Способ получения амидов лактам- @ -уксусных кислот

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ЛАКТАМ-К-УКСУСНЫХ КИСЛОТ общей формулы I )п i. TS2 I ОН- Н- dONXT водород, С -С галкш, где R и R2 фенил или хлорфенил; водород, С-,-С,-алкш1, Rg И R Сг Cg гциклоалкил, бензил или R J и R вместе с атомом азота, их соединяющим , образуют морфолин , пирролидин, пиперидин или N-бензилпиnepasHHj : n равно 3, или 4, :отличающийся тем, что соединение общей формулы II XdHzln где R-,, R2 и n имеют указанные значения , а Me означает щелочной металл, подвергают взаимодействию сс.бромлак I тоном формулы III /-dHg-ciHz-ciH-Br V о -- в среде инертного растворителя при сл температуре 40-80 С с последующим взаи1 одействием образовавшегося лактона oi -

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН ае (и) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2763201/23-04 (22) 08.05.79 (31) 18160/78 (32) 08.05.78 (33) Великобритания (46) 15.05.84. Бюл. N - 18 (72) Людовик Родригес и Люсьен Мар- шаль (Бельгия) (71) !ОЦБ С.А. (Бельгия) (53) 547.466.3.07(088.8) (56) 1. Патент Англии 1039113, кл, С 2 С, опублик. 1963.

2. Патент Англии 1309692, кл, С 2 С, опублик. 1967.

3. Неницеску К.Д. Органическая химия. II., "Иностранная литература", 1963, т.1, с. 232, т,2, с.123. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ

ЛАКТАМ-N-УКСУСНЫХ КИСЛОТ общей формулы Х он- бн,-он,-он- оон где К. и К2 — водород, С.,-С;алкил, фенил или хлорфенил;

R и К вЂ” водород, С„-C+,-алкил, С. -С6 гциклоалкил, бенэил или R > и R вместе с атомом азота, их соединяющим, образуют морфолин, пирролидин, пинеридин или N-бенэилниперазин;

Я(Я), С 07 D 207/27 // А 61 К 31/34

С 07 D 211/70 // А 61 К 31/435 и равно 3, или 4, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

31 (0Hz)n

6=0 з- н

1

Ме где К, Rz и и имеют указанные эначе. ния, а Ме означает щелочной металл,, :подвергают взаимодействию с с(-бромлак ,тоном формулы III

Н2 Н2 -!

Π— б=0

s среде инертного растворителя при температуре 40-80 С с последующим взаимодействием образовавшегося лактона Ы -(2-оксизтил)-лактама-N-уксус. ной кислоты общей формулы IV

З, . ((QH2)г, RF

1 бН2 — Н ("=() (, о где К, R> и и имеют указанные значения, с амином общей формулы 7,где Кз и К имеют указанное значени».

1093245 3

НЫ

50 г

Изобретение относится к способу получения новых амидов лактам-N-уксусной кислоты общей формулы где К„и R> — водород, C„"С -алкил, фенил или хлорфенил, К9 и R* водород С ° С алкил

С -С -циклоалкил, бен-, зил или же совместно взятые КЗ и R+ образуют с атомом азота, с которым они связаны, морфо.лин, цирролидин, пипери дин или N-бензилпиперазин; и равно 3 или 4, обладающих терапевтическими свойствами (воздействуют на ЦНС, конкретно на мнемонические процессы).

Известны амиды лактам-.N-уксусной кислоты, в частности пирацетам или

2-оксо-1-пирролидинацетамид (продукт А) (", 1.

Известны амиды о -алкил-лактам-N-уксусных кислот, типичным представителем которых является ol-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамид (продукт

В) (23, Введение в алкилированную боковую цепь амидов pL-алкил-лактам-N-уксусных кислот гидроксильной группы приводит к получению новых соединений, обладающих терапевтическими свойствами.

