Способ получения производных пирролидина в виде смеси диастереоизомеров или их оптически активных антиподов или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных пирролидина общей формулы 1: CH2-CH,fC(OR,)-C(0)-N-chr2-C(0)- -NHRj, где RI Hj низ. алканоил; , низ, алкил, , 2-(диизопропиламино )этил или 2-(2,6-димeтил- -l-пипepидинил)этил, или их солей,ч которые как обладающие активностью при мозговой недостаточности могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности получены новые соединения (1), Процесс ведут реакцией соответствующего амина с замещенной пирролидинкарбоновой кислотой шти ее производными , например эфиром. Целевые соединения ij получают в виде смеси диастереоизомеров, которые при необходимости разделяют на оптически активные антиподы, или для получения соли проводят обработку аммиаком. Реакцию ведут в инертной атмосфере (азот) при нагревании до 100 с. Добавлением диэтилового эфира выделяют целевой продукт (1), Очистку ведут хроматографией на силикагеле с элюированием CH Clj-СНдОН. В отношении скополамина активность соединения 1 вьше, чем известных соединений, для получения одного и того же фармакодинамического эффекта требуется доза в 10- 1000 меньше. 5 табл. О) tc 00 1 to

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„SU„„128117!

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ClO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3466582/23-04 (22) 22.07.82 (31) 4849/81, 2768/82 (32) 24,07.81, 05.05.82. (33} СН (46) 30.12.86. Бюл. № 48 ,(71) Ф.Хоффманн Ля Рош унд КО Акциенгезельшафт (СН) (72) Вернер Ашванден и Эмилио Кибурц (СН) (53) 661.727.07(088.8) (56) Патент Швейцарии ¹ 436304, кл. С 07 D 207/08, опублик. 1967.

Патент США № 4341790, кл. С 07 D 207/27, опублик. 1982.,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРРОЛИДИНА В ВИДЕ СМЕСИ ДИАСТЕРЕОИЗОМЕРОВ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

АНТИПОДОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ

СОЛЕИ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности .производных пи ролидина общей формулы 1: СН -СН -C(OR))-С(0)-N-СНВ.-C(0)—

-NHR» где R, =Н+ низ ° алканоил;

R =H, низ, алкил, R =H, 2-(дииэо!

511 4 С 07 D 207/27, А 61 К 31/40 пропиламино)этил или 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил)этил, или их солей,, которые как обладающие активностью при мозгбвой недостаточности могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности получены новые соединения (1), Процесс ведут реакцией соответствующего амина с замещенной пирролидинкарбоновой кислотой или ее производными, например эфиром. Целевые соединения (1) получают в виде смеси диастереоизомеров, которые при необходимости разделяют на оптически активные антиподы, или для получения соли проводят обработку аммиаком. Реакцию ведут в инертной атмосфере (азот) о при нагревании до 100 С. Добавлением диэтилового эфира выделяют целевой продукт (1), Очистку ведут хромато-. графией на силикагеле с элюированием

СН CJ -СН ОН. В отношении скополамина активность соединения 1 выше, чем известных соединений, для получения одного и того же фармакодинамическо-. го эффекта требуется доза в 101000 меньше. 5 табл.

1281172 2

Изобретение относится

«осится к способу -окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной получения новых производ оизводных пирроли- кислоты кристаллизуют из смеси этилдина о щеи стру с руктурной формулы ацетат/н-гексан (1: 2), т. пл. 80, 581 С. о

bj l 1,5 мл 25 -ного раствора (I) гидроокиси аммония прибавляют к

2,50 r этилового эфира (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной

1 кислоты, после чего перемешивают

СН 10 1 ч при комнатной температуре. К реr

Б2 . СО 3 акционной смеси прибавляют ацетонитрил и упаривают к полученному остатгде Rl - водоРод или низший алканоил; Ку пять раз прибавляют ацетонитрил

К « — воДоРоД или низший ал каждый раз упаривают Получают Р/Я)

15 2-13-окси-2-оксо-1-пирролидинил): ацетамид, который после перекристалтил или 2-(2 6-диметил-1-пиперидини ) инил)этил, лизации из смеси метанол/диэтиловыи в виде смеси диастереоизомеров или (: ) 163-164 С ° эфир (1:2) плавится при 163-16 С ° их оптически активных антиподов или

Пример 2. 4,5 г этиловоих кислотно-аддитивных солей, отлича; го эфира (К/Я)-2-(3-окси-2-оксо-1ющихся ценными фармакологическими

-пирролидинил) уксусной кислоты нагресвойствами. вают с 7,1 г цис-2-(2,б-диметил-1—

Целью изобретения является разра-пиперидинил)этиламина 3,5 ч в атмосботка способа получения новых произ000 фере азота до 100 С. Затем прибавводных пирролидина, обладающих улучляют диэтиловый эфир, перемешивают, шенными фармакологическими свойст фильтруют и остаток на фильтре (6,5 г) хроматографируют на 30 г

