.30-2.04 (мультиплет, 2Н), 1.74 (широкий триплет, J= 13.2 Гц, 2Н), 1.30 (дублет, J= 6.8 Гц, 3H).

Смесь из борогидрида натрия (0.15 г, 3.97 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(2,2- дифенил-бензо(1,3)диоксон-5-ил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1- ил)-пропан-1-он (1.70 г, 3.36 ммоля в 20 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение уикэнда. Выпавший белый осадок собирали, промывали этанолом и эфиром и сушили на воздухе с получением 1.35 г сырого продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из смеси этанол/эфир/гексан и затем перекристаллизовывали из смеси этанол/этилацетат/хлористый метилен с получением 1.05 г (61%) (1R^*, 2R^*)-1-(2,2- дифенилбензо(1,3)диоксол-5-ил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1- ил)-пропан-1-ола, имеющего т. пл. 224-224.5^oC. Элементный анализ для C₃₃H₃₃NO₄. Вычислено: C 78,08; H 6.55; N 2.76. Найдено: C 78.16; H 6.46; N 2.72.

Смесь продукта описанной выше реакции (1.00 г, 1.97 ммоля) и 10% палладия на угле (0.175 г) в метаноле (50 мл) и уксусной кислоте (1.0 мл) гидрировали при давлении 50 фунт/дюйм² (3.6 кг/см²) в течение 5 часов при температуре окружающего воздуха. Добавляли дополнительное количество катализатора (0.18 г) и гидрирование продолжали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрационный слой промывали метанолом. Фильтрат концентрировали и остаток распределяли в системе этилацетат - насыщенный водный раствор бикарбоната и смесь интенсивно перемешивали в течение 1 часа. Фазы разделялись и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенный органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54х10.16 см), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 20% этилацетат/гексан (500 мл), отсутствие продукта; 10% метанол/этилацетат (250 мл), 20% метанол/этилацетат (250 мл) и 50% метанол/этилацетат (250 мл), 0.51 г (75%) светлого желтовато- зеленого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением (1R^*, 2R^*)--1-(3,4-дигидроксифенил)-2-(4- гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-ил)-пропан-1-ола в виде белого твердого вещества, имеющего т. пл. 167-168^oC. Элементный анализ для C₂₀H₂₅NO₄· 0.5 C₂H₆O. Вычислено: C 68.83; H 7.70; N 3.82. Найдено: C 68.78; H 8.05; N 3.70.

Пример 23.

Мезилат (1R*, 2R*)-1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-ола.

Смесь, состоящую из 3-фтор-4-триизопропилсилилокси- α - бромпропиофенона (2.0 г, 4.96 ммоля), 4-гидрокси-4-фенил-пиперидина (1.1 г, 6.2 ммоля) и триэтиламина (0.9 мл, 6.5 ммоля) в этаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6.5 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в смеси этилацетат - вода. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (1х6 дюймов, 2.54 х 15.24 см, заполненная в гексане). Продукт реакции элюировали смесью 15% этилацетат/гексан с получением 1.82 г (73%) 1-(3-фтор-4-триизопропилсилилоксифенил)-2- (4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде желтого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.91 (двойной дублет, J= 2.12 Гц, 1Н, 7.84 (двойной дублет, J= 2.5, 8.5 Гц, 1Н), 7.51-7.47 (мультиплет, 2Н), 7.39-7.26 (мультиплет, 3H), 6.98 (триплет, J= 8.5 Гц, 1Н), 4.07 (квартет, J= 7 Гц, 1Н), 2.92-2.84 (мультиплет, 2Н), 2.69-2.64 (мультиплет, 2Н), 2.23-1.95 (мультиплет, 2Н), 1.82 -1.70 (мультиплет, 2Н), 1.38-1.22 (мультиплет, 6H), 1.12 (дублет, J= 7 Гц, 18H).

Смесь борогидрида натрия (0.12 г, 3.17 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3-фтор-4- триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)- пропан-1-она (1.41 г, 2.82 ммоля в 25 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшийся белый осадок собирали фильтрацией с получением 0.14 г (10%) (1R^*, 2R^*)-1-(3-фтор-4- триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)- пропан-1-ола, имеющего т. пл. 140-141^oC. Элементный анализ для C₂₉H₄₄FNO₃Si. Вычислено: C 69.42; H 8.84; N 2.79. Найдено: С 69.30; H 9.06; N 2.84. Фильтрат быстро охлаждали водой и перемешивали в течение ночи. Полученный в результате осадок собирали, промывали водой и сушили на воздухе (1.5 г). Этот материал перекристаллизовывали из этанола с получением 0.72 г дополнительного продукта в результате чего общий выход составил 0.86 г (61%).

Продукт описанной выше реакции (0.72 г, 1.43 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (1.45 мл, 1.45 ммоля, 1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. К остатку добавляли эфир и воду и после интенсивного перемешивания собирали белое твердое вещество и этот продукт сушили на воздухе с получением 0.5 г свободного основания. Полученный материал переносили в этанол и добавляли метансульфокислоту (0.093 мл, 1.43 ммоля). Полученную смесь концентрировали и перекристаллизовывали из этанола с получением 0.476 г (75%) (1R^*, 2R^*)-1-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-ол мезилата, имеющего т.пл. 198.5- 199.5^oC. Элементный анализ для C₂₀H₂₄FNO₃·CH₄SO₃. Вычислено: С 57,13; H 6.39; N 3.17. Найдено: С 57.02; H 6.45; N 3.33.

Пример 24,
Мезилат (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-ола.

Смесь, состоящую из 3,5-дифтор-4-триизопропилсилилокси- α -бромпропиофенона (2.46 г, 5.84 ммоля), 4-гидрокси-4-фенил- пиперидина (1.55 г, 8.74 ммоля) и триэтиламина (1.6 мл, 11.5 ммоля) в этаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе этилацетат -вода. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х5 дюйма, 2.54 х 12.7 см, заполненная гексаном), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 10% этилацетат/гексан (250 мл), отсутствие продукта; 10% этилацетат/гексан (250 мл) и 20% этилацетат/гексан (250 мл), 1,41 г (47%) 1-(3,5-дифтор-4- триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)- пропан-1-она в виде оранжевого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.73 (длинный интервал спаренного дублета, J= 9 Гц, 2Н), 7.46 (дублет, J= 8.5 Гц, 1Н), 7.33 (триплет, J= 7.5 Гц, 2Н), 7.27- 7.21 (мультиплет, 1Н), 4.00 (квартет, J= 6.7 Гц, 1Н), 2.91 (двойной триплет, J= 2.5, 13 Гц, 1Н), 2.79-2.76 (мультиплет, 1Н), 2.69-2,60 (мультиплет, 2Н), 2.19-1.93 (мультиплет, 3H), 1.80-1.67 (мультиплет, 3H), 1.39-1.27 (мультиплет, 6H), 1.10 (дублет, J= 7 Гц, 18Н).

Смесь борогидрида натрия (0.16 г, 4.23 ммоля) и этанола (5 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 1-(3,5- дифтор-4-триизопропилсилилоксифенил)-2-(4-гидрокси- 4-фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-он (1.40 г, 2.86 ммоля в 20 мл этанола). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение 3 дней. Реакционную смесь быстро охлаждали водой и перемешивали в течение 4 часов. Образовавшийся белый осадок собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из этанола с образованием 0.46 г (32%) 1R^*, 2R^* 1-(3,5-дифтор-4- триизопропилсилилоксифенил)- 2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-ола, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.54 (дублет, J= 7,5 Гц, 2Н), 7.40 (триплет, J= 7.5 Гц, J = 8.5 Гц, 2Н), 7.31 (дублет, J= 7 Гц, 1Н), 6.89 (дублет, J = 9 Гц, 2Н), 5.28 (синглет, 1Н), 4.18 (дублет, J= 9.5 Гц, 1Н), 3.10 (двойной триплет, J= 2.2, 11.7 Гц, 1Н), 2.73-2.69 (мультиплет, 2Н), 2.62-2.51 (мультиплет, 2Н), 2.30- 2.06 (мультиплет, 2Н), 1.90-1.83 (мультиплет, 2Н), 1.36-1.20 (мультиплет, 3H)., 1.10(дублет, J= 7Гц, 18Н), 0.85 (дублет, J= 6.7 Гц, 3H). Элементный анализ для C₂₉H₄₃F₂NO₃Si. Вычислено: С 67.02; H 8.34; N 2.69. Найдено: С 66.77; H 8.58; N 2.71.

Продукт описанной выше реакции (0.398 г, 0.81 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (13 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (0.89 мл, 0.89 ммоля, 1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. Добавляли несколько капель насыщенного водного раствора хлористого аммония и растворитель удаляли в токе азота. Остаток перемешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната и этилацетатом и образовавшийся белый твердый осадок собирали и промывали водой и этилацетатом, затем полученное вещество сушили с получением 0.185 г свободного основания. Это свободное основание (0.150 г) суспендировали в метаноле и добавляли метансульфокислоту (О.027 мл, 0.417 ммоля). Смесь фильтровали, затем концентрировали при кипячении до объема 0.5 мл с добавлением этилацетата (2 мл). В результате охлаждения и растирания получали белые кристаллы, которые собирали фильтрацией с образованием 0.173 г (91%) 1R^*, 2R^* 1-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин- 1-ил)-пропан-1-ол мезилата, имеющего т. пл. 216-218^oC. Элементный анализ для C₂₀H₂₃FNO₃·CH₄SO₃. Вычислено: С 54.89; H 5.92; N 3.05. Найдено: С 54.70; H 5.90; N 2.91.

Пример 25,
Мезилат (1R^*, 2R^*)-1-(3-метил-4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенил-пиперидин-1-ил)-пропан-1-ола.

Смесь из 4-бензилокси-3-метил- α -бромпропиофенона (2.48 г, 7.45 ммоля), 4-гидрокси-4-фенилпиперидина (1.1 г, 6.21 ммоля) и триэтиламина (2.08 мл, 14.9 ммоля) в этаноле (17 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе хлористый метилен - вода. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54 х 10.16 см, заполненная в смеси 10% этилацетата/гексан), проводя элюирование по следующей методике; обработка смесью 10% этилацетат/гексан (500 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (250 мл), отсутствие продукта; 50% этилацетат/гексан (400 мл), 2.14 г сырого продукта. Этот продукт перекристаллизовывали из смеси эфир/гексан с получением 1.41 г (53%) 1-(4-бензилокси-3-метилфенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин -1-ил)-пропан-1-она в виде твердого вещества, имеющего т. пл. 98-99^oC; спектр ЯМР: δ 8.02 (двойной дублет, J= 2, 8.5 Гц, 1Н), 7.97 (дублет, J= 1.5 Гц, 1Н), 7.53-7.20 (мультиплет, 10H), 6.92 (дублет, J= 8.5 Гц, 1Н), 5.17 (синглет, 2Н), 4.14 (квартет, J= 7 Гц, 1Н), 2.95-2.75 (мультиплет, 3H), 2.64 (двойной триплет, J= 2.5, 12Гц, 1Н), 2.33 (синглет, 3H), 2.22-2.02 (мультиплет, 2Н), 1.82-1.70 (мультиплет, 2Н), 1.55 (широкий синглет, 1Н), 1.33 (дублет, J= 7 Гц, 3H).

Смесь литий алюминий гидрида (0.246 г, 6.48 ммоля) и тетрагидрофурана (45 мл) охлаждали до 0^oC и сразу добавляли в твердом виде 1-(4-бензилокси-3-метилфенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-он (1.39 г, 3.24 ммоля). Реакционной смеси давали нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь осторожно и быстро охлаждали водой (0.476 мл) и перемешивали 4 часа. Суспензию сушили над сульфатом натрия, фильтровали через диатомовую землю и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х3 дюйма, 2.54х7.6 см, заполненная в присутствии смеси 20% этилацетата/гексан), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 20% этилацетат/гексан (150 мл), отсутствие продукта; 30% этилацетат/гексан (250 мл) и 40% этилацетат/гексан (250 мл) 0.701 г (50%) 1R^*, 2R^* 1-(4-бензилокси-3- метилфенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин- 1-ил)-пропан-1-ола в виде белого твердого вещества, имеющего т. пл. 162-163^oC; спектр ЯМР: δ 7.53-7.26 (мультиплет, 1H), 7.17 (широкий дублет, 1Н), 7.11 (широкий дублет, J = 8.5 Гц, 1H), 6.83 (дублет, J= 8.5 Гц, 2Н), 5.23 (синглет, 1Н), 5.07 (синглет, 2Н), 4.21 (дублет, J= 9.5 Гц, 1H), 3.08 (симметричный мультиплет, 1Н), 2.83-2.56 (мультиплет, 4H), 2.28 (синглет, 3H), 2.28-2.05 (мультиплет, 2Н), 1.84 (широкий дублет, J= 13.5 Гц, 2Н), 1.54 (синглет, 1Н), 0.82 (дублет, J= 6.5 Гц, 3H).

