Способ получения меченных йодом 125 эстратриеновых производных,в виде изомеров син или анти, или в виде смеси этих изомеров и его вариант

 

Изобретение касается меченных радиоактивных соединений, в частности меченных иодом-125 эстратриеновьсх производных общей формулы (1) : 1-V/4/ 2 ORi со тиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии третичного амина с получением смешанного ангидрида в виде смеси син и анти изомеров, который затем в) обрабатывают иодированным йодом-125 гистамином с получением смеси син и анти изомеров, которую при необходимости разделяют. Другим вариантом способа является получение КС, который затем этерифицируют диазоалканом с получением эфиров КС (экс) в виде син и анти изомеров , разделяемых на изомеры. Затем ведут омыпение ЭКС метанольным раствором NaOH с получением КС в виде син и анти изомеров. Далее ведут процесс, как в первом варианте. Операцию а целесообразно вести в среде этанола. Очистку КС ведут хроматографически на SiO с элюированием смесью Н„С1„- СН,ОН - СНзСООН. Разделение N5 со со ел оо с/

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУБЛИК

„,Я0„„129951

А3 (51) 4 С 07 J 1/00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ф С Г, ъ 4ъ р ) 1 ф Я

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

НС=СН вЂ” C(CH3) — ГН ОК

СН вЂ” С̈́— C — С вЂ” CH— - CH — СН СН

RgHN — С(0) — СИ вЂ” 0- Я=С вЂ” СН= С вЂ” CH2-CHg, (2 I ) 367 1 526/23-04 (22) 09. 12.83 (31) 8020845 (32) 13.12.82 (33) FR (46) 23.03.87.Бюл. Ф II (71) Руссель К1клаф (FR) (72) Ален Яукей, Гаэтан Туйе, Жан

Салмон и Мишель Мурен (FR) (53) 547.689.6.07 (088.8) (56) S.À.Bergson, R.S.Jalow, Hormone, 4, с.557 (1964). где R — Н, остаток низ.алифатической кйслоты, R — гистаминовый оста— ток, меченный иодом-125, причем волнистая линия означает, что группа-О

R -может находиться в о — или р --по1 ложении, а функция оксима может находиться в син или анти положении, которые пригодны для использования в радиоиммунологических пробах при клинических исследованиях. Для выявления веществ, меченных иодом-125, которые необходимы для радиоиммунологических дозировок, получены новые I. Процесс ведут реакцией а) 17 Р -гидрокси-4, 9, ll— триен-3-она с полугидрохлоридом карбоксиметоксиламина в инертной атмосфере в темноте в присутствии

NaOH с получением карбоксилсодержащего соединения (КС); б) акти.вацией карбоксильной группы иэобуG. E. Abraham, Journal o f Chemical Endocrinonal Metab, 29, с.866 (1969). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЧЕННЫХ ЙОДОМ

125 ЭСТРАТРИЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ В

ВИДЕ ИЗОМЕРОВ СИН ИЛИ АНТИ, ИЛИ В

ВИДЕ СМЕСИ ЭТИХ ИЗОМЕРОВ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) Изобретение касается меченных радиоактивных соединений, в частности меченных иодом-125 эстратриеновых производных общей формулы (1): тиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии третичного амина Я с получением смешанного ангидрида в виде смеси син и анти изомеров, который затем B) обрабатывают иодированным йодом-125 гистамином с полу- 0 чением смеси снн и анти изомеров, Ж которую при необходимости разделяют. Ql

Другим вариантом способа является получение КС, который затем этерифици- фД руют диазоалканом с получением эфиров КС (ЭКС) в виде син и анти изомеров, разделяемых на изомеры. Затем ведут омыление ЭКС метанольным раствором NaOH с получением КС в виде син и анти изомеров. Далее ведут (pg процесс, как в первом варианте. Операцию "а" целесообразно вести в среде этанола. Очистку КС ведут хроматографически íà SiO с элюированием смесью г