Способ иллюстрируется следующими силикагеля (размер зерен 0,2 — 0,5 мм). примерами. (R S) » -Элюированный хлористым метиленом и

Пример 1. а) К51 9 r (R/Sj- метанолом (R/ S) цис-М- (2- (2, 6-диметил. -3-триметилсилилокси-2-пирролидона

-1-пиперидинил)этил)-2-(3-окси-2-оки 136 мл этилового эфира бромуксуссо-1-пирролидинил)ацетамид имеет ной кислоты в 520 мл безводного ацепосле перекристаллизации из этилацетонитрила прибавляют по порциям с о о тата т.пл. 131-132 С. перемешиванием при 45-50 С в течеПример 3. 4,5 r этилового ние 30 мин 38,3 r 55X-ной дисперэфира (К/Б)-2-(3-оксо-2-оксо-1-пирсии гидрида натрия в минеральном мас. ролидинил)уксусной кислоты нагревают ле. Затем смесь доводят в течение с 6,1 г 2-(диизопропиламино)этилами30 мин при перемешивании до темпера3 5 100 С на в атмосфере азота 3,5 ч до 100 С. туры дефлегмации, дополнительно пе"" Сырой продукт реакции хроматографиремешивают 1 ч с обратным холодильруют окисью алюминия (нейтральное ником и затем фильтруют. состояние, степень активности III).

Фильтрат упаривают и оставшийся . Смесью этилацетат/этиловый эфир

1 остаток, содеРжащий этиловый эфиР ():1) и этиловым спиртом элюируют (к/Б)-2-(3-тРиметилсилилокси-2-оксо- 45 (R/S)-N- (2-(диизопропиламино)этил)-1-пирролидинил) уксусной кислоты, -2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил) растворяют в 500 мл тетрагидрофураацетамид. После перемешивания в дина. К этому раствору прибавляют этиловом эфире он имеет т.пл. 9171 мл 1 н. солЯной кислоты и чеРез 93 g т кип 230 250 С/О 01 мм р ст, 15м «н — 7,2 г гидрогенкарбоната нат- 50 (трубка с шаровым расширением). рия, после чего перемешивают 7 мин при комнатной температуре и затем Пример 4. а) К суспензии упаривают. Остаток три раза экстраги- 34,0 г (R)-4-амино-2-окси-масляной руют ацетонитрилом и соединенные "-- кислоты в 340 мл безводного о-ксилоэкстракты ацетонитрила упаривают. Ос- 55 ла прибавляют 89 мл гексаметилдиситаток хроматографируют на силикаге- лазана и 0,6 мл триметилхлорсилана. ле (размер зерен 0,2 — 0,5 мм). Элю- Смесь нагревают в течение 4 ч при пеированный хлористым метиленом и этил- ремешивании до кипения и затем упаацетатом этиловый эфир (R/S)-2-(3- ривают. Остаток четыре раза экстраги!

281172 руют толуолом. Соединенные толуольные экстракты упаривают в вакууме, после чего остаток отгоняют тремя . порциями. Получают (R)-3-(триметилси-. лилокси)-2-пирролидинон с т.кип. 904

100 С/0,01 мм рт.ст. (трубка с шаровым расширением).

b) Повторяют пример 1 по пункту с! с той разницей, что в качестве исходного продукта применяют (R)-3-(триметилсилилокси)-2-пирролидинон.

После перекристаллизации из смеси этилацетат/н-гексан получают этиловый эфир (R} †(+)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты с т.пл. 84-85 С; (ы), +68 1(Ы) 46 +82 (М1 +225 (диметилформамид, с =

1,0). с) Из этилового эфира (R)-(+)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксус- 20 ной кислоты получают согласно описанному в пункте b примера 1 способу (К) †(+)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирроли.динил)ацетамид с т.пл. 197-198 С; 1 о + 81о (к + 97о.() о +308 25 (диметилформамид, с = 1,0).

Пример 5. Из этилового эфира (R)-(+)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)-уксусной кислоты получают согласно описанному в примере 2 способу (R) †(+)-цис-И-(2-(2,6-диметил-1-пиперидинил)этил)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил) ацетамид с т.пл.

101 — 102 С1 (Ы) р + 43 1 () г4 +

+ 52 ;(с 1 + 162 (ацетонитрил, с = 1,00).

Пример 6. а) Аналогично способу, описанному в пункте д примера 4, получают из (S)-(-)-4-амино-2-окси-масляной кислоты этиловый

40 эфир (S)- (-)-2- (3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты с т.пл.

85 — 85,5 С; (3в -69 ; (oQ 46 — 84; 5 ) з -259 (хлороформ, с = 1,0) .

b) Согласно способу, описанному в пункте Ц примера 1, получают из этилового эфира (S)-(-)-2-(3-окси-1-пирролидинил)уксусной кислоты . ($)-(-)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролиD динил)ацетамид с т.пл. 197 — 198 С; (е ) р -82 (М) 46 -99 (Ы) -313 (диметилформамид, с = 1,00).