Продукт описанной выше реакции (0.69 г, 1.6 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и метаноле (30 мл) и добавляли формиат аммония (1.0 г, 16 ммоля и 10% палладия на угле (0.15 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающего воздуха и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрующий слой промывали этанолом и водой. Фильтрат концентрировали и остаток перемешивали с этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната. Твердый осадок собирали, промывали эфиром и сушили на воздухе с получением 0.611 г (100%) 1R^*, 2R^* 1-(4-гидрокси-3-метилфенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин- 1-ил)-пропан-1-ола в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество подвергали хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х3 дюйма, 2.54х7.6 см, заполненная в смеси 50% этилацетат/гексан), проводя градиентное элюирование, начиная со смеси 50% этилацетат/гексан до смеси 2% метанол/этилацетат. Фракции продукта объединяли, концентрировали и перекристаллизовывали из нитрометана с получением 0.063 г (11.5%) чистого продукта в виде свободного основания. Элементный анализ для C₂₁H₂₇NO₃. Вычислено: С 73.87; H 7.97; N 4.10. Найдено: С 73,60; H 8.21; N 4.22. Полученный продукт превращали в его мезилатную соль. Это вещество суспендировали в метаноле (несколько капель) и добавляли метансульфокислоту (0.010 мл, 0.152 ммоля). Полученную смесь разбавляли изопропанолом (1 мл) и концентрировали до объема, примерно 0.25 мл в результате кипячения. Образовавшиеся при охлаждении кристаллы собирали с получением мезилатной соли в виде кристаллического белого твердого вещества (0.053г) имеющего т.пл. 196-197^oC.

Пример 26.

Мезилат (1R^*, 2R^*)-1-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-(4- гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-ола.

Смесь, состоящую из 4-бензилокси-3,5-диметил- α -бром- пропиофенона (2,59 г, 7.45 ммоля), 4-гидрокси-4-фенилпиперидина (1.1 г, 6.21 ммоля) и триэтиламина (2.08 мл, 14.9 ммоля) в этаноле (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе хлористый метилен вода. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1.5х3.5 дюйма, 3.8х8.9 см, заполненная в 10% этилацетат/гексан), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 10% этилацетат/гексан (500 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (250 мл), отсутствие продукта; 50% этилацетат/гексан (400 мл), 2.16 г (79%) 1-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин -1-ил)-пропан-1-она в виде оранжевой пены, имеющей следующий спектр ЯМР: δ 7.82 (синглет, 2Н), 7.55-7.21 (мультиплет, 10H), 4.87 (синглет, 2Н), 4.17 (квартет, J= 7Гц, 1Н), 2.93-2.78 (мультиплет, 3H), 2.66 (двойной триплет, J= 3,12 Гц, 1Н), 2.35 (синглет, 6H), 2.26-2.04 (мультиплет, 1.95-1.69 (мультиплет, 3Н), 1.34 (дублет, J= 7Гц, 3H). Полученный материал содержал около 15% неидентифицированных примесей, но подходил для дальнейшего использования без дополнительной очистки.

Смесь литий алюминий гидрида (0.257 г, 6.77 ммоля) и тетрагидрофурана (45 мл) охлаждали до 0^oC и сразу же добавляли 1- (4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1- ил)-пропан-1-он (1.50 г, 3.38 ммоля). Реакционной смеси давали нагреваться до температуры окружающего воздуха и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь тщательно охлаждали смешением с водой (0.487 мл) и перемешивали в течение 4 часов. Суспензию сушили в присутствии сульфата натрия, фильтровали через диатомовую землю и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х3 дюйма, заполненная смесью 20% этилацетат/гексан), проводя элюирование по следующей методике: 20% этилацетат/гексан (100 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (100 мл) и 30% этилацетат/гексан (250 мл), 1.32 г (66%) 1R^*, 2R^* 1-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-ола в виде желтого твердого вещества, имеющего т. пл. 133-135^oC; спектр ЯМР: δ 7.54-7.48 (мультиплет, 4H), 7.47-7.25 (мультиплет, 6H), 7.02 (синглет, 2Н), 5.23 (синглет, 1Н), 4.79 (синглет, 2Н), 4.19 (дублет, J= 9.5 Гц, 1Н), 3.09 (симметричный мультиплет, 1Н), 2.81-2.59 (мультиплет, 4H), 2.29 (синглет, 6H), 2.30-2.25 (мультиплет, 2Н), 1.85 (широкий дублет, J= 13.5 Гц, 2Н), 1.54 (синглет, 1Н), 0.84 (дублет, J= 6.5 Гц, 3H).

Продукт описанной выше реакции (1.30 г, 2.92 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (50 мл) и добавляли формиат аммония (1.8 г, 29 ммоля) и 10% палладия на угле (0.3 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающего воздуха и затем фильтровали через диатомовую землю. Фильтрационный слой промывали этанолом и водой. Фильтрат концентрировали и остаток распределяли в системе, содержащей хлороформ, насыщенный водный раствор бикарбоната и небольшое количество ацетона. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали с образованием 0.886 г (86%) 1R^*, 2R^* 1-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4- фенилпиперидин)-1-ил)-пропан-1-ола в виде белого твердого вещества. Этот продукт превращали в его мезилатную соль. Это вещество суспендировали в метаноле (несколько мл) и добавляли метансульфокислоту (0.163 мл, 2.52 ммоля). Полученную смесь концентрировали и остаток обрабатывали эфиром. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола с получением 0.273 г (24%) мезилатной соли, имеющей т.пл. 203-204^oC. Элементный анализ для C₂₂H₂₉NO₃·CH₃CO₃·0.5 H₂O. Вычислено: С 59.98; H 7.44; N 3.04. Найдено: С 60.10; H 7.63, N 3.13.

Пример 27.

1R, 2R 1-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенил- пиперидин-1-ил)-пропан-1-ол и 1S, 2S 1-(4-гидрокси-3-метоксифенил) -2-(4-гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-ил)-пропан-1-ол.

Продукт Примера 21 растворяли в этаноле и разделяли на его энантиомеры методом HPLC (жидкостной хроматографии высокого разрешения) с использованием следующих условий хроматографического разделения: Колонка, Хирацель ОД; подвижная фаза; 25% этанол/75% гексан; температура окружающего воздуха (примерно 22^oС); детекция, УФ-детектор при длине волны 215 нМ. При таких условиях 1R, 2R 1-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-(4- гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-ил)-пропан-1-ол элюировался со временем удерживания примерно 9.12 мин, a 1S, 2S 1-(4-гидрокси-3- метоксифенил)-2-(4-гидрокси4-фенил-пиперидин-1-ил)-пропан-1-ол элюировался со временем удерживания примерно 16.26 минут.

Препаративный пример 1.

4-Пропионил-2-метилфенол.

Смесь, состоящую из 2-метилфенола (10.48 г, 96.91 ммоля), пропионовой кислоты (5.23 мл, 97.88 ммоля) и трифторметансульфокислоты (50 г) нагревали в течение 30 часов при 80^oC. Реакционную смесь охлаждали, переливали на лед и экстрагировали хлороформом. Органическую фазу отделяли и промывали водным раствором бикарбоната и рассолом; затем смесь сушили, фильтровали и концентрировали до получения коричневого твердого вещества. Остаток подвергали дистилляции при остаточном давлении 1.5 мм ртутного столба с получением двух фракций: 25-150^oC (головной прогон, отброшен; 160^oC (5.58 г, 35%) 4-пропионил-2-метилфенол в виде белого кристаллического твердого вещества, имеющего т. пл. 83- 85^oC; спектр ЯМР: δ 7.81 (дублет, J= 1.5 Гц, 1Н), 7.76 (двойной дублет, J= 2, 8.5 Гц, 1Н), 6.88 (дублет, J= 8.5 Гц, 1Н), 6.61 (синглет, 1Н), 2.98 (квартет, J=7.5 Гц, 2Н), 2.30 (синглет, 3H), 1.22 (триплет, J= 7.5 Гц, 3H).

Препаративный пример 2.

4-Пропионил-2-метилфенол.

К смеси хлористого алюминия (51.8 г, 0.388 ммоля) и хлористого метилена (140 мл) добавляли хлористый пропионил (11.25 мл, 0.129 моля) после чего добавляли 2-метилфенол (7.O г, 64.73 ммоля) в хлористом метилене (25 мл при промывке порциями по 10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающего воздуха и затем переливали на лед. Фазы разделялись и органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом кальция и концентрировали на силикагеле. Полученный материал подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка 3.5х3 дюйма, 7.6х8.9 см, проводя элюирование по следующей методике: обработка гексаном (200 мл), отсутствие продукта; 4% этилацетат/гексан (1000 мл), отсутствие продукта; 8% этилацетат/гексан (2000 мл), 8.17 г 4-пропионил-2-метилфенилпропионата в виде светло-желтого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.86 (синглет, 1Н), 7.82 (двойной дублет, J= 2, 8.5 Гц, 1Н), 2.98 (квартет, J= 7 Гц, 2Н), 2.65 (квартет, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.23 (синглет, 3H), 1.30 (триплет, J= 7.5 Гц, 3H), 1.22 (триплет, J= 7.5 Гц, 3H).

Продукт описанной выше реакции (7.61 г, 34.57 ммоля) добавляли к смеси метанола (100 мл), воды (100 мл) и гидроксида калия (3.88 г, 68.14 ммоля) и полученную смесь нагревали в течение 1.5 часа с обратным холодильником. Метанол удаляли при пониженном давлении и остаток подкисляли 6N НС1. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водным раствором бикарбоната и рассолом; затем его сушили и концентрировали с получением 5.29 г (93%) 4-пропионил-2-метилфенола в виде белого кристаллического твердого вещества, идентичного материалу, полученному в Препаративном примере 1.

Препаративный пример 3,
4-Триизопропилсилиокси-3-метилпропиофенон
К смеси 4-пропионил-2-метилфенола (соединение из Препаративных примеров 1 и 2, 5.19г, 31.63 ммоля) и имидазола (4.13 г, 63.26 ммоля) в диметилформамиде (35 мл) добавляли хлористый триизопропилсилил (7.44 мл, 34.79 ммоля в 15 мл диметилформамида с промывкой порцией в 2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение 15 часов; затем переливали в смесь льда с 1N водным раствором хлористого лития. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенную органическую фазу промывали 1 N раствором хлористого лития и рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали с получением 9.61 г (95%) 4-триизопропилсилилокси- 3-метилпропиофенона в виде желтого масла, которое содержало небольшое количество примеси силила, определенное методом ЯМР, но которое можно использовать в дальнейшем без дополнительной очистки. Полученный продукт имел следующий спектр ЯМР: δ 7.80 (дублет, J= 2 Гц, 1Н), 7.71 (двойной дублет, J= 2.5, 8.5 Гц, 1Н), 6.80 (Дублет, J= 8.5 Гц, 1Н), 2.94 (квартет, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.28 (синглет, 3H), 1.33 (симметричный мультиплет, 3H), 1.20 (триплет, J= 7.5 Гц, 3H), 1.12 (дублет, J= 7 Гц, 18Н).

Препаративный пример 4.

4-Бензилокси-3-метилпропиофенон.