Соединения формулы I благоприятно влияют на мнемонические процессы и обладают защитным действием против явлений, обусловленных гипоксией, поэтому могут найти применение в области психиатрии старческого возраста там, где существенную роль играют нарушения памяти, обусловленные возраст ными изменениями клеток, а также уменьшением поступления в мозг кислорода вследствие однократного или повторяющихся поражений сосудов. Кроме того, эти соединения могут быть использованы для предупреждения или ле" чения болезней сосудов головного моз" га и сердечно-сосудистой недостаточности, постравматических или токсических коматозных состояний, нарушений памяти, затрудненной концентрации внимания.

Цель изобретения — получение новых амидов лактам-И-уксусных кислот.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения новых амидов лактам-N-уксусных кислот формулы (I), основанному на известных реакциях. взаимодействия галоидопро-!

О изводного лактона с металлорганическим соединением и лактона с первичным амином ГЗ 3, соединение общей формулы

20 где К.1, R> — водород, С1-С„1,-алкил, фенил или хлорфенил, n — - равно 3 или 4;

Me — щелочной металл, подвергают взаимодействию с с -бромлактоном фор25 мулы (НЯ бН2 Н ЗР

l о — c!=o щ0 в среде инертного растворителя при

40-80 С с последующим взаимодействием о образовавшегося лактона с(-(2-оксиэтил)-лактама-N-уксусной кислоты общей формулы где К1, R и и имеют указанные значения, с амином общей формулы где К и К+ имеют указанные значения.

В примерах, приведенных ниже, положение пиков в ИК-спектроскопии указано в см ", химические сдвиги в

ЯМР-спектроскопии в d (M.д.) по отношению к тетраметилсилану, 60 ИГц.

Пример 1. Получение промежуточных лактонов общей формулы IV.

1093245

1. 1 Получение 1-(тетрагидро-s-ок" со-З-фурил)-2-пирролидинона.

В 575 мл безводного бензола суспендируют 60,5 г (1,265 моль) гидроокиси натрия. В суспензию по каплям добавляют 98 r (1,15 моль) 2-пирролидинона. Затем нагревают с обратным холодильником до прекращения выделения газа.

Далее по каплям добавляют раствор

237 г (1,44 моль) 3-бромдигидро-2(ЗН)

-фуранона в 60 мл безводного бензола.

Температуру при этом поддерживают 4050 С ° По окончании добавления раствор о нагревают еще 1ч с обратным холодиль- >5 ником. Затем охлаждают и отфильтровывают бромистый натрий. Бензольный раствор отгоняют при пониженном давлении и остаток перегоняют при 162164 С, 0,001 мбар. Полученный вязкий о дистиллат быстро кристаллизуется.

Получают 100,8 г 1-(тетрагидро-2-оксо-Ç-фурил)-2-пирролидинона, т.пл. 80-81 С. Выход 527. Мол.вес 169.

Вычислено, X: С 56,80; Н 6,51;

N 8,28.

СВН „„ИО, .

Найдено, I: С 56,70, Н 6,58;

N 8,25.

ИК-спектр (КВх): 1785, 1770 (СО 30

2-оксо-ферил); 1690 (СО пирролидинон) . е

1.2. Получение 3-метил-1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона.

Синтез проводят аналогично приме- 35 ру 1.1, используя в качестве исходного соединения З-метил-2-пирролидинон, нагревая реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. Полу ченный продукт перегоняют при 140- 40

150 С/0,006 мбар.

Выход 8,2 r (22K).

Целевой продукт — вязкая жидкость.

ИК-спектр (пленка): 1775 (СО 2-оксо-фурил); 1680 (СО пирролидинон).. 45

1.3. Получение 3-н-бутил-1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидиноиа

Синтез проводят аналогично примеру 1.1, используя в качестве исходного соединения 3-н-бутил-2-пирролиди- 50 нон. Полученный после отгонки растворителя остаток используют без очист" ки для .проведения дальнейшего синтеза по примеру 2.4.

Выход неочищенного продукта 71X, SS

1.4. Получение 4-и-хлорфенил-3-фенил-1-(тетрагидро-2-оксо-З-фурил).-2-пирролидинона.