Пример 7. Из этилового эфира (S) †(-)-2-(3-окси-2-оксо-1 -пирролидинил)уксусной кислоты получают аналогично описанному в примере 2 способу (S) †(-);.цис-М-(2-(2,6-диметил-1-пиперидинил)зтил)-2-(3-окси — 2-оксо-1 — пирролидинил) ацетамид, с т пл. 101 !03 С (с ) 44 (ь) — 53; (olj >6< — 165 (ацетонитрил, с = 1,0).

Пример 8. а) 15,0 г этилового эфира (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты растворяют в 150 мл абс.спирта и при- . бавляют 1,95 r натрия, растворенного в 38 мл абс.спирта. Прибавляют 1,5 мл безионной воды, после чего перемешивают всю ночь при ком натной температуре. К полученной суспензии прибавляют 250 мл диэтилового эфира и затем фильтруют. Получают натриевую соль (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты.

Соль перемешивают в 200 мл ацетонитрила и 12 мл 25Х-ной соляной кислоты в течение ночи при комнатной температуре. После этого упаривают. В остаток, полученный после упаривания, два раза прибавляют ацетонитрил и каждый раз упаривают. Остаток кипятят в 320 мл ацетонитрила при температуре дефлегмации, после чего фильтруют в горячем состоянии и фильтрат перемешивают 3 ч на ледяной бане.

Путем фильтрования выделяют (R/S)-2†(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусную кислоту с т.пл. 153-154 С.

Ь) K 1,0 г (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты и

1,03 г 94,77-ного цис-2-(2,6-диметил-l-пиперидинил)этиламина, растворенного в 20 мл диметилформамида, прибавляют по каплям при С С 1,30 г дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 6 мл диметилформамида. Перемешивают 4 сут при комнатной темпе. ратуре, в реакционную смесь прибавляют 0,23 r безионной воды и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. В остаток прибавляют пять раз толуол и каждый раз

1 упаривают. Растворимые в хлороформе доли остатка хроматографируют на

60 г окиси алюминия (степень активности III нейтральное состояние).

Спиртовой элюат еще раз хроматографируют на 15 г окиси алюминия (степень активности III нейтральное состояние). Элюирование ацетонитрилом и . этанолом фракции содержат согласно газохроматографии и масс-спектрометрии (К/$)-цис-N- (2-(2,6-диметил-lпиперидинил)этил)-2-(3-окси-2-окоо;l-пирролидинил)ацетамид. 1 281172

Пример 9. а) 4,0r (R/S) 2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты, 80 мл абс. тетрагидрофурана и 5 мл ацетилхлорида кипятят

4 ч с перемешиванием при температуре дефлегмации. После этого смесь упаривают. Остаток фильтруют на силикагеле (размер зерен 0,2 — 0,5 мм).

Остаток, получаемый при упаривании элюированной посредством этилацетата фракции, перемешивают с диэтиловым эфиром ° Путем фильтрования выделяют (R/S) 2-(3-ацетокси-2-оксо-1—

-пирролидинил)уксусную кислоту с т. т.пл. 95-96 С.

Ь) 1,81 г 2-хлор-1-метил-пиридинийодида взвешивают в 10 мл хлористого метилена и к нему прибавляют при комнатной температуре 1,20 г (МS)-2- (3 — ацетокси-2-оксо-1 ïèððîлидинил)уксусной кислоты. В течение 15 мин прибавляют по каплям при

0 С раствор 0,98 r 94,77.-ного цис-2-(2,б-диметил -1-пиперидинил)этиламина и 3,02 мл триэтиламина в 20 мл хлористого метилена, после чего перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем упаривают и остаток хроматографируют на окиси алюминия (степень акстивности III нейтральное состояние), Элюированный хлороформом материал хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,2—

0,5 мм)..Элюированный спиртом (R/S)—

-цис- j2-(2,6-диметил-1-пиперидинил)-этил) -2-(3-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид имеет после кристаллизации из диэтилового эфира т.пл .120 — 122 С.

Пример 10. Применяют 1,0 (Р/S)-2-(3-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил)-уксусной кислоты в 15 мл абс., тетрагидрофурана, после чего прибав4 ляют одной порцией 0,98 г Ы,N --карбонил-диимидазола. Перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока образование газа не закончится. Прибавляют 0,86 r 94,7Z-ното цис-2-(2,б-диметил-1-пиперидинил) этиламина, смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре и затем упаривают. Остаток хроматографируют на 60 г окиси алюминия (степень активности tI1 нейтральное состояние), Элюированный хлористым метиленом (R/S)-цис-N- (2-(2,6-диметил-1-пиперидинил)этил1-2-(3-ацетокси-2-оксо 1-пирролидинил)ацетамид имеет после размешивания т.пл. 121

122 С.