Смесь, состоящую из бромистого бензила (4.44 мл, 37.34 ммоля), карбоната калия (9.38 г, 67.88 ммоля) и 4-пропионил-2- метилфенола (соединение Препаративных примеров 1 и 2, 5.57 г, 33.94 ммоля) в ацетоне (100 мл) перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение 24 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в системе вода - хлористый метилен. Фазы разделялись и органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка 2х4 дюйма, 5.08х10.16 см). Проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 5% этилацетат/гексан (300 мл), головной погон, который выбрасывали; 5% этилацетат/гексан (500 мл) и 10% этилацетат/гексан (600 мл), 8.03 г (93%) 4-бензилокси-3-метилпропиофенона в виде белого кристаллического твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.83-7.78 (мультиплет; 2Н), 7.48-7.31 (мультиплет, 5H), 6.89 (дублет, J= 8Гц, 1Н), 5.14 (синглет, 2Н), 2.94 (квартет, J= 7.5 Гц, 2Н), 2,31 (синглет, 3H), 1.20 (триплет, J= 7.5 Гц, 3H). Полученный материал можно использовать без дополнительной очистки.

Препаративный пример 5.

4-Бензилокси-3-метил- α -бромпропиофенон.

К смеси, состоящей из 4-бензилокси-3-метилпропиофенона (соединение Препаративного примера 4, 7.89 г, 31.06 ммоля) в четыреххлористом углероде (80 мл) добавляли прикапыванием бром (1.63 мл, 31.68 ммоля в 20 мл четыреххлористого углерода с промывкой 5-ю мл) причем характерная для брома окраска почти исчезала при контактировании с реакционным раствором. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре окружающего воздуха и затем добавляли водный раствор бисульфита натрия. Смесь перемешивали еще в течение 30 минут. Фазы разделялись и органический слой промывали водным раствором бикарбоната и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом кальция и концентрировали с получением 10.29 г (99.5%) целевого продукта в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества, имеющего т.пл. 88.5-89.5^oC, пригодного для дальнейшего использования без дополнительной обработки.

Препаративный пример 6.

4-Триизопропилсилилокси-3-метил- α -бромпропиофенон.

К раствору 4-триизопропилсилилокси-3-метилпропиофенона (соединение Препаративного примера 3, 9.35г, 29.19 ммоля) в четыреххлористом углероде (100 мл) прикапывали бром (1.53 мл, 29.77 ммоля в 20 мл четыреххлористого углерода) причем характерный для брома цвет исчезал при контактировании с реакционным раствором. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут; добавляли водный раствор бисульфата и смесь перемешивали еще в течение 15 минут. Фазы разделялись и органический слой промывали водным раствором бикарбоната и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом кальция и концентрировали с получением 11.65г (100%) 4-триизопропилсилилокси-3-метил- α -бромпропиофенона в виде светло- желтого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.86 (дублет, J= 2 Гц, 1Н), 7.78 (двойной дублет, J= 2.5, 8.5 Гц, 1Н), 6.82 (дублет, J= 8.5 Гц, 1Н), 5.27 (квартет,J = 6.5 Гц, 1Н), 2.29 (синглет, 3H), 1.88 (дублет, J= 6.5 Гц, 3H), 1.42-1.27 (мультиплет, 3H), 1.13 (дублет, J= 7 Гц, 18H). Полученный материал можно использовать без дополнительной очистки.

Препаративный пример 7.

4-Пропионил-2-фторфенол.

К смеси хлористого алюминия (45.8 г, 0.343 моля) в хлористом метилене (140 мл) добавляли пропионил хлорид (10.85 мл, 124.9 ммоля) и сразу после этого добавляли 2-фторфенол (5.57 мл, 62.44 ммоля в 25 мл хлористого метилена с промывкой порцией в 10 мл). Полученную смесь осторожно нагревали в течение 5 часов с обратным холодильником, охлаждали до температуры окружающего воздуха и переливали на лед. Фазы разделялись и водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Объединенный органический слой промывали водным раствором бикарбоната и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом кальция и концентрировали с получением 11.43 г (82%) 4-пропионил-2-фторфенил пропионата в виде прозрачного желтовато- коричневого масла, которое использовали без охарактеризования.

Продукт описанной выше реакции (10.76 г, 48.01 ммоля) добавляли к смеси метанола (125 мл), воды (125 мл) и гидроксида калия (5.39 г, 56.11 ммоля). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждали и метанол удаляли при пониженном давлении. Остаток подкисляли 6N раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната, и рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали до образования желтовато-коричневого твердого вещества. Такой желтовато-коричневый остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 2х3 дюйма, 5.08х7.62 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 5% этилацетат/гексан (800 мл) головная фракция, которую выбрасывали; 10% этилацетат/гексан (500 мл), отсутствие продукта; 25% этилацетат/гексан (1000 мл), 5.56 г (69%) 4-пропионил-2-фторфенола в виде белого твердого вещества, имеющего т.пл. 104-106^oC; спектр ЯМР: δ 7.74 (двойной дублет, J= 2, 9.5 Гц, 1Н), 7.71- 7.68 (мультиплет, 1H), 7.05 (триплет, J= 8.5 Гц, 1Н), 5.82 (широкий синглет, 1Н), 2.93 (квартет, J= 7.5 Гц, 2Н), 1.20 (триплет, J= 7Гц, 3H).

Препаративный пример 8.

4-Пропионил-2-фторфенол.

Смесь 4-бром-2-фторфенола (1.0 г, 5.24 ммоля) в тетрагидрофуране (15 мл) охлаждали до -78^oC и быстро прикапывали бутиллитий (4.6 мл, 11.5 ммоля, 2.5М раствор). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 минут и добавляли N-метил-N- метоксипропионамид (соединение Препаративного примера 9, 0.735 г, 6.28 ммоля в 1 мл тетрагидрофурана с промывкой порцией в 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при -78^oC и затем ее нагревали до температуры окружающего воздуха. Добавляли несколько капель воды; затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток переносили в хлористый метилен и промывали водным раствором хлористого аммония и рассолом. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х2.5 дюйма, 2.54х6.35 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 10% этилацетат/гексан (250 мл), головная фракция, которую выбрасывали; 20% этилацетат/гексан (250 мл), 0.186 г желтого кристаллического твердого вещества, имеющего спектр ЯМР, идентичный приведенному в Препаративном примере 7.

Препаративный пример 9.

N-Meтил-N-метоксипропионамид.

Смесь, состоящую из 11.0-диметил гидроксиламин гидрохлорида (4.43 г, 45.39 ммоля) и триэтиламина (6.93 мл, 49.71 ммоля) в хлористом метилене (150 мл) охлаждали до 0^oC и прикапывали хлористый пропионил (3.76 мл, 43.23 ммоля в 25 мл хлористого метилена с промывкой порцией в 25 мл). Реакционной смеси давали нагреваться до температуры окружающего воздуха и перемешивали в течение уикэнда. Реакционную смесь экстрагировали водой и рассолом, сушили и концентрировали с получением 3.08 г (61%) N- метил-N-метоксипропионамида в виде желтого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 3.66 (синглет, 3H), 3.16 (синглет, 3H), 2,42 (квартет, J= 7.5 Гц, 2Н), 1.12 (триплет, J= 7.5 Гц, 3H). Полученный материал можно использовать без дополнительной очистки.

Препаративный пример.10.

4-Триизопропилсилилокси-3-фторпропиофенон.

Смесь, состоящую из 4-пропионил-2-фторфенола (соединение Препаративного примера 7, 5.44 г, 32.37 ммоля), имидазола (4.41 г, 64.74 ммоля) и триизопропилсил хлорида (7.62 мл, 35.60 ммоля) в диметилформамиде (55 мл) перемешивали в течение 15 часов при температуре окружающего воздуха. Реакционную смесь переливали в смесь льда с 1N водным раствором хлористого лития. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенную органическую фазу промывали 1N раствором хлористого лития и рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали с получением 10.5 г (100%) 4-триизопропилсилилокси-3-фторпропиофенона в виде желтого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.75-7.60 (мультиплет, 2Н), 6.95 (триплет, J= 8 Гц, 1Н), 2.92 (квартет, J= 7 Гц, 2Н), 1.25 (симметричный мультиплет, 3H), 1.19 (триплет, J= 7.5 Гц, 3H), 1.09 (дублет, J= 7 Гц, 18Н). Полученный материал можно использовать без дополнительной очистки.

Препаративный пример 11.

4-Триизопропилсилилокси-3-фтор- α -бромпропиофенон.

К раствору 4-триизопропилсилокси-3-фторпропиофенона (соединение Препаративного примера 10, 10.27 г, 31.67 ммоля) в четыреххлористом углероде (110 мл) прикапывали бром (1.66 мл, 32.3 ммоля в 20 мл четыреххлористого углерода). (Следует отметить, что после добавления первых нескольких капель брома, характерный раствор бромного раствора не исчезал. Для инициирования реакции добавляли одну каплю 48% HBr и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут до исчезновения окраски. Затем прикапывали остаток раствора брома). Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут; затем добавляли водный раствор бисульфита и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Фазы разделялись и органический слой промывали водным раствором бикарбоната и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом кальция и концентрировали с получением 11.68 г (91%) 4-триизопропилсилилокси-3-фтор- α -бромпропиофенона в виде желтого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.80-7.69 (мультиплет, 2Н), 6.99 (триплет, J= 8.5 Гц, 1Н), 5.20 (квартет, J=6. 5 Гц, 1Н), 1.89 (дублет, J= 6.5 Гц, 3H), 1.28 (симметричный мультиплет, 3H), 1.12 (дублет, J= 7 Гц, 18Н). Этот продукт можно использовать в дальнейшем без дополнительной очистки.

Препаративный пример 12.

2.6-Дихлор-4-пропионилфенол.

Смесь, состоящую из 2.6-дихлорфенола (10.10 г, 61.96 ммоля) и пропионовой кислоты (3.34 мл, 62.58 ммоля) в трифторметансульфокислоте (50 г) в течение 24 часов нагревали до 80^oC. Реакционный раствор охлаждали до температуры окружающего воздуха, переливали на лед и экстрагировали хлороформом (3х). Объединенный органический слой промывали водным раствором бикарбоната и рассолом, сушили и концентрировали с получением 8.90 г (66%) 2,6-дихлор-4-пропионилфенола в виде желтовато-коричневого твердого вещества, имеющего т. пл. 50-52^oC. Спектр ЯМР: δ 7.89 (синглет, 2Н), 6.29 (синглет, 1Н), 2.91 (квартет, J= 7 Гц, 2Н), 1.20 (триплет, J= 7 Гц, 3H). Полученный материал можно использовать без дополнительной очистки.

Препаративный пример 13.

3,5-Дихлор-4-триизопропилсилилоксипропиофенон.

Смесь, состоящую из 2,6-дихлор-4-пропионилфенола (соединение Препаративного примера 12, 8.67 г, 39.59 ммоля), имидазола (5.39 г, 79.18 ммоля) и хлористого триизопропилсилила (9.32 мл, 43.56 ммоля) в диметилформамиде (90 мл) перемешивали в течение 15 часов при температуре окружающего воздуха. Реакционную смесь переливали в смесь льда с 1N водным раствором хлористого лития. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенную органическую фазу промывали 1N раствором хлористого лития и рассолом, сушили над сульфатома кальция и концентрировали. Остаток подвергали быстрой тонкослойной хроматографии на силикагеле (колонка размером 3х3 дюйма, 7.62х7.62 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: гексан (200 мл), отсутствие продукта; 2% этилацетат/гексан (400 мл); отсутствие продукта; 5% этилацетат/гексан (400 мл), отсутствие продукта; 5% этилацетат/гексан (500 мл) и 8% этилацетат/гексан (200 мл), 5.72 г белого твердого вещества. Этот материал подвергали дистилляции по Kugelrohr при остаточном давлении 1.5 мм рт.ст. и собирали следующие фракции: 70^oC (температура перегонного куба), головной погон, который отбрасывали; 130^oC, отбрасываемый головной погон; 150-170 С, 3.84 г (26%) 3,5-дихлор- 4-триизопропилсилилоксипропиофенона в виде белого твердого вещества, содержащего небольшое количество примесей, что было установлено методом ЯМР, однако такое вещество можно использовать без дополнительной очистки. Образец подвергнутой еще одной дистилляции по Kugelrohr имел т.пл. 74-76^oC; спектр ЯМР: δ 7.98 (синглет, 2Н), 2.92 (квартет, J= 7Гц, 2Н), 1.45 (симметричный мультиплет, 3H), 1.21 (триплет, J= 7 Гц, 3H), 1.14 (дублет, J= 7.5 Гц, 18Н).