Аналогично примеру 1. 1 проводят синтез целевого продукта.

Выход почти 1007..

ИК-спектр (пленка): 1775 (СО 2-оксо-фурил); 1680 (СО пирролидинон), 825 (фенил-паразамещенный), 700, 750 (фенил).

1.5. Получение 3,5-диметил-1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона.

Целевой продукт получают аналогично описанному. Выход 107.

ИК-спектр (пленка): 1770 (СО 2-оксо-фурил); 1670 (СΠ— пирролидинон).

1.6. Получение 1-(тетрагидро-2-оксо-З-фурил)-2-пиперидинона.

В 50 мл безводного диметилформамида суспендируют 1,25 г (0,05 моль) гидроокиси натрия. Далее добавляют по каплям раствор 4,95 г (0,05 моль)

2-пиперидинона в 20 мл диметилформами да. Затем нагревают при 60 С до прекращения газообразования ° После охлаждения по каплям добавляют, поддерживая температуру 5-10 С, раствор 8,25 г (0,05 моля) 3-бромдигидро-2-(ЗН)-фуранона в 20 мл безводного диметилформамида. Суспензию перемешивают 5 ч при

60 С, затем диметилформамид отгоняют при пониженном давлении. Остаток раст. воряют в хлороформе. Нерастворенное вещество фильтруют через норит. Фильтрат повторно перегоняют, получая 9,8 r вязкого вещества.

Масс-спектр: М l83 м/е.

Продукт используют в примере 2.6 для получения g-(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1-пиперидинацетамида.

Пример ы 2-4. Получение амидов с4 -(2-гидроксиэтил)-лактам-N-уксусных кислот общей формулы I.

2.1 Получение d--(2-гидроксиэтил)-2-оксо"1-пирролидинацатамида. !

10, 15 r (0,06 моль) 1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона раст воряют в 100 мл.метанола. Затем раствор насыщают НН, при этом температура возрастает до 40 С. Смесь выдерживают при этой температуре 30 мин, пос ле чего реакционная масса остывает до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разгоняют при пониженном давлении. Полученный порошок перекрис таллизовывают из абсолютного этанола.

Получают 10 r (90Õ) с -(2-гидроксиэтил)-2-оксо-1-пиррслидинацетамида, т.пл. 164-165 Ñ мол.вес 186.

1093245

Вычислено, 7: С 51,65; Н 7,58;

N 15,05.

Са Н1Ф Мгоз °

Найдено, 7: С 51,70, Н 7,60;

Вычислено, 7.: С 59,5 Н 9,09;

N 11.57.

С1 Н22 ы203

N 14,86. 5

ИК-спектр (KBr): 3340, 3180 (NH );

1695 (СО пирролидинон), 1650 (СО амид)

1075 (OH).

ЯМР-спектр (ДМСО): 2, 15 мульти

6 Н;4Н З+ пирролидинон +2Н этил; О

3,40 мультиплет 4Н:2Н > пирролидинон

+2Н этил; 4,46 мультиплет 2Н, ОН+Но ;

7,08-7,30 уширенный 2Н CONH

Аналогично получают соединения

2.2-2.6. 15

2.2. ос -(2-0ксиэтил)-3-метил-2-оксо.

-1-пирролидинацетамид.

Выход 867, т.пл. 101-102 С, мол.вес 200.

Вычислено, 7.: С 54; Н 8, N 14.

Сз Н 6 1 0

Найдено, 7: С 53,71; Н 7,95;

N 13,92.

ИК-спектр (KBr) 3470 (ОН); 3310, 3160 (ИН ); 1695 (СО пирролидинон) 3

1640 (С01ЧН2); 1065 (ОН) .

ЯМР-спектр (ДМСО): 1,05 дублет

ЗН:СН, 1,25-?,35 мультиплет 5 Н:

: ЗН пирролидинон+2Н этил 3,35 мультиплет 4Н:2Н пирролидинон + 2Н зО этил-, 4,45 мультиплет 2Н: OH + Н, 7, 15 дублет 2Н:CONH2.