Пример 11. а) 1,70 г :тилового эфира (4 /S)-2- (3-окси-2-4.к—

5 co- l пирролидинил) уксусной кист, 4 ы кипятят с перемешиванием 2,5 ч при температуре дефлегмации в 30 мл хлористого метилена и 0,53 мл ацетилхлорида. Затем смесь выпаривают. Остаток отгоняют в трубке с шаговым расрасширением. Получают этиловый эфир (R/S)-2-(3-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты с т.пл.

225 С/0,01 мм рт.ст.

Ь) К 0,40 г этилового эфира (R/S)-2-(3-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил) уксусной кислоты прибавляют 45мл насыщенного раствора аммиака в метаноле. Оставляют стоять 1 ч при ком-. натной температуре и затем реакционную смесь выпаривают. В остаток при бавляют четыре раза ацетонитрил и каждый раз выпаривают. Получают (К/S).

-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)

25 ацетамид, который после перекристаллизации из смеси метанол/этиловый о эФир (1:3) плавится при 163-164 С.

Пример 12. (R/S)-2-(3-ацетокси-2-оксо-1 — пирролидинил) уксусной кислоты кипятят 2 ч при температуре дефлегмации в 20 мл толуола и

0,54 мл тионилхлорида. После выпаривания реакционной смеси остаток 2 раза встряхивают с толуолом и толуол

35 упаривают в вакууме. 0,5 г остатка, содержащего сырой хлорид (R/S)-2-(3— ацетокси-2-оксо-1 -пирролидинил)уксусной кислоты, оставляют на ночь в насыщенном растворе аммиака в мета40 ноле. После упаривания растворите я остаток хроматографируют на 5 г силикагеля (размер зерен 0,2 — 0,5 мм).

Элюат (хлористый метилен/метанол, 1: 1 ) соде рхсит (R/ S) -2- (3-окси-2-ок 45 со-1-пирролидинил)ацетамид.

Прим ер 13. К 1,5 г (R/S) 2†(3-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил) уксусной кислоты, 40 мл хлороформа и

0,86 г N-оксисукцинимида прибавляют

1,64 г дициклогексилкарбодиимида, 4растворенного в 20 мл хлороформа, при

1 комнатной температуре. После 4 ч твердое вещество отфильтровывают, 55 после чего фильтрат концентрируют и еще раз фильтруют. Фильтрат упаривают. В остаток прибавляют при комнатной температуре 40 мл насыщен-. ного раствора аммиака в метаноле, 128! 172

Перемешивают 5 мин при комнатной температуре, затем прибавляют 10 мл свободной от ионов воды и перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре. Выпавший твердый 5 осадок отфильтровывают. Фильтрат выпаривают, остаток перемешивают в

30 мл ацетонитрила и выкристаллизог вавшийся продукт перекристаллизовывают еще два раза из ацетонитрила. Получают (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид с т.пл. !62—

164 С.

Пример 14. 1,50г (R/S) 2 -(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксус- !5 ,. íîé кислоты растворяют в 50 мл хло, роформа и 10 мл диметилформамида.

К этому прибавляют 1,08 г N-оксисукцинимида. Затем прибавляют 2,08 г дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 25 мл хлороформа. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре и затем отфильтровывают выпавший твердый осадок. Фильтрат концентрируют до объема " 20 мл и затем еще

25 раз фильтруют. Фильтрат выпаривают и к остатку прибавляют 1,70 r 94,7 ного цис-2-(2,6-диметил-l-пиперидинил)этиламина. Смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре и удаляют в вакууме избыточный цис-2-(2,6-диметил-l-пиперидинил)этиламин. Остаток хроматографируют на 60 г окиси алюминия (степень активности 1, до основного состоя-... 35 ния). Элюированные хлороформом и спиртом фракции выпаривают. Сстаток перемешивают в 35 мл смеси диэтиловый эфир/этанол (2:1) при комнатной температуре, Получают (R/S) цис-N-(?- 40 †(2,6-диметил-l-пиперидинил)этил)—

-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил) ацетамид, (т.пл. 116-120,С), который после повторной хроматографии на окиси алюминия (степень активности 45

II,T нейтральное состояние) и перекристаллизации из этилацетата плавится при 126-128 С.

Пример 15. Применяют 1,2 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 12 мл хлороформа, после чего о прибавляют по каплям при -30 С в тече. ние 30 мин 2,0 г (R/S) 2 †(3-окси-2-.