Препаративный пример 14.

3,5-Дихлор-4-триизопропилсилиокси- α -бромпропиофенон.

К раствору 3,5-дихлор-4-триизопропилсилилоксипропиофенона (соединение Препаративного примера 13, 3.84 г, 10.23 ммоля) в четыреххлористом углероде (45 мл) прикапывали бром (0.54 мл, 10.48 ммоля в 5 мл четыреххлористого углерода). После добавления нескольких первых капель бромного раствора его добавление прекращали до инициирования реакции, о чем судили по исчезновению красной окраски раствора. Затем добавление раствора брома возобновляли (общее время добавления 20 мин). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли водный раствор бисульфита и полученную смесь перемешивали в течение еще 1.5 часа. Происходило разделение слоев и органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната и рассолом. Органический слой сушили над сульфатома магния и концентрировали с получением 4.88 г (100%) 3,5-дихлор-4- триизопропилсилилокси- α -бромпропиофенона в виде бледно-желтого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.95 (синглет, 2Н), 5.15 (квартет, J= 6.7 Гц, 1Н), 1.89 (дублет, J= 6.7 Гц, 3H), 1.53-1.42 (мультиплет, 3H), 1.15 (дублет, J= 7.4 Гц, 18Н). Приведенный спектр ЯМР также свидетельствует о наличии небольшого количества примесей, однако продукт можно использовать без дополнительной очистки.

Препаративный пример 15.

2,6-Диметил-4-пропионилфенол.

К смеси хлористого алюминия (32.0 г, 24 ммоля) в хлористом метилене (100 мл) сразу добавляли хлористый пропионил (3.56 мл, 20.95 ммоля) после чего в течение 5 минут добавляли 2,6- диметилфенол (5.0 г, 40.93 ммоля в 25 мл хлористого метилена). После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающего воздуха добавляли второй эквивалент хлористого пропионила (3.56 мл). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 часов и затем осторожно охлаждали водой. Смесь экстрагировали эфиром (3х) и объединенную органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната и рассолом; затем полученный раствор сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 8.18 г (85%) 2,6- диметил-4-пропионилфенил пропионата в виде воскообразного желтовато-коричневого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.68 (синглет, 2Н), 2.95 (квартет, J= 7.3 Гц, 2Н), 2.65 (квартет, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.19 (синглет, 6H), 1.32 (триплет, J= 7.6 Гц, 3H), 1.20 (триплет, J= 7.3 Гц, 3H). Этот продукт также содержал небольшое количество примесей в соответствии с приведенным спектром ЯМР, однако, как было установлено, такой продукт можно использовать без дополнительной очистки.

Продукт описанной выше реакции (8.18 г, 34.91 ммоля) добавляли в смесь метанола (100 мл), воды (100 мл) и гидроксида калия (3.9г, 69.5 ммоля) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Метанол удаляли при пониженном давлении и остаток подкисляли до pH 4 с помощью 6N HCl. Водную фазу экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната (2х), сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 5.4 г, (87%) 2,6-диметил-4- пропионилфенола в виде воскообразного желтовато-коричневого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.65 (синглет, 2Н), 5.47 (синглет, 1Н), 2.94 (квартет, J= 7.3 Гц, 2Н), 2.30 (синглет, 6H), 1.21 (триплет, J= 7.3 Гц, 3H).

Препаративный пример 16.

2,6-Диметил-4-пропионилфенол.

Смесь, состоящую из 2,6-диметилфенола (10.5 г, 85,95 ммоля), пропионовой кислоты (4.64 мл, 86.81 ммоля) и трифторметансульфокислоты (59 г) нагревали в течение 48 часов до 80^oC и затем переливали на лед. Такую смесь экстрагировали хлороформом и полученную органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната и рассолом. Органический слой сушили и концентрировали до состояния темно-оранжевого маслянистого твердого вещества. Остаток подвергали дистилляции по Kugelrohr при остаточном давлении 1.5 мм рт.ст. и собирали следующие фракции: 23-105^oC (температура куба), головной погон, который отбрасывали; 105-135^oC, 11.2 г (73%) 2,6-диметил-4- пропионилфенола в виде желтовато-белого твердого вещества, имеющего спектр ЯМР, идентичный спектру приведенному в Препаративном примере 15.

Препаративный пример 17.

3,5-Диметил-4-триизопропилсилилоксипропиофенон.

Смесь, состоящую из 2,6-диметил-4-пропионилфенола (соединение Препаративного примера 15, 16.30г, 16.83 ммоля), имидазола (2.3 г, 33.8 ммоля) и триизопропилсилил хлорида (4.0 мл, 18.7 ммоля) в диметилформамиде (30 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Реакционную смесь переливали на лед и экстрагировали эфиром. Органическую фазу промывали 1N хлористым литием (2х), водой и рассолом; затем полученный раствор сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 5.62 г (100%) 3,5-диметил-4-триизопропилсилилоксипропиофенона в виде желтого твердого вещества, имеющего т. пл. 87-88.5^oC; спектр ЯМР: δ 7.62 (синглет, 2Н), 2.94 (квартет, J= 7.2 Гц, 2Н), 2.30 (синглет, 6H), 1.37-1.28 (мультиплет, 3H), 1.20 (триплет, J= 7.2 Гц, 3H), 1.12 (дублет, J= 7.1 Гц, 18Н).

Препаративный пример 18.

3,5-Диметил-4-триизопропилсилилокси- α -бромропиофенон.

К раствору 3.5-диметил-4-триизопропилсилилоксипропиофенона (соединение Препаративного примера 17, 5.50 г, 16,44 ммоля) в четыреххлористом углероде (60 мл) прикапывали бром (0.87 г, 16.89 ммоля в 15 мл четыреххлористого углерода). После добавления нескольких первых капель раствора брома добавление прекращали до инициирования реакции, о чем свидетельствовало исчезновение красной окраски раствора. Затем добавление раствора бром возобновляли (общее время добавления 20 мин). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли водный раствор бикарбоната и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Слои разделялись и органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 7.0 г (100%) 3,5-диметил-4-триизопропилсилилокси- α -бромпропиофенона в виде оранжевого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.68 (синглет, 2Н), 5.28 (квартет, J= 6.6 Гц, 1Н), 2.31 (синглет, 6H), 1.88 (дублет, J= 6.6 Гц, 3H), 1.38-1.27 (мультиплет, 3H), 1.13 (дублет, J= 7.2 Гц, 18Н); спектр ¹³C- ЯМР: δ 192.66, 158.87, 132.77, 130.18, 128.61, 126.88, 41.52, 20.40, 18.07, 17.94, 17.70, 14.26, 12.29.

Препаративный пример 19.

3,5-Дифтор-4-триизопропилсилилоксипропиофенон.

Смесь 2,6-дифтор-4-пропионилфенола (Индофайн Кэмикалс Компани, Инк., P. O. Бокс 473, Самервил, Нью-Джерси, 08876, США, 1.69 г, 9.08 ммоля), имидазола (1.24г, 18.2 ммоля) и триизопропилсилил хлорида (2.14 мл, 10.0 ммоля) в диметилформамиде (20 мл) перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение ночи. Полученную смесь переливали в воду и экстрагировали эфиром (3х). Объединенный органический слой промывали 1N хлористым литием (2х). водой и рассолом; затем полученный раствор сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 3.06 г (98%) 3.5- дифтор-4-триизопропилсилилоксипропиофенона в виде светлого желтовато-коричневого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.51 (длинный интервал спаренного дублета, J= 8.5 Гц, 2Н), 2.92 (квартет, J= 7.2 Гц, 2Н), 1.35-1.19 (мультиплет, 6H), 1.10 (дублет, J= 7.1Гц, 18Н).

Препаративный пример 20.

3,5-Дифтор-4-триизопропилсилилокси- α -бромпропиофенон.

К смеси 3,5-дифтор-4-триизопропилсилилоксипропиофенона (соединение Препаративного примера 19, 3.0 г, 8.76 ммоля) в четыреххлористом углероде (35 мл) прикапывали бром (0.46 мл, 8.93 ммоля в 5 мл четыреххлористого углерода). После добавления нескольких первых капель раствора брома его добавление прекращали, дожидаясь инициирования бромирования. Через 5 минут добавляли 1 каплю 48% HBr. Если через 5 минут бромная окраска раствора не исчезала смесь нагревали до 50^oC. Через 10 минут реакция начиналась и прикапывали оставшуюся часть раствора брома (20 минут). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и затем добавляли водный раствор бисульфата после чего смесь перемешивали еще в течение 30 минут. Фазы разделялись и органический слой промывали водой, водным раствором бикарбоната и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 3.26 г (88%) 3,5-дифтор-4-триизопропилсилилокси- α -бромпропиофенона в виде белого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.58 (длинный интервал спаренного двойного дублета, J= 1.3, 7.3 Гц, 2Н), 5.14 (квартет, J= 6.7 Гц, 1Н), 1.89 (дублет, J= 6.5 Гц, 3H), 1.36-1.20 (мультиплет, 3H), 1.11 (дублет, J= 7.4 Гц, 18Н); спектр ¹³C ЯМР δ 190.50, 156.16, 156.09, 152.88, 152.81, 125.99, 113.05, 112.91, 112.82, 112.71, 40.75, 20.05, 17.16, 12.90.

Препаративный пример 21.

3,5-Дифтор-4-блензилоксипропиофенон.

Смесь, состоящую из 2,6-дифтор-4-пропионилфенола (Индофайн Кэмикалс Компани, Инк. , P.O.Box 473, Самервил, Нью-Джерси, 08876, США, 2.5 г, 13.43 ммоля), карбоната калия (3.7 г, 26.8 ммоля) и бромистого бензила (1.75 мл, 14.71 ммоля) в ацетоне (40 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли в смеси эфир - вода. Фазы разделялись и органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали до маслянистого твердого вещества. Этот остаток обрабатывали гексаном с получением 1.40 г продукта. Маточный жидкости подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2,54х10,16 см), проводя элюирование по следующей методике: гексан (200 мл), невзвешенный бромистый бензил; 20% этилацетат/гексан (150 мл), 0.38 г продукта. Таким же способом получали 1.78 г (48%) 3,5-дифтор-4- бензилоксипропиофенона в виде белого твердого, вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.56-7.32 (мультиплет, 7H), 5.30 (синглет, 2Н), 2.91 (квартет,
J= 7.2 Гц, 2Н), 1.21 (триплет, J= 7.1 Гц, 3H).

Препаративный пример 22.

3,5-Дифтор-4-бензилокси- α -бромпропиофенон.

К раствору 3,5-дифтор-4-бензилоксипропиофенона (соединение Препаративного примера 21, 1.78 г, 6.44 ммоля) в четыреххлористом углероде (25 мл) прикапывали бром (0.34 мл, 6.60 ммоля в 5 мл четыреххлористого углерода). После добавления первых нескольких капель раствора брома дальнейшее добавление приостанавливали до инициирования реакции, о чем свидетельствовало исчезновение красной окраски раствора. Затем добавление раствора брома возобновляли (общее время добавления 15 мин). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем концентрировали в токе азота. Остаток переносили в эфир и промывали водным раствором бисульфата, водным раствором бикарбоната и рассолом; затем раствор сушили и концентрировали с получением 2.16 г (94%) 3,5-дифтор-4-бензилокси- α - бромпропиофенона в виде желтоватого масла, имеющего следующий спектр ЯМP: δ 7.58 (дублет, J = 9 Гц, 2Н), 7.47-7.32 (мультиплет, 5H), 5.33 (синглет, 2Н), 5.11 (квартет, J= 6.6 Гц, 1Н), 1.88 (дублет, J= 6.6 Гц, 3H). Согласно спектру ЯМР продукт также содержал небольшое количество исходного вещества, однако было установлено, что продукт подходит для дальнейшего использования без дополнительной очистки.

Препаративный пример 23.

2-Ацетокси-2,6-диметил-3,4,5,6-циклогексадиен-1-он.

