16 @ , 17 @ -циклогексано-17 @ -ацетил-13-метилгона-4,9- диен-3-он, проявляющий прогестагенную активность

 

Изобретение iKacaeTCH ; стероидных соединений ряда гонана в частности 16л6,17oi-циклoгeкcaнo- 7в -ацетил-13-метилгоиа-4,8-диен-З-она (ГН). который проявляет прогестагенную активность и может быть использован в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда получен новый ГН. Синтез ГН ведут омылением енольного эфира разбавленной минеральной кислотой в смеси ацетондихлорметилен и бромированием полученного 3-кето-Д -стероида пиридинийбромидом - пербромидом или рромом в пиридине и окислением л -кетопродукта по Джонсу (CrOj- ) о Вьзделение ГН ведут экстракцией I упариванием и хроматографированием. ТоПл, 115-119 c. 168,5 (СНС1,, с 1,06). При дозе 0,5 мг/кг ГН показьшает максимальную активность (по индексу Мак-Фейла ) 3,5) в то время, как известный лево- . норгестрел только 50%-ную активность (индекс 2). Токсичность ГН очень мала JDjo 25000 мг/кг. (Л V . . . Н

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУ БЛИН (19) (Н1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСКОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ. Н3С, 0

rr

О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (2l) 3960579/31-04 (22) 03,10,85 (46) 15,03.90, Бюл, l(10 (71) Институт органической химии им, Н,Д.Зелинского и Институт акушерства и гинекологии АМН СССР (72) А.В,Камерницкйй, И,С,Левина, В.В.Корхов, Г,В.Никитина ($11), Курт Понсольд, Хельмут Каш, Вольфганг Штольцнер и Анатолий Куришко (DD)

{53) 547.689,6.07(088.8) (56) Progestегоne, progestational

drugs and autifertility agents, VTI, ed .Tausk М. pergamon Press. 1972, Miyake Т., Rooks W.Н. The relation

between tre structure and physiologiа1 асtivИу of progestational stегоЫs. Methods in Hormone Research.

Ed. Dorfman R.J, v. 5, New York, Academic. press, 1966, рр.59-145.

Авторское свидетельство СССР

В 1251510, кл. С 07 $ 1/00, 15.11.84.

Изобретение относится к новому представителю стероидах прогестагенов ряда гонана, а именно к 16Ы, 17 -циклогексано-17Р-.ацетил-l 3-метилгона, 4,9-диен-З-ону, формулы (51)5 С 07 J 1/00, 5/00, 53/00, А 61 К 3!/56

2 (54) 6о(., 7 -ЦИКЛОГЕКСАНО-17(5-АЦЕТИЛ13-ИЕТИЛГОНА-4,9-ДИЕН-З-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОГЕСТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение:касается.", стероидных соединений ряда гонана в частности 16Ы,17й-циклогексано-17<-ацетил--)3-метилгона-4,8-диен-э-она (ГН) который проявляет прогестагенную активность и может быть использован в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда получен новый ГН, Синтез ГН ведут омылением енольного эфира разбавленной минеральной кислотой в смеси ацетон-- дихлорметилен и бромированием полученного 3-кето-Ь -стероиs ю) да пиридинийбромидом - пербромидом или бромом в пиридине и окислением а -кетопродукта по Джонсу {CrO>4i9 Н $0 -Н О), Выделение ГН ведут экстракцией СН С1 упариванием и хрома" тографированием, Т.пл. lll5-119 С.(gg168,5 {СНС1, с = 1,06). При дозе

0,5 мг/кг ГН показывает максимальную активность (по индексу Мак-Фейла

3,5) в то время, как известный левоноргестрел только 50Х-ную активность (индекс 2). Токсичность ГН очень мала JD 25000 мг/кг.

131!217 проявляющему прогестагенную актив= ность, Цель изобретения - получение нового производного стероидных соеди5 некий ряда гонана, содержащего Ь

З-кетогруппировку, циклогексановое кольцо в положениях 16 К и 17 ьь, ацетильную группу в положении 17 1э и метильную группу в положении 13, обладающего преимуществами по прогестагенной активности в сравнении с из-.. вестными структурными аналогами.