-оксо-1-пирролидинил)уксуснои кислоты и 1,74 мл триэтиламина, растворенного в 50 мл хлороформа. После перемешивания в течение 120 мин при о температуре от -20 до -10 С прибавляют по каплям 2, 07 г 94, 7 .-ного цис-2- (2, 6-диметил- -пиперидинил) этиламина, растворенного в 10 мл хлороформа. Оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре ° Затем выпаривают и остаток (6 г) хроматографируют на 120 г окиси алюминия (степень активности III, нейтральное состояние) . Элюированный ацетонитрилом и этиловым спиртом (R/S)-цис — N- (2-(2,6-диметил-l-пипе-, ридинил)этил)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид имеет после повторной хроматографии на окиси алюминия и перекристаллизации из этилацетата с т.пл. 128-130 С. о

Пример 16. Аналогично примеру 15 получают из 2 г (К/S)-2-(3-ацетокси — 2-оксо — 1-пирролидинил) уксусной кислоты с применением раствора аммиака в метаноле вместо цис-2-(2,6-диметил-l ïèïåðèäèíèë)-этиламина (R/S)-2-(Згокси-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид. Очистку осуществля. ют не хроматографией, а перемешиванием хлороформа. Получают продукт с т.пл. 161-163 С.

Пример 17. Аналогично примеру 15 получают из 0,8 r (g 5) -2†(3-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил) уксусной кислоты сырую реакционную смесь, которую хроматографируют на

40 г окиси алюминия (степень активности III, нейтральное состояние).

Элюированный хлороформом (R/S)-цис-N- j2 †(2,6-диметил-l-пиперидинил) г. этил) — 2-(3-ацетокси — 2-оксо-1-пирролидинил ацетамид)имеет после размешивания в диэтиловом эфире т.пл. 121122 С.

Пример 18. а) Из (R/S)-3-триметилсилилокси-2-пирролидинона и этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты получают согласно описанному в пункте g примера 1 способу этиловый эфир (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)пропионовой кислоты с т.пл. 200 С/0,05 мм рт.ст. (трубка с шаровым расширением).

Ь) Согласно описанному в пункте в примера 1 способу получают из этилового эфира (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил пропионовой кислоты после хроматографической фильтрации на силикагеле (размер зерен

0,2 — 0,5 мм), элюирования смесью ацетонитрил/этанол (1:1) и кристалли1 зации из ацетонитрила амид (R/S)-21281172

1Π— (3-окси-2-оксо-1-пирролидинил) проо пионовой кислоты с т.пл. 139-141 С.

Пример 19. 1,5 г этилового эфира (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)пропионовой кислоты оставляют стоять вместе с 2,45 r цис-2-(2,6-диметил-l-пиперидинил)этиламина 24 ч при комнатной температуре.

Затем избыточный цис-2-(2,6-диметил-

-1-пиперидинил)этиламин отгоняют в высоком вакууме и остаток (3,5 г) хроматографируют на 230 г силикагеля,(размер зерен 0,2 — 0,5 мм).

Элюированный метанолом амид (R/$)-цис-5- 2-(2,6-диметил-l-пиперидинил)этил) 2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)пропионовой кислоты имеет после перекристаллизации из этилацеО тата т.пл. 129 — 130 С.

Пример 20. а) Из (Р/$)-3-.

-триметилсилилокси-2-пирролидинона и этилового эфира 2-броммасляной кислоты получают согласно описанному в пункте с! примера 1 способу этиловый эфир (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)масляной кислоты с т.пл. 205 С/0,02 мм рт.ст. (трубка с шаровым расширением).

b) Из 2,05 г этилового эфира (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)масляной кислоты получают согласно описанному в примере 2 способу после хроматографической чистки не . выкристаллизовавшийся амид (К/S)-цис-И- t2-(2,6-диметил-l-пиперидинил) этил) -2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)масляной кислоты.

Пример 21, Аналогично способу, описанному в пункте h) примера 1, получают из этилового эфира (R/S) †2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)масляной кислоты с 25X-HbIM pGcTBopoM гидроокиси аммония после перекристаллиэации из ацетонитрила амид (R/S)-2†(3-окси-2-оксо-1-пирролицинил)-масляной кислоты с т.пл. 121 †1 С. о

Пример 22. а) 2,0 г этилового эфира (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1—

-пирролидинил)уксусной кислоты раст-,, воряют в 340 мл пиридина, после чего о прибавляют при Π— 5 С по порциям

3,54 r (-) †(З-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло(2,2,2J-гепт-l-ил)карбонилхлорида, (М д -23 (СС14

2,0) . После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре выпаривают. К остатку прибавляют четыре раза толуол и каждый раз выпаривают. Остаток хроматографируют на

80 г окиси алюминия (степень активности 111, нейтральное состояние).

Элюированные хлороформом фракции выпаривают и остаток кристаллизуют в диэтиловом эфире. Получают смесь диастереоизомеров этилового эфира 2-(3— ((З-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло (2,2,1J -гепт-1-ил)карбонилокси1-21О -оксо-1-пирролидинил уксусной кислоты с т.пл. 89 — 91 С.