К суспензии тетраацетата свинца (20.0 г, 45.1 ммоля) в уксусной кислоте (33 мл) добавляли 2,6-диметилфенола, (5.00 г, 40.93 ммоля в 27 мл уксусной кислоты) путем прикапывания в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающего воздуха и постепенно образовывался гомогенный желтый раствор. Полученную смесь разбавляли водой и экстрагировали хлороформом (3х). Объединенный органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали до образования желтого масла. Остаток подвергали дистилляции по Kugelrohr при остаточном давлении 0.4 мм рт.ст. Материал, отогнанный при температуре куба 75-85^oC (5.69 г), собирали в виде желтого масла. Образец в количестве 3.2 г дополнительно очищали методом быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х5 дюйма, 2,54х12.7 см), проводя элюирование по следующей методике: гексан (500 мл), отсутствие продукта; 5% эфир/гексан (500 мл) и 10% эфир/гексан (250 мл), 1.89 г 2-ацетокси-2.6- диметил-3,4,5,6-циклогексадиен-1-она в виде ярко-желтого воскообразного твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 6.80-6.76 (мультиплет, 2Н), 6.19-6.09 (мультиплет, 4H), 2.05 (синглет, 3H), 1.92 (дублет, J= 0.8 Гц, 3H), 1,36 (синглет, 3H).

Препаративный пример 24.

1,3-Диацетокси-2,4-диметилбензол.

Смесь 2-ацетокси-2,6-диметил-3,4,5,6-циклогексадиен-1-она (соединение Препаративного примера 23, 0.5 г, 2.77 ммоля) в уксусном ангидриде (1 мл) охлаждали до 0^oC и добавляли, медленно приливая по стенке колбы эфират трехфтористого бора (0.075 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0^oC в течение 15 минут, затем смесь нагревали до температуры окружающего воздуха и перемешивали еще в течение 1 часа. Добавляли водный раствор бикарбоната и смесь интенсивно перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали эфиром. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием 0.59 г (97%) 1,3-диацетокси-2,4-диметилбензола в виде светло-желтого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.08 (дублет, J= 8.2 Гц, 1Н), 6,87 (дублет, J= 8.2 Гц, 1Н), 2.35 (синглет, 3H), 2.32 (синглет, 3H), 2.15 (синглет, 3H), 1.98 (синглет, 3H).

Препаративный пример 25.

1,3-Дигидрокси-2,4-диметилбензол.

В суспензию литий-алюминий гидрида (0.56 г, 14,76 ммоля) в эфире (35 мл) добавляли 1,3-диацетокси-2,4-диметилбензол (соединение Препаративного примера 24, 1,65 г, 7.42 ммоля в 40 мл эфира) с помощью шприца. Полученную смесь перемешивали в течение ночи; затем ее осторожно охлаждали декагидратом сульфата натрия (избыток). Полученную смесь сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с получением 0.62 г (62%) 1,3-дигидрокси-2,4-диметилбензола в виде воскообразного светло-желтого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР; δ 6.83 (дублет, J= 8 Гц, 1Н), 6.34 (дублет, J= 8.1 Гц, 1Н), 4.71 (синглет, 2Н), 2.19 (синглет, 3H), 2.17 (синглет, 3H). Полученный продукт согласно данным ЯМР также содержал небольшое количество примесей, однако было установлено, что продукт можно использовать без дополнительной очистки. Полученный продукт в некоторой степени чувствителен к действию воздуха и его необходимо использовать в день синтеза.

Препаративный пример 26.

6,8-Диметил-7-гидроксихроман-4-он.

Смесь, состоящую из 1,3-дигидрокси-2,4-диметилбензола (соединение Препаративного примера 25, 0,62 г, 4.49 ммоля), 3- хлорпропионовой кислоты (0.49 г, 4.52 ммоля) и трифторметансульфокислоты (2 мл) нагревали в течение 2.25 часа при 80^oC .Реакционную смесь охлаждали и переливали в хлороформ. Полученную смесь экстрагировали водой и такую водную фазу подвергали обратной экстракции эфиром. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 2,4-дигидрокси-3,5- диметил- β -хлорпропиофенона в виде красного масла.

Продукт описанной выше реакции добавляли в 50 мл 2N раствора гидроксида натрия, который предварительно охлаждали до 0^oC. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем подкисляли до pH 1-2 с помощью 6N HCl и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенную органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием 0.55 г (64% за две стадии) 6,8- диметил-7-гидроксихроман-4-она в виде оранжевого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.59 (синглет, 1Н), 5.45 (синглет, 1Н), 4.52 (триплет, J= 6.4 Гц, 2Н), 2.74 (триплет, J= 6.4 Гц, 2Н), 2.22 (синглет, 3H), 2.13 (синглет, 3H).

Препаративный пример 27.

6,8-Диметил-7-тримопропилсилилоксихроман-4-он.

Смесь из 6.8-диметил-7-гидроксихроман-4-она (соединение Препаративного примера 26, 0.50 г, 2.60 ммоля), имидазола (0.35 г, 5.14 ммоля) и триизопропилсилил хлорида (0.61 мл, 2.85 ммоля) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали эфиром (2х). Объединенную органическую фазу промывали 1N раствором хлористого лития (2х) и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54х10.16 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: 5% этилацетат/гексан (100 мл), отсутствие продукта; 5% этилацетат/гексан (100 мл) и 10% этилацетат/ гексан (150мл), 0.529 г (58%) 6,8-диметил-7-триизопропилсилилоксихроман -4-она в виде воскообразного лимонно-желтого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.57 (синглет, 1Н), 4.52 (триплет, J= 6.4 Гц, 2Н), 2.74 (триплет, J= 6.4 Гц, 2Н), 2.21 (синглет, 3H), 2.11 (синглет, 3H), 1.40-1.26 (мультиплет, 3H), 1.13 (дублет, J= 7.2 Гц, 18Н). Спектр ¹³С ЯМР: δ 191.60, 160.25, 159.93, 125,91, 122.55, 116.15, 115.29, 67.24, 37.52, 17.91, 17.69, 17.38, 14.24, 12.28, 9.97.

В спектре ЯМР такого соединения было обнаружено небольшое количество силильной примеси в количестве 1.06 ч/млн., однако было обнаружено, что такой продукт можно использовать для дальнейших трансформаций без дополнительной очистки.

Препаративный пример 28.

3,3-Дибром-6,8-диметил-7-триизопропилсилилоксихроман-4-он.

К раствору 6,8-диметил-7-триизопропилсилилоксихроман-4-она (соединение Препаративного примера 27, 0.50 г, 1.43 ммоля) в четыреххлористом углероде (10 мл) прикапывали бром (0.16 мл, 3.11 ммоля в 5 мл четыреххлористого углерода). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающего воздуха, затем добавляли водный раствор бикарбоната и полученную смесь перемешивали еще в течение 30 минут. Фазы разделялись и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 0,64 г (89%) 3,3-дибром-6,8- диметил-7-триизопропилсилилоксихроман-4-она в виде оранжевого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.64 (синглет, 1Н), 4.68 (синглет, 2Н), 2.22 (синглет, 3H), 2.13 (синглет, 3H), 1.38-1.15 (мультиплет, 3H), 1.11 (дублет, J =7.3 Гц, 18H). B спектре ЯМР наблюдалось наличие небольшого количества примесей. Однако полученный материал пригоден для дальнейшего использования без дополнительной очистки.

Препаративный пример 29.

6-Фтор-7-гидроксихроман-4-он.

Смесь 1,3-диметоксибензола (3.80 мл, 29.0 ммоля) и N- фтордибензолсульфонамида (4.21 г, 29.21 ммоля) нагревали при 60^oC в течение ночи. Смесь охлаждали и подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка 2х5 дюйма, 5.08х12.7 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: 3% этилацетат/гексан (1000 мл), отброшенный головной погон; 3% этилацетат/гексан (1000 мл) 2.69 г смеси, в соотношении 2:1, 2.4-диметоксифторбензола и исходного материала, которую непосредственно использовали на следующей стадии.

Продукт описанной выше реакции объединяли с уксусной кислотой (11 мл) и 48% HBr (11 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером 2х5 дюйма, 5.08 х 12.7 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: 10% этилацетат/гексан (2000 мл), 0.95 г (43%) 2,4-дигидроксифторбензола в виде воскообразного белого твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки.

Смесь, состоящую из 2,4-дигидроксифторбензола (0.15 г, 1.17 ммоля) 3-хлорпропионовой кислоты (0.13 г, 1.20 ммоля) и трифторметансульфокислоты (1 мл) нагревали в течение 3 часов до 80^oC. Реакционную смесь переливали в воду и экстрагировали эфиром (3х). Объединенную органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием 2,4-дигидрокси-5-фтор- β -хлорпропиофенона в виде красного твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.37 (дублет, J= 10.8 Гц, 1Н), 6.54 (дублет, J= 7.7 Гц, 1Н), 3.87 (триплет, J= 6.8 Гц, 2Н), 3.33 (триплет, J= 6.8 Гц, 2Н). Полученный продукт все еще содержал некоторое остаточное количество 3-хлорпропионовой кислоты, но подходил для использования в последующей реакции.

Продукт описанной выше реакции объединяли с 2N раствором гидроксида натрия (15 мл) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Реакционную смесь подкисляли до pH 1-2 с помощью 1N раствора HCl и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенную органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером 1х4 дюйма, 2.54 х 10.16 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: 25% этилацетат/гексан (300 мл), отсутствие продукта; 25% этилацетат/гексан (200 мл), 0.11 г (52% за две последние стадии) 6-фтор-7-гидроксихроман-4-она в виде белого твердого вещества, имеющего т.пл. 222-223^oC. Спектр ЯМР; δ 7.61 (дублет, J= 10.3 Гц, 1Н), 6.58.(дублет, J= 7.2 Гц, 1Н), 5.70-5.58 (мультиплет, 1Н), 4.51 (триплет, J= 6.5 Гц, 2Н), 2.77 (триплет, J= 6.4 Гц, 2Н).

Препаративный пример 30.

Фтор-7-бензилоксихроман-4-он.

Смесь, состоящую из 6-фтор-7-гидроксихроман-4-она (соединение Препаративного примера 29, 0.93 г, 5.11 ммоля), бромистого бензила (0.61 мл, 5.13 ммоля), карбоната калия (1.41 г, 10.2 ммоля) в ацетоне (100 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Полученную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали до образования желтого твердого вещества. Этот остаток перекристаллизовывали из этилацетат/эфир с получением 1.02 г (73%) 6-фтор-7-бензилоксихроман-4-она в виде двух партий кремовато-белых кристаллов, имеющих т.пл. 155-156^oC; спектр ЯМР: δ 7.58 (дублет, J= 11 Гц, 1Н), 7.46-7.33 (мультиплет, 5Н), 6.54 (дублет, J= 6.7 Гц, 1Н), 5.16 (Дублет, 2Н), 4.50 (триплет, J= 6.4 Гц, 2Н), 2.75 (триплет, J= 6.4 Гц, 2Н). Элементный анализ для C₁₆H₁₃FO₂. Вычислено: C 70.58; H 4.81. Найдено: C 70.45; H 4.80.

Препаративный пример 31.

3,3-Дибром-6-фтор-7-бензилоксихроман-4-он.

К смеси из 6-фтор-7-бензилоксихроман-4-она (соединение Препаративного примера 30, 0.99 г, 3.64 ммоля) в четыреххлористом углероде (45 мл) прикапывали бром (0.37 мл, 7.18 ммоля в 5 мл четыреххлористого углерода). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и 87 мг неидентифицированного розового твердого вещества собирали фильтрацией и выбрасывали. Фазы разделялись в растворе фильтрата и органический слой промывали водой, водным раствором бикарбоната и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали до получения, чувствительного к воздействию воздуха, масла, которое представляло собой смесь продуктов бромирования и исходного материала (0.93 г). Такой материал объединяли с этилацетатом (100 мл) и добавляли бромистую медь (0.6 г, 2.69 ммоля) после чего смесь нагревали в течение 4 часов с обратным холодильником. Добавляли бромистую медь (0.6 г, 2.69 ммоля) еще раз и реакцию продолжали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. Полученную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток переносили в этилацетат и промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 0.91 г смеси 3,3-дибром-6-фтор-7-бензилоксихроман-4-она и продуктов исчерпывающего бромирования. Ключевыми отличительными признаками спектра ЯМР являются сигналы с δ 7.69 (триплет, J= 9.3 Гц), 7.63-7.32 (мультиплет, ), 6.62 (пара дублетов, J= 5.7 и 7 Гц), 5.19 (синглет), 4.70 (синглет). Полученный материал использовали в неочищенном виде для экспериментов по проведению реакции сочетания.