Масс-спектр: М 200 м/е.

2.3. о -(2-0ксиэтил)-3,5-диметил-2-оксо-1-пирролидинацетамид.

Целевой продукт — вязкая жидкость, выход 517, мол. вес 214.

Вычислено, 7.: С 56,07; Н 8,41;

N 13,08.

Найдено, 7: С 55,5; Н 8,5; N 12,92

ИК-спектр (СНС1 ): 3470 (ОН);

3360, 3 180 (БН2); 1660-1690 (CO);

1050 (ÎH).

ЯМР-сгектр (CDC13): 1,21 мультиплет 6Н:2СН ; i,6-2,9 мультиплет

5Н:ЗН 4 пирролидинон + 2Н этил;

3,6 мультиплет 4Н:ОН+Н пирролипинон+

+2Н2 этил; 4,30 квадруплет 1Н:НЫ.„

6,20-7,30 уширенный 2Н СОИН2.

Масс-спектр: М+ 214 м/е.

2.4. 3-н-Бутил-d(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинацетамид.

Вмхол целевого продукта 267. т.пл. 90-91 С, мол. вес 242.

Найцено, %: С 59,67, Н 9,20;

N 11,54.

ИК-спектр (КВг): 3390, 3340, 3180 (OH ИН2); 1710 (CO пирролидинон);

1660 (CONH ), 1050 (OH).

ЯМР-спектр (CDCl ): 0,7-2,5 муль Ч типлет 13Н: С4Н +2Н пирролидинон +2Н этил, 3,2-4,0 мультиплет 6Н:ЗН

3 5 пирролидинон+2Н этил+ОН; 4,86 триплет 1Н:Но 6,20 и 7,05 дублет 2Н:

:CONH7.

Масс-спектр: М 242 м/е, 2.5. 4- -Хлорфенил-с -(2-оксизтил)-З-фенил-2-оксо-1-пирролидинацетамид.

Выход целевого продукта 237, т.пл. 60-61 С, мол.вес 372 5.

Вычислено, 7: С 64,43у Н 5,64;

N 7,52.

CP

N 7,64.

ИК-спектр (KBr): 3360, 3200 (OH, NH<); 1670 (уширенный СО); 1050 (OH), 820 (и-хлорфенил); 700, 750 (фенил).

ЯМР-спектр (CDCl ): 2,0 уширенный

2Н:2Н этил. 3,30-4,10 мультиплет бН:4Н з 4 пнрролидинон +. 2Н этил, з+4+

5,0 триплет 1Н:Нс(; 5,85 уширенный

1Н:ОН, 7, 15 мультиплет 11Н: 9Н два фе. нила + CONH2.

Масс-спектр: M + 372 м/е.

2.6. с(-(2-0ксиэтил)-2-оксо-1-пипе. ридин-ацетамид.

Смолы, полученные после разгонки, хроматографируют на колонке с оксидом кремния (элюент — смесь хлороформ — метанол в соотношении 95;5), затем отделяют светлоокрашенный порошок.

ИК-спектр; (KBr): 3430 (ОН):

3180-3270 (NHg); 1695 (СО пиперидинон), 1615 (CONHg).

ЯМР-спектр (CDC1 )." 1,5-2,7 мультиплет 8Н:6Н 3+4 пиперидинон+2Н этил; 2,9-4,0 мультиплет 5Н:2H6 пипе ридинон+2Н этил + OH; 5,3 мультиплет 1Н:Ho(, 6,3 и 6,92 дублет

2Н: CONH2 .

Масс-спектр: М + 200 м/е.

Пример 3 ° 1. Получение N-н-бутил-сЬ(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинацетамида.

Растворяют 10, 14 г (0;06 моль) 1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона в 50 мл метанола и добавляют к раствору 8,78 г (0,12 моль)

H-áóòHëàìèíà, Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при

65 С в течение 3 ч, затем перегоня1093245

7 ют в глубоком вакууме. Получают

12,3 r (85X) вязкой жидкости (целевой продукт), мол. вес 242.