Ь) Путем жидкостной хроматографии при высоком давлении смеси диасте.-— реоизомеров этилового эфира 2-(3-((3-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло (2, 2, 1) -гепт-1-ил) карбонилокси) 2-оксо-1-пирролидинил -уксусной кислоты на преднагруженных колоннах Hibar-Lichrosorb. RTDJ0L (250 х 4 мм, размер зерен 10 мкм) элиированием с 12Х тетрагидрофурана и 0,2Х. изопропиламина в н-гексане проводят разделение обоих компонентов. Т.пл. этилового эфира (R)-2-(3- ((З-оксо-.

-4,7,7-триметил-2-оксабицикло(2,2,1) -гепт-l-ил)-карбонилокси)-2-оксо-1-пиртролидинил)уксусной кислоты 107о

108 С после перекристаллизации из смеси бензол/н-гексан (1:2).

ЗО 1 с) 0,60 r этилового эфира (R)-2— (3-((З-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло (2, 2, 1) -гепт-1-ил) карбонилокси1-2-оксо-1-пирролидинил) уксусной кислоты перемешивают в 25 мл насыщенного раствора аммиака в метаноле

2 ч при комнатной температуре. Ðåàêционную смесь упаривают. К остатку прибавляют четыре раза ацетонитрил и

А0 каждый раз упаривают. Путем двукратного перемешивания остатка в этилацетате получают (R)-(+)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)-ацетамид с т.пл. 190 — 195 С.(с ) +78 т5 (О71 +94; (сот >< 30 (дИМЕтИЛфсрМамид, с = 1.,О).

Пример 23. а/ К1,0r (R/S)-цис-. N- t2-(2,6-диметил-l-пиперидинил) этил) -2-(3-окси-2-оксо-1-пирролиди-

50 нил)ацетамида, растворенного в 10 мл о о пиридина, прибавляют при Π†.+5 С по порциям 0,86 r (-)-(З-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабициклоj2,2,!) -гепт-l-ил)карбонилхлорида.(ор) 4 -23 (СС14, с = 2,.0). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре пиридин выпаривают. К остатку прибавляют три раза толуол и каждый раз выпаривают. Остаток хроматографи1281

Rt г

Пример

Конфигурация в положении 3

Н

11-13

16 руют на 30 г окиси алюминия (степень активности 111, нейтральное состояние). Злюат хлороформа содержит смесь диастереоизомеров цис-N- (2-(2,6-диметил-I-пиперидинил)этил1-2-.(3-((3—

-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло (»

2,2,11 -гепт-1-ил)карбонилокси)-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамида. Зтот продукт дальше обрабатывают без дополнительной очистки.

Ь) Путем жидкостной хроматографии при высоком вакууме смеси диастереоизомеров цис-N †-(2,6-диметил-1-пиперидинил)этил)-2-(3- ((З-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло(2,2,1) -гепт-1-ил)карбонилокси)-2-оксо-1-пирролидинил ацетамида на преднагруженных колоннах Hibar-Lichrosorb RTDJOL (250 х 4 мм, размер зерен 10 мкм) проводят при элюировании 24Х тетрагидрофурана и 0,4Х изопропиламина в н-гексане разделение обоих компонентов. с) Из (R)-цис-N-(2-(2,6 †диметилвЂ!-пиперидинил)этил) 2-(3- ((3-оксо-4,7,7-триметил-2-оксобицикло(2,2,1j-гепт-1-ил)карбонилокси|-2-оксо-1-пирролидинил ацетамида можно получить путем обработки водным аммиаком (R)-цис-N- (2-(2,6-диметил-I-пипери., -— . динил)этил1-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид. Т.пл. 101

1„02 С. (из этилацетата);(kJ р +43!

7? 12 () о +52о ° (- ) ы +1 62 о (ацетонитрил, с = 1,00) .

d) Из (S)-цис-N- (2-(2,6-диметил— 1-пиперидинил)этил) -2- (3- ((3-оксо-4,7,7-триметил — 2-оксабицикло (2,2,1)-1

-гепт-1-ил)карбонилокси)-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамида можно получить путем обработки водным аммиаком (S)-цис-N- (2-(2,6-диметил-I-пиперидинил)этил)-2-(3-окси-2-оксо-1—

-пирролидинил)ацетамид. Т.пл. 101103 С (из этилацетата);(Ы) D -44 (ate < z -53; $aLj ><> -165 (ацетонитрил, с = 1,0).

Пр и м е р 24 ° 297 г (R/S)-цис-N- (2- (2, 6-диметил-1-пиперидинил)этил) -2-(3-окси-2-оксо-I-пирролидинил)ацетамида растворяют в 10 мл этанола. К этому раствору прибавляют

20 1,26 мл 7,93 н. раствора хлористого водорода в этаноле. После этого вы-: паривают и остаток высушивают в высоком вакууме. Получают (R/S)-цис-N-(2-(2,6-диметил-1-пиперидинил) этил) -2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил ацетамид-гидрохлорид с т.разл.

97 С.