Препаративный пример 32.

6-Метил-7-гидроксихроман-4-он.

Смесь, состоящую из 1,3-дигидрокси-4-метилбензола (5.0 г, 40.3 ммоля), 3-хлорпропионовой кислоты (4.38 г, 40,36 ммоля) и трифторметансульфокислоты (20 г) нагревали в течение ночи до 80^oC. Реакционную смесь переливали в воду и экстрагировали смесью эфир/этилацетат в соотношении1:1 (2х). Объединенную органическую фазу промывали водой (2х) и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с образованием оранжевой смолы (7,6 г).

Смолу полученную в описанной выше реакции объединяли с 2H раствором гидроксида натрия (200 мл) и нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Полученную смесь подкисляли до pH 1-2 с помощью 6_N HCl и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенную органическую фазу промывали водой, водным раствором бикарбоната (2х) и рассолом; затем полученную смесь сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером 1.5-4 дюйма, 3.8х10.16 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 10% этилацетат/гексан (500 мл); отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (500 мл), отсутствие продукта; 30% этилацетат/гексан (500 мл), 3.1 г желтого твердого вещества. Полученный материал перекристаллизовывали из этилацетата с образованием 1.66 г (23% за две последовательные стадии) 6-метил-7-гидроксихроман-4-она в виде светло-розового твердого вещества, имеющего т. пл. 185- 186^oC; спектр ЯМР: δ 7.66 (синглет, 1Н), 6.90 (широкий синглет, 1Н), 6.38 (синглет, 1Н), 4.45 (триплет, J= 6.4 Гц, 2Н), 2.73 (триплет, J= 6.4 Гц, 2Н), 2.17 (синглет, 3H).

Препаративный пример 33.

6-Метил-7-триизопропилсилилоксихроман-4-он.

Смесь, состоящую из 6-метил-7-гидроксихроман-4-она (соединение Препаративного примера 32, 1.50 г, 8.42 ммоля), имидазола (1.15 г, 16.9 ммоля) триизопропилсилил хлорида (2.0 мл, 9.2 ммоля) в диметилформамиде (30 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающего воздуха. Реакционную смесь переливали в воду и экстрагировали эфиром (2х). Объединенный органический слой промывали 1N хлористым литием (2х), сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 3.01 г (100%) 6-метил-7-триизопропилсилилхроман- 4-она в виде тускло-желтого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.64 (синглет, 1Н), 6.30 (синглет, 1Н), 4.45 (триплет, J=6.4 Гц, 2Н), 2.70 (триплет, J= 6.4 Гц, 2Н), 2.14 (синглет, 3H), 1.40-1.25 (мультиплет, 3H), 1.09 (дублет, J= 7.3 Гц, 18H). Полученный продукт также содержал небольшое количество силильной примеси и в нем присутствовал остаточный диметилформамид, однако продукт можно использовать в последующей реакции.

Препаративный пример 34.

3,3-Дибром-6-метил-7-триизопропилсилилоксихроман-4-он и 6-метил-3, 3, 5-трибром-триизопропилсилилоксихроман-4-он.

К смеси 6-метил-7-триизопропилсилилоксихроман-4-она (соединение Препаративного примера 33, 5.0 г, 8.97 ммоля) в четыреххлористом углероде (70 мл) в течение 15 минут прикапывали бром (0.93 мл, 18.05 ммоля, в 20 мл четыреххлористого углерода). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающего воздуха и добавляли водный раствор бисульфита. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут; затем происходило разделение фаз и органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали до образования оранжевого масла. Этот остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером 2х4 дюйма, 5,08х10.16 см), проводя элюирование по следующей методике: гексан (250 мл), отсутствие продукта; 3% эфир/гексан (500 мл), отсутствие продукта; 3% эфир/гексан (300 мл), 2,61 г смеси 3,3-дибром-6-метил-7-триизопропилсилилоксихроман- 4-она и 6-метил-3,3,5-трибром-7-триизопропилсилилоксихроман-4-она в виде бесцветного масла (соотношение указанных продуктов, примерно, 2.5:1). Ключевые отличительные признаки спектра ЯМР для 3,3-дибром-6-метил-7- триизопропилсилилоксихроман-4-она представляют собой следующие значения δ : 7.77 (H при С-5), 6.38 (H при С-8), 4.68 (С-2 метиленовой группы), 2.19 (С-6 метильной группы).

Препаративный пример 35.

3-Трифторметансульфонилокси-8-метил-8-азабицикло- (3.2.1)- октан.

Тропин (14.2 г, 0.10 моля) растворяли в хлористом метилене (210 мл) и триэтиламине (23 мл, 0.16 моля). Хлористый трифторметансульфонил (9.3 мл, 0.12 моля) прикапывали с такой скоростью, которая обеспечивала мягкое кипение хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение 1 часа; затем ее промывали холодным 0.5 N раствором гидроксида натрия, водой и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали до образования желтого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 4.88 (триплет, 1Н), 3.10-3.05 (мультиплет, 2Н), 2.94 (синглет, 3H), 2.22 (синглет, 3H), 2.20-2.10 (мультиплет, 2Н), 2.02-1.88 (мультиплет, 6H).

Препаративный пример 36.

3-(4-Фторфенилсульфанил) -8-метил-8-азабицикло- (3. 2. 1) - октан.

В 3-горлую круглодонную колбу, снабженную подвесной механической мешалкой загружали и перемешивали гидрид натрия (2.02 г, 50.47 ммоля, 60% масляная дисперсия), который промывали от масла гексаном (2 промывки) и добавляли тетрагидрофуран (225 мл), после чего добавляли 4-фтортиофенол (4.89 мл, 45,89 ммоля в 30 мл тетрагидрофурана при промывке порцией в 20 мл). Из реакционной смеси свободно выделялся газообразный водород. После прекращения выделения водорода сразу добавляли 3-трифторметансульфонилокси-8-метил-8-азабицикло- (3,2,1)-октан (соединение Препаративного примера 35, 9.42 г, 45.89 ммоля) в виде неразбавленного твердого вещества с промывкой в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали в течение ночи с обратным холодильником и затем охлаждали. Растворитель удаляли в вакууме при пониженном давлении и остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом, кальция и концентрировали с получением 8.28 г (72%) 3- (4-фторфенилсульфанил) -8-метил-азабицикло- (3, 2, 1) - октана в виде желтовато-коричневого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.38 (двойной дублет, J= 5.9 Гц, 2Н), 6.96 (длинный интервал спаренного триплета, J= 9 Гц, 2Н), 3.22-3.08 (мультиплет, 3H), 2.23 (синглет, 3H), 2.02-1.94 (мультиплет, 2Н), 1.83-1.64 (мультиплет, 4H), 1.50 (AB квартет, Δ V_1-3= 14.5 Гц, J= 6.5 Гц, 2Н).

Препаративный пример 37.

3- (4-Фтор-фенилсульфанил) -8-(2. 2. 2-трихлорэтоксикарбонил) -8-азабицикло- (3,2,1)-октан.

Смесь, состоящую из 3-(4-фторфенилсульфанил)-8-метил-8- азабицикло-(3,2,1)-октана (соединение Препаративного примера 36, 8.20 г, 32.65 ммоля), 2.2.2-трихлорэтил хлороформиата (4.94 мл, 35,92 ммоля) и карбоната калия (4.96 г, 35.92 ммоля) в бензоле (140 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната и рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером 3х4 дюйма, 7.62 х 10.16 см), проводя элюирование в следующей последовательности: обработка гексаном (350 мл), отсутствие продукта; 10% этилацетат/гексан (400 мл) отбрасываемый головной погон; 10% этилацетат/гексан (600 мл), 20% этилацетат/гексан (500 мл) и 30% этилацетат/гексан (250 мл), 10.32 г (77%) 3-(4-фторбензилсульфанил) 8-(2.2.2- трихлорэтоксикарбонил) -8-азабицикло- (3.2.1) -октана в виде белого твердого вещества, имеющего т.пл. 65-67^oC; спектр ЯМР: δ 7.40 (Двойной дублет, J= 5.5, 9.5 Гц, 2Н), 6.98 (длинный интервал спаренного триплета, J=8.5 Гц, 2Н), 4.72 (AB квартет, Δ V_1-3 = 60 Гц, J= 12 Гц, 2Н), 4.35 (симметричный мультиплет, 2Н), 3.32 (септет, 1= 6 Гц, 1Н), 2.10-1.94 (мультиплет, 2Н), 1.94-1.58 (мультиплет, 6Н).

Препаративный пример 38.

3- (4-Фторфенилсульфанил) -8-азабицикло- (3. 2. 1) -октан. Смесь, состоящую из 3-(4-фторфенилсульфанил)-8-(2.2.2- трихлорэтоксикарбонил) -8-азабицикло- (3. 2. 1) -октана (соединение Препаративного примера 37, 10.28 г, 24.92 ммоля), 48% HB (20 мл) и уксусной кислоты (80 мл) нагревали в течение 78 часов до 110^oC. Устанавливали pH реакционной смеси равным 11 путем добавления 4N раствора гидроксида натрия и проводили экстракцию хлористым метиленом. Органическую фазу фильтровали через диатомовую землю, промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали дистилляции по Kugelrohr (110^oC (температура куба) остаточное давление 1.5 мм рт. ст. ) с получением 3.30 г 3-(4-фторфенилсульфанил)-8-азабицикло-(3.2.1)- октана в виде желтого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.41 (двойной дублет, J= 5.5 Гц, 2Н), 7.00 (длинный интервал спаренного триплета, J= 8.5 Гц, 2Н), 4.11 (синглет, примесь), 3.55 (широкий триплет, J= 3.5 Гц, 2Н), 3.24 (симметричный мультиплет, 1Н), 2.58 (широкий синглет, 2Н, обменивается с D₂О должен интегрироваться с 1Н), 1.90-1.77 (мультиплет, 4H), 1.70-1.51 (мультиплет, 4H). Этот продукт может быть использован без дополнительной обработки.

Препаративный пример 39.

3- (4-Хлорфенилсульфанил) -8-метил-8-азабицикло- (3. 2, 1) - октан.

В 3-горлую колбу снабженную подвесной механической мешалкой загружали гидрид натрия (2. 03 г, 50.91 ммоля, 60% суспензия в масле) и отмывали реагент от масла гексаном (2 промывки), после чего добавляли тетрагидрофуран (200 мл) и затем - 4-хлорфенол (6.69 г, 46.28 ммоля в 20 мл тетрагидрофурана). Из реакционной смеси свободно выделялся газообразный водород. После завершения выделения водорода добавляли 3-трифторметансульфонилокси-8-метил- 8-азабицикло-(3.2.1)-октан (9.5 г, 46.28 ммоля в 70 мл тетрагидрофурана). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали и фильтровали через диатомовую землю (с промывкой эфиром). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток переносили в эфир. Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали с получением 8,08 г (65%) 3-(4-хлорфенилсульфанил) -8-метил-8-азабицикло- (3.2.1) -октана в виде желтовато-коричневого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.42-7.23 (мультиплет, 4H), 3.22 (симметричный мультиплет, 1Н), 3.20-3.11 (мультиплет, 2Н), 2.24 (синглет, 3H), 2.03-1.97 (мультиплет, 2Н), 1.82-1,65 (мультиплет, 4H), 1.53 (AB квартет, Δ V_1-3 = 14.5 Гц, J= 6.5 Гц, 2Н).

Препаративный пример 40.

3- (4-Хлорфенилсульфанил) -8- (2. 2. 2-трихлорэтоксикарбонил) -8-азабицикло- (3.2.1) -октан.