Описываемое соединение получают из 16Ы, 1705-циклогексано-3-метокси-17 -(2 -оксиэтил)-13-метилгона

2,5(10)-диена (ТТ), омылением енольного эфира. разбавленной минеральной кислотой в смеси водный ацетон — СНС1 .и бромированием -. дегидробромировани- 20

g(to) ем полученного 3-кето-Ь -стероида (III) пиридинийбромидом, пербромидом или бромом в пиридине all -кетопро4<9 дукт (ТЧ) с окислением последнего по, Джонсу в целевой продукт Q) . 25

ОК

ОН (Н ело (li) о

ОИ

35 о ) о

П р и и е р .1, 16М 17ьь-Циклогексано-17 — (2 -оксиэтил) -13-метилгон5 (10) -ен-3-он, 40

1 ° 38 г (3 72 ммоля) 164 17К-циклогексано-3-метокси-17 -(2 -оксиэтил) 13-метилгона 2,5(10)-диена суспендируют в 34,2 мл 803-ного водного ацетона с.1,2 мл 0,15 М раствора Н БО+ 45 в ВОЙ-ном водном ацетоне, Затем прибавляют 3 3 мл СН Cl и смесь перемешивают 30 ч при комнатной температуре, Реакционную смесь разбавляют

ВОДОЙ и стероид зкстрагируют СН С1 i ,Остаток, полученный после удаления растворителя, представляющий собой

Маслообразную смесЬ 20-эпимерных спиртов (ЕТТ). используют беэ очист55

16юс 17К-Циклогексано-17Р-(2 -окси-. этил)-13-метилгона-4,9-диен-З-он, Раствор 1,327 г (3,72 ммоля) 1бЫ, 17<-циклогексано-17Р-(2 -оксиэтил)l3-метилгон-5(lO)-ен-3- она в 26,5 мл о пиридина охлаждают до -5-0 С и при перемешивании под аргоном прибавляют в течение 30-40 мин 1,445 r (3,98 ммоля) пиридинийбромида — пербромида. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении еще 30 мин, после чего прибавляют 2-метил-2-бутен (для устранения избыточного брома) и выдерживают еще 5 ч при комнатной температуре. Смесь, выливают в воду и эк» страгируют СН С1 . Экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизнруют из ацетона, Получают l 06 г

16,174-циклогексано-17Р-(2 оксиI этил)-13-метилгона-4,9-диен-З-oha который используют в следующей стадии.

16,l7P-Цикцогексано-17Р-ацетил13-метилгона-4,9-диен-З-он.

К охлажденному до 0-10 С раствору 0,679 г (1,91 ммоля) 16Ы,17К-циклогексано„17(-(2 -оксиэтил)-13-метилгона-4,9-диен-3-она в 30 мл ацетона в течение 2 мин при перемешивании добавляли ) мл реактива .Джонса (СгО -Н S0 -H О). Через 10 мин избыток окислителя разложили добавлением

0,5 мл изопропилового спирта, вылили в воду и экстрагировали CH Cl . Остаток, полученный после удаления растворителя, хроматографировали на силикагеле, При злюировании смесью толуол-ацетон (40:1) выделено 0,543 r

1Ы,17К-циклогексано-17Р-ацетил-13метилгона-4,9-диен-З-она с т,пл. 115о

l 19 С (эфир-гексан) . Ы7 : «168,5О (СНС1з, с1,06), Описываемое соединение формулы 1 проявляет высокую прогестагенную активность при введении внутрь на экспериментальных животных (крольчихах), Была изучена прогестагенная активность в тесте трансформации пролиферации эндометрия (тест Клауберга-МакФейла) в сравнении с прогестероном и синтетическим препаратом считающимся одним из самых активных гестагенов и широко применяющимся в медицинской практике, левоноргестрелом, Инфальтильные крольчихи с массой 8001!00 r обрабатывались в течение 4дней

5 мкг/день 17 8 -бензоата зстрадиола.

С 8 по 11 день орально вводились ис.пытываемые вещества (прогестерон подкожно, т,е, при оральном введении он неактивен). На 12 день проводили аутопсию и изменения в эндометрии

Формула изобретения

1бю !7е -Циклогексано-17/3-ацетил1З-метилгона-4,9-диен-З-он формулы 1.О

Составитель Т.Гусарова

Редактор M.Ñàìåðõàíoâà. Техред; И. Верес Корректор Н. Король

Заказ 993

Тираж 294

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР!

13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

5 13112 ,рассчитывали морфометрическим методом, Испытания показали высокую оральную прогестагенную активность описываемого соединения 1: в суммарной дозе 0,5 мг/кг оно показало максималь5 ную активность (индекс Мак-Фейла

3,5) в то время как в этой дозе левоноргестрел имел только 50Х-ную активность (индекс Мак-Фейла 2,0); а прогестерон имел максимальную активность только в дозе 4,0 мг/кг.

Изучение острой токсичности на мьппах показало, что 16М,17К-цикло-! гексано-17Р-ацетил-13-метилгона-4,9диен-3-он формулы Я в дозах до

25000 мг/кг не токсичен.

Таким образом, описываемое соединение формулы 1 обладает при отсутствии токсичности высокой прогеста- 20

17 6 генной активностью. превыпиющей таковую у иироко применяющихся в мировой медицинской практике препаратов ряда гонана — левоноргестрела и природного гестагена — прогестерона. проявляющий прогестагенную активность.