Вычислено, Х: С 53,96; Н 8,45;

N 12,59.

С, Н ., N>0 НСI, МС 333,86

Наидено, Х: С 53,98; Н 8,57;

N 12,40.

В табл.1 приведена структура соединений формулы 1.

Таблица 1

1281172

Продолжае ние та бл, ) l5

24 — (СН„) -N(i-Рю) (R, S) Н (R) Н

22 — (CHg)g — N (R) Н

23 (s) Н

Н (СН212 (s) Н

23 сос», н — ((,®, - (R, S) l0 (R, S) Н

18 снэ

Н снэ (СН2)2 Ы

2 % (СН2 2 Ж (R,S) 19

Н (R,S) 20

Н (R,S) Н

С нэ

Таблица 2 ход, 7

67

1а

9а

5,5

18а

В табл.2 приведен выход целевых 1продуктов по примерам 1-24.

1281172

15!

Продолжение табл.2! 5 ) 6

50!

79

50

11а

Более

25

20а

93

41

12 . Не определено

40-60

87

22а

50

Не оп5 (сыро- го продукта 33) 15 ба ределено

50 (без учета маточных) растворов

То же

40

8а

23а

Не определено

Не оп- 23d Не опререде- делено лено

23Ъ с То же 24 . То же

Пример 25. Приготовление таблеток из соединений общей формулы 1. (R/S)-цис-Й- Р2-(2,6 -Диметил-1-пиперидинил)этил) -2-(3-окси:2-оксо1-пирролидинил)ацетамид можно применять в качестве действующего начала для получения таблеток следующего состава, мг:

Действующее начало 1

Лактоза 100

Кукурузный крахмал 68,5

Стеарат магния 0 5

Итого 170

Тонко размолотое действующее начало, распыленную лактозу и 1 ч кукурузного крахмала перемешивают

40 друг с другом. Смесь просеивают через сито, после чего ее обрабатывают клейстером из кукурузного крахмала..

Затем перерабатывают в гранулят, высушивают и просеивают через сито.

45 Просеянный гранулят перемешивают со стеаратом магния и из смеси прессуют таблетки весом 170 мг.

Пример 26. Производные пирролидина общей формулы 1 представ5g ляют собой новые соединения с весьма ценными фармакологическими свойствами. Они обладают лишь незначительной токсичностью и способны противодействовать экспериментально

55 вызванной мозговой недостаточности.

Экспериментальная аппаратура . представляет собой ящик типа "Sxinner box" с решетчатым дном (30 х .40 см) и серой пластмассовой плат17

1281172

ТаблицаЗ

10 Соединение

Активная

О?. мг/кг (п.о.) доза, мг/кг (п.о.) 15

0,01

20.0,03

) 5000

0,1

0,З

1,0

30

)5000

10

> 5000

В

50

1О

40 Г

>5000

50

>5000 формой (15 х 15 х 0,8 см) в правом переднем углу.

Крыс-самцов (100-120 r) помещают на платформу. Как только крыса спускается на решетчатое дно, на ее лапы воздействуют электрическим разрядом (0,8 мЛ). Обычно крысы прыгают обратно на платформу. Так как крысы пытаются еще несколько раз спуститься на решетку, воздействие электрическим разрядом повторяют 3

5 раз, после чего крысы дают так называемый "пассивный избегающий ответ", т.е. больше не пытаются спуститься на решетку.

После обучения животных делят на три группы по 30 особей. Первой группе впрыскивают внутрибрюшинно (в/б)

0,3 мг/кг скополамина и вводят перорально (п.о.) дистиллированную воду (2 мл/кг). Второй группе в/б впрыскивают 0,3 мг/кг скополамина и п.о. вводят исследуемое вещество. Третьей группе дают только дистиллированную воду (п.о.).

Через 2 ч каждую крысу один раз помещают на платформу ящика Skinner

Ьох . Критерием оценки положительного действия препарата на кратковременную память является пребывание животного в течение 60 сек на платформе ° Статистически характерная разница между полученными результатами первой и второй группы определяется с помощью опыта х 70-75 X.

У животных, получивших только дис. тиллированную воду (перорально), через 2-4 ч после обучения сохраняется реакция "пассивный избегающий ответ, т.е. они остаются на платll форме. У 85 — 92K животных, получивших скополамин (0,3 мг/кг в/б.) и дистиллированную воду (п.о.), в течение 3 — 4 ч наблюдается ретроградный эффект на кратковременную память, т.е. они не остаются на платформе.

Вещество, противодействующее мозговой недостаточности, способно снимать блокировку кратковременной памяти, вызванную впрыскиванием 0,3 мг/кг скополамина (в/б.). Доза препарата считается активной относительно скополамина в том случае, если количество положительных результатов значительно отличается от количества положительных результатов в контрольном опыте, т.е. на животных, получивших скополамин (0,3 мг/кг в/б.) и только дистиллированную воду (п.о.).