Смесь, состоящую из 3-(4-хлорфенилсульфанил)-8-метил-8- азабицикло-(3.2.1)-октана (8.06 г, 30.12 ммоля), 2.2.2-трихлорэтил хлорформиата (4.56 мл, 33.13 ммоля) и карбоната калия (4.58 г, 33.13 ммоля) в бензоле (150 мл) нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток переносили в этилацетат. Органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната и рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером 3х4 дюйма, 7.62 х 10.16 см), проводя элюирование в следующей последовательности: обработка гексаном (350 мл), отсутствие продукта; 10% этилацетат/гексан (500 мл), отброшенная головная фракция); 10% этилацетат/гексан (500 мл), 20% этилацетат/гексан (500 мл) и 30% этилацетат/гексан (250 мл), 9.26 г (72%) 3-(4-хлор-фенилсульфанил) -8- (2. 2. 2- трихлорэтоксикарбонил) -8-азабицикло-(3.2.1)-октана в виде желтого твердого вещества, имеющего т. пл. 70-71.5^oC. Спектр ЯМР: δ 7.33 (длинный интервал спаренного дублета, J= 8.5 Гц, 2Н), 7.26 (длинный интервал спаренного дублета, J= 8.5 Гц, 2Н), 2.73 (AB квартет, Δ V_1-3=58 Гц, 1 = 12 Гц, 2Н), 4.43-4.30 (мультиплет, 2Н), 3.40 (септет, J= 6 Гц, 1Н), 2.10-1.56 (мультиплет, 8H).

Препаративный пример 41.

3- (4-Хлорфенилсульфанил) -8-азабицикло- (3,2,1)-октан.

Смесь, состоящую из 3-(4-хлорфенилсульфанил)-8-(2.2.2- трихлорэтоксикарбонил) -8-азабицикло- (3. 2. 1) -октана (8. 70 г, 20,28 ммоля), 48% HBr (17 мл) и уксусной кислоты (68 мл) нагревали в течение 78 часов до 110^oC. pH реакционной смеси устанавливали равным 11 путем добавления 4N раствора гидроксида натрия и смесь экстрагировали хлористым метиленом. Органическую фазу фильтровали через диатомовую землю промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали с получением 3-(4- хлорфенилсульфанил)-8-азабицикло-(3.2.1)-октана в виде желтого, масла. Продукт подвергали дистилляции по Kugelrohr (110-130^oC (температура куба), остаточное давление 1.5 мм рт. ст. ) с получением 4.1 г (79%) 3- (4-хлорфенилсульфанил) -8-азабицикло- (3.2.1)-октана в виде почти бесцветного масла, которое затвердевало и имело следующий спектр ЯМР: δ 7.30 (мультиплет, 4H), 3.54 (широкий триплет, J= 3.5 Гц, 2Н), 3.32 (симметричный мультиплет, 1Н), 1.97-1.72 (мультиплет, 5H), 1.71-1,52 (мультиплет, 4H).

Препаративный пример 42.

1-(2, 2-Дифенил-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-пропан-1-он.

Смесь из 3,4-дигидроксипропиофенона (ICN Биомедикалс, Инк., 3300 Хиланд Эйв. , Коста Меса, Калифорния, 92626, США, 5.0 г, 30 ммолей) и дихлордифенилметана (10.0 мл, 52,1 ммоля) нагревали в течение 7 мин. при 170^oC. Реакционную смесь охлаждали и переливали в 1N раствор гидроксида натрия. Полученную смесь экстрагировали эфиром (2х) и объединенные экстракты промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (2х5 дюйма, 5.08х12.7 см, колонка заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 2% эфир/гексан (500 мл), 0.84 г белого твердого вещества идентифицированного, как 2-хлор-1- (2,2-дифенил-бензол(1,3)диоксол-5-ил)-пропан-1-он; 5% эфир/гексан (250 мл), 1.9 г неидентифицированного оранжевого масла; 5% эфир/гексан (250 мл), 2.18 г регенерированного дихлордифенилметана; 10% эфир/гексан (500 мл), 4.82 г (48%) 1- (2.2-дифенил-бензо(1,3)лиоксол-5-ил)-пропан-1-она в виде оранжевого масла, отвердевающего при стоянии. Полученный продукт имел т.пл. 69-70.5^oC. Элементный анализ для C₂₂H₁₇ClOC₃. Вычислено: C 79.98; H 5.49. Найдено: C 80.05; H 5.34.

Препаративный пример 43.

2-Бром-1- (2.2-дифенил-бензо (1.3) диоксол-5-ил) -пропан-1- он.

1- (2, 2-Дифенил-бензо (I, 3) диоксол-5-ил) -пропан-1-он (соединение Препаративного примера 42, 4.70 г, 14,23 ммоля) растворяли в четыреххлористом углероде (60 мл) и прикапывали бром (0.74 мл, 14,36 ммоля в 10 мл четыреххлористого углерода), Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающего воздуха в течение 30 минут и затем экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната. Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 5.58 г (96%) 2-бром-1-(2,2-дифенилбензо(1.3)диоксол-5- ил)-пропан-1-она в виде темно-оранжевого масла, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.68-7.37 (мультиплет, 12H), 6.95 (дублет, J= 8.3 Гц, 1Н), 5.21 (квартет, J = 6.7 Гц, 1Н), 1.88 (дублет, J = 6.6 Гц, 3H).

Препаративный пример 44.

4-Бензилокси-3-гидроксипропиофенон.

Смесь, состоящая из 3,4-дигидроксипропиофенона (ICN Биомедикалс. Инк., 3300 Хиланд Эйв., Коста Меса, Калифорния, 92626, США, 2.00 г, 12.0 ммоля), бромистого бензила (1.43 мл, 12.0 ммоля) и карбоната калия (3.33 г, 24.1 ммоля) в ацетоне (100 мл) нагревали в течение 24 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток распределяли в системе этилацетат - 0.25N хлористоводородная кислота. Фазы разделялись и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (1 х 5 дюймов, 2.54х12.7 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 10% этилацетат/гексан (500 мл), отсутствие продукта; 30% этилацетат/гексан (1000 мл), 0.88 г (23%) 4-бензилокси-3-гидроксипропиофенона в виде белого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.58-7.52 (мультиплет, 2Н), 7.44-7.36 (мультиплете, 5H), 6.96 (дублет, J= 8.2 Гц, 1Н), 5.72 (синглет, 1Н), 5.19 (синглет, 2Н), 2.94 (квартет, J= 7.2 Гц, 2Н), 1.21 (триплет, J= 7.3 Гц, 3H).

Препаративный пример 45.

4-Бензилокси-3-метоксипропиофенон.

Смесь, состоящую из 4-бензилокси-3-гидроксипропиофенона (соединение Препаративного примера 44, 0.88 г, 3.43 ммоля), карбоната калия (0.95 г, 6.87 ммоля) и йодистого метила (0.50 мл, 8.0 ммоля) в ацетоне (50 мл) нагревали в течение 2 часов с обратным холодильником и перемешивали в течение уикэнда при температуре окружающего воздуха. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток распределяли в системе эфир - вода. Фазы разделялись и органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 0.88 г (95%) 4-бензолокси-3- метоксипропиофенона в виде белого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7. 55 (дублет, J= 2 Гц, 1Н), 7.50 (двойной дублет, J = 2, 8.4 Гц, 1Н), 7.44-7.28 (мультиплет, 5H), 6.87 (дублет, J = 8.4 Гц, 1Н), 5.22 (синглет, 2Н), 3.93 (синглет, 3H), 2.93 (квартет, J= 7.3 Гц, 2Н), 1.20 (триплет, J= 7.3 Гц, 3H)
Препаративный пример 46.

4-Бензилокси- α -бром-3-метоксипропиофенон.

4-Бензилокси-3-метоксипропиофенон (соединение Препаративного примера 45, 0.84 г, 3,11 ммоля) растворяли в четыреххлористом углероде (20 мл) и в течение 10 минут добавляли бром (0.16 мл, 3.11 ммоля в 5 мл четыреххлористого углерода). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающего воздуха. Реакционную смесь переливали в насыщенный водный раствор бикарбоната и происходило разделение фаз. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток переносили в эфир и концентрировали и такую методику повторяли для удаления остаточного содержания четыреххлористого углерода в продукте. Этим способом получали 1.12 г (100%) 4-бензилокси- α -бром-3-метоксипропиофенона в виде воскообразного светло-оранжевого твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.58-7.54 (мультиплет, 3H), 7.42-7.23 (мультиплет, 4H), 6.89 (дублет, J= 8.3 Гц, 1H), 5.25-5.21 (мультиплет, 3H), 3.93 (синглет, 3H), 1.85 (дублет, J = 6.6 Гц, 3H).

Препаративный пример 47.

4- (3, 5-Дибромфенил) -4-гидрокси-пиперидин гидрохлорид.

Раствор 1,3,5-трибромбензола (15.75 г, 50.0 ммоля) в эфире (500 мл) охлаждали до -78^oC и прикапывали в течение 30 минут бутиллитий (20.8 мл, 50.0 ммоля, 2.4 М раствор в гексане). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем, в течение 30 минут, с 20 мл промывкой эфиром, прикапывали 1-трет. - бутилоксикарбонилпиперидин-4-он (5.0 г, 25 ммоля в 100 мл эфира). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -78^oC затем охлаждали водой и давали нагреваться до комнатной температуры. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером 4х4 дюйма, 10.16х10.16 см), проводя элюирование в следующей последовательности: обработка смесью 1% этилацетат/гексан (1000 мл), отсутствие продукта; 5% этилацетат/гексан (1000 мл) и 10% этилацетат/гексан (1000 мл), невзвешенная смесь исходного трибромида и 1.3-дибромбензола; 10% этилацетат/гексан (1000 мл), отсутствие продукта; 15% этилацетат/гексан (2000 мл), отсутствие продукта; 20% этилацетат/гексан (2000 мл), 6.76 г (62%) 4-(3,5-дибромфенил) -4-гидрокси-1-трет.-бутилоксикарбонилпиперидина в виде светло-желтой пены, имеющей следующий спектр ЯМР: δ 7.56 (мультиплет, 3H), 4.06 (широкий дублет, J= 13 Гц, 2Н), 3.21 (триплет, J= 13 Гц, 2Н), 1.93 (двойной триплет, J = 4,5, 13 Гц, 2Н), 1.80 (синглет, 1Н), 1.68 (дублет, J= 13Гц, 2Н), 1,48 (синглет, 9Н). Было установлено, что полученный продукт имеет чистоту 88% и загрязнен 12% 1-трет.-бутилоксикарбонилпиперидин 4-она (спектр ЯМР, триплеты при δ 3.71 и 2.44). Этот материал можно использовать без дополнительной очистки.

Продукт описанной выше реакции (6.76 г, 15.5 ммоля) растворяли в эфире (150 мл) и добавляли диоксан насыщенный HCl (15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающего воздуха, затем охлаждали до 0^oC и в раствор, в течение 3 минут, барботировали газообразный HCl. Реакционной смеси давали нагреваться до температуры окружающего воздуха и перемешивали в течение ночи. Газообразный азот барботировали через смесь для удаления газообразного HCl и полученный осадок отфильтровывали с получением 3.27 г кремового твердого вещества. Фильтрат снова насыщали газообразной HCl и перемешивали в течение 6 часов. Снова смесь продували азотом и осадок собирали (1.63 г). Гидролиз HCl повторяли три раза с получением еще 0.45 г продукта. Таким способом получали 5.45 г (94%) 4-(3.5-дибром-фенил)-4-гидроксипиперидин гидрохлорида в виде кремового твердого вещества. Полученный материал использовали без дополнительной очистки.

Препаративный пример 48.

(1R^*, 2R^*)-1-(4-Гидроксифенил)-2-(4-(3,5-дибромфенил)-4- гидроксипиперидин-1-ил) -пропан-1-ол.

Смесь, состоящую из 4-триизопропилсилилокси- α -бром- пропиофенона (3.0 г, 7.79 ммоля), 4- (3, 5-дибромфенил) -4- гидроксипиперидин гидрохлорида (соединение Препаративного примера 47, 2.89 г, 7.79 ммоля) и триэтиламина (3.26 мл, 23.4 ммоля) в этаноле (200 мл) нагревали в течение ночи с обратным холодильником. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли в смеси состоящей из этилацетата и воды. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером 2х4 дюйма, 5.08 х 10.16 см), проводя элюирование по следующей методике: обработка 1% раствором этилацетат/гексан (500 мл), отсутствие продукта; 5% этилацетат/гексан (300 мл), невзвешенный исходный кетон; 5% этилацетат/гексан (700 мл) и 15% этилацетат/гексан (300 мл), отсутствие продукта; 15% этилацетат/гексан (1200 мл), 3.55 г (71%) 1-(4-трииэопропилсилил- оксифенил) -2- (4- (3, 5-дибромфенил) -4-гидроксипиперидин-1- ил)-пропан-1-она в виде хрустящей белой пены, имеющей следующий спектр ЯМР: δ 8.03 (дублет, J= 9Гц, 2Н), 7.57-7.53 (мультиплет, 3H), 6.92 (дублет, J= 8.5 Гц, 2Н), 4.14 (квартет, J=7 Гц, 1Н), 2.85 (двойной дублет, J= 2, 9.5 Гц, 2Н), 2.77-2.70 (мультиплет, 1Н), 2,60 (двойной триплет, J= 2.5, 11.5 Гц, 1Н), 2.13-1.92 (мультиплет, 2Н), 1.74-1.56 (мультиплет, 3H), 1.32 (дублет, J= 7 Гц, 3H), 1.36-1.18 (мультиплет, 3H), 1.12 (дублет, J= 7Гц, 18Н).