Вычислено, X: С 59,5; Н 9,09

И 11,6.

С,1 Н2Р Ng 0 °

Наидено, 7: С 59,32, Н 9,09;

N 11,54.

ИК-спектр (пленка): 3440 (ОН), 3300 (NH); 1690-1640 (СО); 1540 (NH)

1055 (ОН).

ЯМР-спектр (CDCl>): 0,8-2,8 мультиплет 13Н, 3,0-4,0 мультиплет 7Н:2Н пирролидинон + N-СН2(бутил)+2Н этил+ 15

+ОН; 4,88 триплет 1Н: Нд, 4,<, 7, 15 три. плет 1Н:NH.

Масс-спектр: M+ 242 м/е.

Аналогично получают соединение

3.2-3.4. 20

3.2. N-Циклогексил-о -(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пнрролидинацетамид.

Выход целевого продукта 737., т.пл. 122-123 С, мол. вес 268. 25

Вычислено, X: С 62,7; Н 8,95

N 10,44.

С „„Н22 120,.

Найдено, 7: С 62,52; Н 8,94, N 10,42.

ИК-спектр: (KBr): 3500 (ОН), 3300 (NH); 1660 (СО); 1530 (NH);

1050 (ОН).

ЯМР-спектр (СРСУ ): 0,9-2,8 мульти

3+4 плет 16Н:4Н пирролидинон+2Н этил+

+10H циклогексильных СН2, 3,30-4,0 мультиплет 6Н:2Н пирролидинон+2Н

2 этил + СН циклогекснла + ОН; 4,85 триплет 1Н:Hd, 6,98 дублет 1H:NH.

Масс-спектр: M 268 (м/е). 40

3.3. N N-Диэтил-о -(2 -оксиэтил)-2-оксо-i-пирролидинацетамид.

Целевой продукт — вязкая жидкость, выход 337.

ИК-спектр (пленка): 3420 (ОН); 45

1660 (СО пирролидинон); 1635 (СО амид); 1055 (ОН). !

ЯМР-спектр (CDC18): 1,1-1,18 два триплета 68:2 Спэ 1диэтил); 1,7-2,8

1) 50 мультиплет 6Н:4Н пирролидинон + 2Н этил, 3,1-3,8 мультиплет 9Н:2СН (диэтил) + 2Н пирролидинон + 2Н этил

+ОН, 5,18 триплет 1Н;1)„ .

Масс-спектр: М - 242 м/е.

3.4. с(-(2-Оксиэтил)-N-изопропил55

-2-оксо-1-пирролидинацетамид.

Целевой продукт — вязкая жидкость, выход 837, мол. вес 228.

Вычислено, 7.: С 57,89; Н 8,17, N 12,28.

С„., Н „1 1 0,.

Найдено, : С 55,08; Н 8,38;

N 12,76.

ИК-спектр (пленка): 3420 (ОН) „

3300 (NH); 1660-1690 (CO); 1540 (NH);

1055 (ОН).

SIMP-спектр (CDC1 ): 1,12 дублет

6Н:2СНз (изопропил), 1,7-2.6 мультиплет бй:4Н Ъ+Ф пирролидинон + 2Н этил ;

3,3-4,2 мультиплет 6Н, 2Н пирролидинон +2НУ-;этил + СН (изопропил)+ОН, 4,80 триплет 1Н:Н ), 7,0 дублет

1Н: NH.

Масс-спектр: М + ° .228 м/е.

Пример 4.1. Получение 4-(4-окси-2-(2-оксо-1-пирролидинил)бутирил1-морфолина.

Смешивают 5,07 г (0,03 моль) 1—

-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона с 10,45 .r (О, 1? моль) морфолина и нагревают смесь при 110 С в течение 5 ч. При охлаждении кристаллизуется продукт. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира.

Получают 6,3 r (827) целевого продукта, т.пл. 105-106оС, мол. вес 256.

Вычислено, 7.: С 56,25; Н 7,8;

N t0,93.

С12Н20ИХОФ

Найдено, l: С 56,15 Н 7,82, N 10,90.