В табл.3 приведены ак.тивные дозы соединений формулы (1), используе :ых

5 в описанном опыте, а также дан-гые об острой токсичности (DL для мышей при разовом введении п.о.).

А — (R/S)-цис-N- (2-(2,6-диметил-1-пиперидинил) -этил)-2-(3-окси50 -2-оксо-1-пирролидинил) ацетамид;

Б — (S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид;  — (Р)-2-(3-окси-2-оксо-1 -пирролидинил)ацетамид;

à — (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид; Д вЂ” (Г/S)-N-(2†(диизопропиламино)этил) -2-(3-окси-2-оксо-1 -пирролидинил)ацетамид.

Таким образом, соединения формулы I и их фармацевтически приемле128!!72!

Продолжение табл.4 мые кислотно-аддитивные соли, которые имеют основной характер, можно применять в качестве фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены п.о. например в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспенэий или же ректально, например, в виде суппоэиториев, или парентерально, например, в виде вЂ, астворов для инъекций.

В табл.4 приведена фармакологическая активность вещества общей фор ,мулы 1 (Х) и веществ, близких по структуре (Y и Z).

Таблица 4

30

1000

> 5000

100

2000-4000

1 о э мг/кг (п.o.) ) 4000

Таблица 5

R) Стереоизомер

50 мг/кг (п.о.) 5 6

1000 (тест с применением

1 MF/êã сконоламина в/б.) Н

>5000

Известное (патент

Швейцарии

Р 436304) (S) 6 (R) 4,29

10 ь 30150

)5000

>5000 ю5000

ОН

Н

ОН (R, S) 1, 17-19, 22 10;30; 50

ОН

Соедине- Активная ние доза, мг/кг (п.о.) Ф

Испытание с примением I мг/кг скополамина внутрибрюшинно.

15 Х вЂ” цис-N- (2- (2, 6-диметил-1-пиперидинил)этил1-2-(2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид; Y — 2-(2-оксо-I-пирролидинил)ацетамид; 2 — N-(2(диизопропиламино)этил)-2-(2-оксо-1-пирролидинил)-ацетамид.

Из табл.4 видно, что вещества общей формулы 1 отличаются более высо" кой активностью по сравнению .с извест

Фармакодинамические свойства получаемых согласно предлагаемому способу соединений общей формулы 1 приведены в табл.5.

Соединение Активная допо примеру эа, мг/кг (п.о. ) 21

1 281 172

Продолжение табл. 5

6 7

Известное (патент

Бельгии № 864269 или патент США № 4145347) > 4000

3110130

Н вЂ” (СН2 2-N

Н (R, S) 2, 14, 20, 21 О, 01; О, 03; >5000 р4000

0,3i1 (R) 5,30

>4000 031109311 (S) 7,30

Известное (патент

Бельгии № 864269 или патент США № 4145347}.

20004000 (СН ) N(i Рт) Н

>5000

-(СН ) -N(i-Рг). (R,S) 3

ОН Н.5э их кислотноаддитивных солей, о т л и ч а.ю шийся тем, что.соединение общей формулы II

Н,N- R, 40 где R имеет указанное значение, : подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы III

Как видно из данных табл.5, для получения одного и того же фармакодинамического эффекта соединений общей формулы I требуется в 1О1000 раз меньше, чем известного соединения.

Формула изобретения

Способ получения производных пирролидина общей формулы I

О

Я- CH-C00H, 50 где R< — водород или низший алканоил;

R — водород или низший алкил;

R — водород или 2-(диизопропилЭ амино) этил или 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил)этил, в виде смеси диастереоизомеров или их оптически активных антиподов или где R имеет указанное значение;

R4 — водород или низший алкано»

Э

У ил или, если R — водород

У то дополнительно R — (3-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло 12, 2, 1) -гепт-1-ил) -карбонил, 55

ОН Н . — @+2)2,— М

ОН Н -(СИ 1g — N

50+100 мг/кг (испытание с применением 1 мг/кг скополамина в/б) 1281172

24 тивные антиподы, или в случае необходимости переводят в соответствующие соли путем обработки водным аммиаком.

Составитель А.Артемов

Редактор Л.Веселовская Техред М.Ходанич КоРРектоР Г.Решетник

Заказ 7136/60 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород. ул.Проектная, 4 или с ее этиловым эфиром, или кислоту общей формулы III подвергают последоватедьному взаимодействию с

N,N --карбонилдиимидазолом или тионилхлОридОм или этиловым эфирОм хлормуравьиной кислоты и с амином общей формулы II с получением смеси диастереоизомеров, которую в случае необходимости разделяют на соответствующие рацематы с последующим рас- 10 ,щеплением рацематов на оптически акПриоритет по признакам:

24 07.81 при R4 — водород или низший алканоил, 05.05.82 при R4 — З-оксо-4,7,7-триметил-2-окса-(бицикло (2,2,1)—

-гепт-l-ил)карбонил.