Охлажденную на льду смесь борогидрида натрия (0.21 г, 5.56 ммоля) и этанола (50 мл) перемешивали в течение 10 минут и затем прикапывали в течение 15 минут 1-(4-триизо-пропилсилилоксифенил) - 2- (4- (3, 5-дибромфенил) -4-гидроксипиперидин-1-он (3.55 г, 5.56 ммоля в 50 мл этанола). Реакционной смеси давали нагреваться до температуры окружающего воздуха и перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество борогидрида натрия (0.10 г) и реакционную смесь перемешивали еще в течение б часов. Белый осадок собирали и промывали этанолом после чего получали продукт в количестве 0.84 г. Фильтрат обрабатывали борогидридом натрия (0.10 г) и перемешивали в течение ночи. Белый осадок собирали и промывали этанолом с получением продукта в количестве 2.56 г. Объединенный осадок (3.40 г) перекристаллизовывали из этанола с получением 3.0 г (84%) (1R^*, 2R^*) -1- (4-триизопропилсилилоксифенил) -2- (4- (3, 5-дибромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-пропан-1-она в виде пушистых белых игл, имеющих т.пл. 235-236.5^oC. Элементный анализ для C₂₉H₄₃Br₂NO₃Si. Вычислено: C 54,29; H 6.76; N 2.18. Найдено: C 54.17; H 6,50; N 2.35.

Продукт описанной выше реакции (0.53 г, 0.827 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли фтористый тетрабутиламмоний (1.25 мл, 1.25 ммоля, 1М раствор в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающего воздуха и затем концентрировали. Остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером 1,5 х 3 дюйма, 3.81 х 7.62 см), проводя элюирование по следующей методике: обработка смесью 26% этилацетат/гексан (600 мл), невзвешенная головная фракция, 25% этилацетат/гексан (200 мл), отсутствие продукта; 25% этилацетат/гексан (200 мл) и 50% этилацетат/гексан)800 мл), 0.20 г (50%) (1R^*, 2R^*)-1-(4-гидрок-сифенил) -2- (4- (3. 5-дибромфенил) - 4-гидроксипиперидин-1-ил) -пропан-1-ола в виде белого твердого вещества, имеющего т.пл 232-234^oC. Элементный анализ для C₂₀H₂₃Br₂NO₃. Вычислено: C 49.51; H 4.78; N 2.89. Найдено: C 49.77; H 4.58; N 2.76.

Препаративный пример 49.

1R^*, 2R^* 1- (4-Гидроксифенил) -2- (4- (3, 5-дитритиофенил) -4- гидроксипиперидин-ил) -пропан-1-ол.

К раствору (1R_*, 2R^*)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-(3,5- дибромфенил) -4-гидроксипиперидин-1-ил) -пропан-1-ола (соединение Препаративного примера 48, 0.015 г, 0.031 ммоля) в диоксане (3 мл) добавляли 10% палладия на угле (0.013 г) и триэтиламин (0.015 мл). Реакционную смесь трижды дегазировали в режиме замораживания/оттаивание и затем на нее воздействовали газообразным тритием (15 кюри) в течение 6 часов при температуре окружающего воздуха. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрующий слой тщательно промывали метанолом (3 мл). Фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли метанолом (1 мл) и концентрировали для удаления лабильных тритиевых примесей. Такой процесс разбавления/выпаривания повторяли трижды. Остаток растворяли в этаноле (20 мл) и фильтровали через Тефлоновый ^ТМ шприцевой фильтр с получением активности в 913 mCi. Всю партию очищали методом хроматографии на силикагеле (колонка размером 2.5х8 см), проводя элюирование этилацетатом с получением 156 mCi (1R^*, 2R^*)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-(3, 5-дитритиофенил)-4- гидроксипиперидин-ил)-пропан-1-ола, имеющего радиохимическую чистоту > 98% и удельную активность 42.8 C_i/ммоль.

Препаративный пример 50.

3,5-Диметил-4-гидроксипропиофенон.

Смесь, состоящую из 2,6-диметилфенола (10.5 г, 85.9 ммоля), пропионовой кислоты (4.64 мл, 86.8 ммоля) и триформетансульфокислоты (59%) нагревали в течение 48 часов до 80^oC. Реакционную смесь охлаждали, переливали на лед и экстрагировали хлороформом. Органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната и рассолом, сушили и концентрировали до темного маслянистого твердого вещества. Такой материал подвергали дистилляции по Kugelrohr в интервале 105-135^oC (остаточное давление 1.5 мм рт. ст., температура куба) с получением 11,2 г (73%) 3,5-диметил-4- гидроксипропиофенона в виде твердого вещества, имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.63 (синглет, 2Н), 5.30 (синглет, 1Н), 2.92 (квартет, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.27 (синглет, 6H), 1.18 (триплет, J= 7.5 Гц, 3H).

Препаративный пример 51.

4-Бензилокси-3,5-диметилпропиофенон.

Смесь, состоящую из 3, 5-диметил-4-гидроксипропиофенона (11.2 г, 62,9 ммоля), бромистого бензила (8.23 мл, 69.2 ммоля) и карбоната калия (17,4 г, 125.8 ммоля) в ацетоне (200 мл) перемешивали в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и растворитель удаляли. Остаток распределяли в смеси этилацетат- вода. Фазы разделялись и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом кальция и концентрировали. Остаток подвергали быстрой жидкостной хроматографии на силикагеле (колонка размером, 2.5 х 3.5 дюйма, 6.25х8.9 см, заполненная в гексане), проводя элюирование по следующей методике: 5% этилацетат/гексан (700 мл), отсутствие продукта; 7% этилацетат/гексан (400 мл) и 10% этилацетат/гексан (1500 мл), 15.33 г (91%) 4-бензилокси-3,5- диметилпропиофенона в виде светло-желтого твердого вещества, имеющего т. пл. 67-68.5^oC; спектр ЯМР: δ 7.66 (синглет, 2Н), 7.47- 7.32 (мультиплет, 5H), 4.83 (синглет, 2Н), 2.95 (квартет, J= 7.5 Гц, 2Н), 2.32 (синглет, 6H), 1.20 (триплет, J = 7.5 Гц, 3H).

Препаративный пример 52.

4-Бензилокси- α - бром- 3,5-диметилпропиофенон.

К раствору 4-бензилокси-3,5-диметилпропиофенона (15.19 г, 56,6 ммоля) в четыреххлористом углероде (160 мл) прикапывали бром (2.98 мл, 57.8 ммоля в 40 мл четыреххлористого углерода). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут после завершения добавления и затем добавляли водный раствор сульфита натрия и полученную смесь перемешивали в течение еще 30 минут. Фазы разделялись и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната и рассолом, сушили и концентрировали с получением 19.55 г (99%) 4-бензилокси- α -бром-3,5-диметилпропиофенона в виде желтого твердого вещества, подходящего для использования без дополнительной очистки и имеющего следующий спектр ЯМР: δ 7.72 (синглет, 2Н), 7.52-7.30 (мультиплет, 5H), 5.27 (квартет, J= 6.5 Гц, 1Н), 4.85 (синглет, 2Н), 2.33 (синглет, 6H), 1.88 (дублет, J= 6.5 Гц, 3H).

Формула изобретения

1. Производные 3-(пиперидинил-1)-хроман-4,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)-алканола общей формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты,
в которой (а) R² и R⁵ взяты в отдельности и каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо представляет собой водород, (С₁ - С₆)-алкил, гало, ОН или OR⁷, а R⁵ представляет собой метил; либо (b) R² и R⁵ взяты вместе и представляют собой группу

образуя кольцо хроман-4-ола, а R¹, R³ и R⁴ каждый независимо представляют собой водород, (С₁ - С₆)-алкил, гало, ОН или OR⁷;
R⁶ представляет собой группу

R⁷ представляет собой метил;
R⁸ представляет собой фенил, необязательно замещенный гало или CF₃;
X представляет собой S;
при условии, что (а) когда R² и R⁵ взяты в отдельности, то по крайней мере один из R¹, R², R³ и R⁴ не являются водородом; и (b) когда R² и R⁵ взяты вместе, по крайней мере один из R¹, R³ и R⁴ не являются водородом.

2. Соединение по п. 1, в котором R² и R⁵ взяты в отдельности, R² и R³ представляют собой водород, R⁶ представляют собой группу

а R⁸ представляют собой фенил, 4-галофенил или 4-трифторметилфенил.

3. Соединение по п. 2, в котором R⁵ представляет собой метил, имеющий 1R^*, 2R^* относительную стереохимию вида

4. Соединение по п.3, в котором R¹ и R⁴ независимо представляют собой водород, фтор или метил, а R⁸ представляет собой 4-фторфенил, 4-хлорфенил или 4-трифторметилфенил.

5. Соединение по п. 4, в котором каждый из R¹ и R⁴ представляет собой фтор, а R⁸ представляет собой 4-фторфенил.

6. Соединение по п.4, в котором R¹ и R⁴ представляют собой фтор, а R⁸ - 4-хлорфенил.

7. Соединение по п.4, в котором R¹ и R⁴ представляет собой фтор, а R⁸ представляет собой 4-трифторметилфенил.

8. Соединение по п. 4, в котором R¹ представляет собой водород, R⁴ представляет собой метил, а R⁸ представляет собой 4-фторфенил.

9. Соединение по п.4, в котором R¹ и R⁴ представляют собой метил, а R⁸ представляет собой 4-фторфенил.

10. Соединение по п. 1, в котором R² и R⁵ взяты в отдельности, а R⁶ представляет собой

11. Соединение по п.10, в котором R⁵ представляет собой метил, имеющий 1R^*, 2R^* относительную стереохимию вида

12. Соединение по п. 1, в котором R² и R⁵ взяты вместе и представляют собой группу

образующую кольцо хроман-4-ола.

13. Соединение по п.12, в котором C-3 и C-4 положения указанного кольца 4-хроман-4-ола имеют 3R^*, 4S^* относительную стереохимию вида

14. Соединение по п.13, в котором R⁶ представляет собой

а R⁸ представляет собой фенил или 4-галофенил.

15. Соединение по п.13, в котором R⁶ представляет собой

16. Соединение по п.3, которое представляет собой (1R,2R)-1-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-ол.

17. Соединение по п.3, которое представляет собой (1S,2S)-1-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-пропан-1-ол.

18. Мезилатная соль соединения по п.1 формулы I, в которой каждый из R¹ и R⁴ представляет собой фтор, а R⁸ представляет собой 4-фторфенил.

19. Мезилатная соль соединения по п. 1 формулы I, в которой R¹ и R⁴ представляют собой фтор, а R⁸ представляет собой 4-хлорфенил.

20. Мезилатная соль соединения по п. 1 формулы I, в которой R¹ и R⁴ представляет собой фтор, а R⁸ представляет собой 4-фторметилфенил.

21. Мезилатная соль соединения по п.1 формулы I, в которой R¹ представляет собой водород, R⁴ представляет собой метил, а R⁸ представляет собой 4-фторфенил.

22. Мезилатная соль соединения по п. 1 формулы I, в которой R¹ и R⁴ представляют собой метил, а R⁸ представляет собой 4-фторфенил.

23. Способ связывания NMDA рецептора путем воздействия антагонистами нейропередачи, отличающийся тем, что воздействие осуществляют эффективным количеством соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.

24. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами NMDA антагониста, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.