ИК-спектр (KBr): 3450 (OH), 1680 (СО пирролидинон); 1650 (CO амид);

1050 (ОН).

ЯМР-спектр (CDC1 ): 1,8-2,6 мультиплет 6Н: 4Н 3 4 пирролидинон + 2Н бутирил; 3-4 мультиплет 13H:2Н пирролидинон + 8Н морфолин + 2Н Сутирил + ОН; 5,2 триплет 1Н:H2 бутирил.

Масс-спектр: М 256 м/е.

Аналогично получают соединения

4.2-4.8.

4.2. 1-(4-Окси-2-(2-оксо-1-пирролидинил)бутирил1пиперидин.

Выход целевого продукта 89Х, т.пл. 129 С, мол. вес 254.

Вычислено, X: С 61,4; Н 8,66;

N 11,02.

С 5Н22 И20з .

Найдено, 7: С 61,21; Н 8,59, N 11,0.

ИК-спектр (KBr ): 3420 (ОН), 1680 (СО пирролидинон); 1625 (CO амид);

1055 (ОН).

ЯМР-спектр (CDClg): 1,3-2,7 мультиплет 12Н:4Н 5 нирролидинон + 6Н пиперидин +2Н бутирил, 1,2-4,0 муль

ЯМР-спектр (CDC13): 1,6-2,8 мульти. плет 14Н:8Н циклопентильных СН +4Н 4 пирролидинон +2Н этил, 3,3-4,4 мультиплет 6Н:2Н пирролидинон + 2Н этил+

+циклопентильный CH + OH, 4,85 три плет iН:Н (, 7,20 дублет 1H:NH.

Масс-спектр: M 254 м/е.

4.6. N-Бензил-с -(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинацетамид.

1О

Полученную после выпаривания реакционной смеси вязкую жидкость Очень медленно кристаллизуют. КристалЛы промывают эфиром.

Выход целевого продукта 717., т.пл. 90-92 С, мол. вес 276.

Вычислено, %: С 65 21 Н 7,24;

N 10,14.

С,„Н,М,С .

Найдено, Х: С 56,96, Н 8,60

N 12,46.

ИК-спектр (пленка): 3420 (ОН)", 3300 (NH); .1650-1690 (СО); 1535 (NH) 15

1055 (ОН).

ЯМР-спектр (СОС1э): 0,92 триплет

ЗН, СН3 (пропил) 1,2-2,7 мультиплет

8Н:4Н 1 пирролидинон + СН (пропил)

2 5. 20

+2Н этил; 3,0-4,1 мультиплет 7Н:2Н пирролидинон +СН2 (пропил) +2Н этил+

+ОН, 4,9 триплет 1Н: Q, 7,20 триплет

1Н:NH.

Масс-спектр: M 228 м/е.

4,4. 1-Бензил-4- 4-окси-2-(2-оксо -1-пирролидинил)-бутирил)пиперазин.

Целевой продукт — вязкая жидкость, выход 67Х.

ИК-спектр (пленка): 3420 (ОН);

1640-1690 (СО), 1055 (ОН); 745, 700 (фенил) °

ЯМР-спектр (CDC13): 1,6-3,8 мультиплет 21Н; 5,18 триплет 1H:Н2 бутирил;

7,28 синглет 5Н .5Н фенил.

Масс-спектр: М + 345 м/е.

4.5. N-Циклопентил-о -(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинацетамид.

Вязкую жидкость, полученную после выпаривания реакционной смеси при поних<енном давлении, очищают хромотогра фией на колонке с оксидом кремния (элюент — смесь хлороформ — метанол в соотношении 95:5).

Соответствующие фракции объединяют выпаривают и оставшуюся вязкую жид45 кость перемешивают с эфиром, содержащим несколько капель хлороформа, затем выкристаллизовывают целевой продукт, т.пл. 81-83 С, выход 727, мол. вес 254.

Вычислено, %: С 61,41; Н 8,66;

N i1,О2.

10 типлет 9Н, 2Н пирролидинон + 4Н пиперидин + 2Н 1 бутирил + ОН, 5,2 триплет 1Н:Н бутирил.

Масс-спектр: М » 254 м/е.

4.3. (-(2-Оксиэтил)-N-пропил-2-оксо-1-пирролидинацетамид.

Целевой продукт — вязкая жидкость, выход 98Х мол. вес 228.

Вычислено, %: С 57,89; Н 8,77;

N 12,28,.

С .„Н2,М,,ОЗ .

Найдено, 7: С 61,44; Н 8,66;

N 10,98.

HK-спектр (KBr): 3450 (ОН); 3260 (NH); 1680 (C0 пирролидинон); 1650 (СО амид). 1550 (NH амид); 1060 (ОН).

С Н о $ QНайдено, Х: С 65,02; Н 7,43;

N 10,23.

ИК-спектр (пленка): 3400 (ОН);

3300 (NH); 1640-1690 (СО); 1540 (NH);

1065 (ОН), 710 (фенил).

ЯМР-спектр (CDCl ): 1,7-2,5 мупь-. типлет 6Н:4Н + пирролидинон + 2Н этил, 3,2-3,9 мультиплет + триплет

5H:2Н пирролидино + 2H 2 этил + OH;

4,4 дублет 2Н:СН (бензил); 4,9 три- плет 1Н".CH, 7,23 синглет 5H:5Н фенил

7,6 триплет 1Н:NH.

Масс-спектр: М 276 м/е.

4.7.0(-(2-0ксиэтил)-N-метил-2-оксо-1-пирролидинацетамид.

Выход. целевого продукта 947., т.пл. 80-83 С, мол.вес 200.

Вычислено, %: С 54,00; Н 8,00;

N 14,00.

С g Н,„И О,.

Найдено, Х: С 53,43, Н 8,31, .,N 13,70.

4.8. 1-(4-0кси-2-(2.;,оксо-1-пирроли. динил)-1-Бутирил)пирролидин.

Целевой продукт — маслянистая жидкость, выход 927., мол. вес 240.

Вычислено, 7: N 11,67.

С12 H2ON203

Найдено, 7: N 11,06.

Исследование фармакологической активности соединений формулы 1.

Действие соединений формулы I на мнемонические процессы определяется их способностью улучшать тип запоминания у крыс.

Определение активного избегания.

Наблюдают реакцию отдергивания крысой лапы, на которую оказывают возрастающее давление, определяемое количественно.

1093245

I ю

Продукт примера

Количество животных

Активная доза, ммоль/кг

Продукт при мера

Активная доза, ммоль/кг

0,002

0,0002

0,0002

0,0001

2.1

3.3

3/7

0,1

2.1

4.1

3/7

4.6

0,i

4.3

4.4

А (сравнение

О, 001

4/9

0,2

4.5

0,0002

0,002

В (сравнение

7/22

0,2

4.6

11

Порог реакции, (минимальное давление, вызывающее отдергивание лапы) измеряется количеством делений на шка ле анальгезиметра.

При повторении опыта через 24 ч у контрольных животных не наблюдается никакого видимого запоминания предыдущего испытания: отдергивание лапы происходит при интенсивности стимуля" ции, сравнимой с интенсивностью накануне. Напротив, животные, получавшие вещество, оказывающее положительное действие на мнемонические процессы (например, пирацетам), проявляют значительную степень запоминания: раздражитель, на который крысы реагируют рефлексом отдергивания лапы, статистически меньше раздражителя, на который реагируют контрольные крысы.

В каждом опыте применяют минимум

20 крыс (10 крыс, получающих испытуемое вещество, и 10 контрольных крыс) и активной дозой считают минимальную дозу, снижающую раздражительность ни же 11 делений.

Результаты подкожного введения некоторых соединений формулы I приведены ниже.

А (сравненне) 0,025

В (сравнение) 0,005

Как видно из результатов испытаний, в этом опыте все соединения, полученные по предлагаемому способу, проявляют большую активность, чем продукты А и В.

Действие на мнемонические процессы5 также может быть определено по сокращению продолжительности спинальной фиксации элементарная модель памяти, 12 которая обладает фармакологической реактивностью, хорошо согласующейся с клинической физиопатологией.

У крыс при одностороннем поражении мозжечка наблюдается постуральная асимметрия задних лап. Эта асимметрия может сохраняться даже после спинального сечения, если животное находилось достаточно долго в этом положении.

Этот интервал времени (продолжительность спинальной фиксации) составляет в принятых условиях эксперимента

45 мин °

Напротив, если спннальное сечение сделано до истечения этого времени, например через 35 мин после установ ления асимметрии, последняя исчезает °

Ни у одного животного, получавшего плацебо, не сохраняется асимметрия в этих условиях.

Наоборот, всякий продукт, способствующий сохранению крысами асимметрии (сохраняющий спинальную фиксацию) когда спинальное сечение сделано через 35 мин, считается активным.

Интраперитональное введение некоторых соединений формулы I дает результаты, представленные в таблице.

Отношение количества животных, показавших положительную реакцию в дан" ном опыте, к общему количеству, животных, испытанных при указанной дозе.

Как видно из результатов исследова ния, соединения формулы I обладают та кой же активностью, что и взятые для сравнения продукты, но при определенно меньших дозах.

Установлено, что соединения формулы Т проявляют заметную активность по отношению к работе сердца.

1 .\

109324

Действуют на сосочковую мьппцу сердечного клапана, изолированную из сердца кошки и погруженную в физиологический раствор, к которому затем добавляют испытуемое вещество. 5

В этом опыте соединение примера

2.1 проявляет большую инотропную активность (стимуляция работы мышцы), чем кофеин. Так, при дозе 10 мкг/кг увеличение силы сокращения мьппцы сос- 0 тавляет 7Х для соединения формулы I u

4Х для кофеина.

Соединения формулы (1) малотоксичны. Их токсичность определяют по дозе смертельно9 для одного из трех живот- 15 ных (мьппей), при проведении опытов по Ирвину.

Соединение мг/кг примера

2.1 20

2,2

)1200

)1286

)1452

2,3 25

2,4

2,5

) 224

>1452

3,1

Содержание активного начала в фар30 мацевтических составах может изменять ся в очень широких пределах в зависимости от условий применения, в частности от частоты приема лекарства.

Дозировка для людей составляет примерно 2.250 мг/сут, но при необ ходимости может изменяться ат 10 мг до 4 г в сутки.

3,2

> 1608

>1452

)1368

) 1536

3 3

)1524

4,2

4,3

)1368

4,4

)345

Крахмал

7 762

Поливинилпирролидон

Тальк

50

Стеарат магния

4000 Соединения, полученные по предлагаемому способу, обладают большей

10000 активностью, чем известные (А и В).

ИИИИПИ ВакПе 3288/46 УнИан 410 ПоИллоное

Енлнел ППП Патент, г. Улгород, ул.Проектная,4

4,6 822

При внутривенном или пероральном введении крысам соединения формулы I также оказались малотоксичнмми.

Соединение DL<, мг/кг примера

2. 1 (внутривенно

2. 1 (перорально) 5

14

Фармацевтические составы для ораль наго введения могут быть твердыми или жидкими, например в виде таблеток, пилюль, драже, желатиновых капсул, растворов, сиропов и т.д.

Соединения формулы I для парентерального введения используются в виде,. водных или масляных растворов, суспензий или эмульсий, для ректального введения в виде свечей.

Фармацевтические препараты готовят известными методами.

Смешивают соединения формулы I c твердым или жидким нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости, с диспергирующим, расщепляющим, смазочным агентами, стабилизатором и т.д. B случае необходимости добавляют также консервирующие, подслащивающие, красящие вещества и т.д.

К твердым фармацевтическим эксципиентам для приготовления таблеток или капсул относятся, например, крахмал, тальк, карбанат кальция, лактоза, сахароза, стеарат магния

И ТеДе,Пример состава для таблеток, мг:

Соединение примера 2. 1 400