Н Cl — СН ОН вЂ” СНзСООН. Разделение

1299513 смеси изомеров КС ведут этерификацией диазоэтаном в среде СН Сl при о

-2 2

0 С с получением ЭКС в виде син и анти изомеров, которые хроматографируют на Si0 смесью ц-С Н -С Н ОНЯ 6 12 2 5

СН С(0)ОС Н5 с выделением I-й фракции — анти изомера и II-й фракции— син изомера. Операцию "б" ведут. н среде диоксана при 13 С. Олера1! И о цию с ведут при 4 С с использованием разбавления водным раствором симетилоксимы в виде смеси изомерон сии и анти. а) 17 р -гидрокси-4,9,11-триен-3карбоксиметилоксим н виде смеси иэомеров син и анти.

В инертной атмосфере и в темноте приготовляют суспензию 3,29 г 17P— гидрокси-4,9,11-триен-3-она в 85 мл этанола, а затем прибавляют последо10 вательно 3,05 г полугидрохлорида карбоксиметоксиламина и 15 мл н. раствора NaÎH. При комнатной температуре и в темноте подвергают реакционную смесь перемешинанию н течение около

3 ч, затем выливают в ледяную воду н присутствии соляной кислоты, отсасывают осадок, промывают его водой до нейтральности промынных нод и сушат в вакууме. Получают 3,86 r целе20 ного продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния.

Элюируют смесью хлористый метилен, метанол, уксусная кислота (90-10-1). и выделяют продукт R -- 0,35. Этот продукт является смесью изомеров син и анти.

Анализ: ЯМР при 90 МГц 529 Гц:

Н изомера анти; 558-584 Гц: Н

1 иэомера син (маскированный).

30 б) 17сА -гидрокси — 4,9-11 -триен3-карбоксиметилоксим н ниде смеси изомеров син и анти °

1

О

1 сн

C=O

I 2

Изобретение относится к способу получения меченных йодом 125 эстратриеновых производных общей формулы: в виде изомеров син или анти, или в виде смеси этих изомеров, где R — атом водорода или низшей

1 алифатической карбононой кислоты;

R 2 — остаток гистамина R>NH, причем этот остаток мечен йодом 1 25, а волнистые линии означают, что OR, группа может находиться в d. — или

Р-положении и функция оксима может находиться в син или анти положении, пригодных для использования в радиоиммунологических пробах.

Цель изобретения — создание новых меченных йодом 125 эстратриеновых производных, используемых для радиоиммунологических дозировок.

Получаемые в процессе промежуточные продукты IIIC используются в синтезе антигенов, также необходимых для радиоиммуиологических дозировок.

Пример 1. 17 р -гидрокси- и

17 с -гидрокси-4,9,11-триен-З-карбокNa C0 и последующей экстракцией йодиронанного продукта в виде смеси син и анти изомеров. Разделение ведут хроматографией с элюированием смесью СНС1 — СН ОН. Сопряжение э анти изомера проянляет общую активность в 150 мккюри, а син изомера—

50 мккюри (для 17 8 -гидрокси-4,9, 11-трнен-З-карбдксиметилоксима, связанного с йодированным гистамином).

2 с.п.ф-лы.

Действуя как было описано, получают продукт исходя из 1,59 r

17 -гидрокси-4,9,11-триен-3-она, 40 мл этанола, 1,5 г полугидрохлорида карбоксиметоксиламина и 15 мл н.раствора NaOH. Получают 1,75 r целевого продукта, который очищают

1299513 хроматографическим способом на двуокиси кремния. Элюируют смесью цикла гексан — этиловый эфир уксусной кислоты (70-30) и выделяют продукт

R$= 0 25. Этот продукт является смесью изомеров син и анти.

Пример 2. Разделение изомеров син и анти 17 Р -гидрокси- и

l7 о -гидрокси-4,9,1l-триен-З-карбоксиметилоксимов.

Стадия А: а) 17 P -гидрокси-4 9,ll-триен-3карбоксиметилоксим в виде смеси изомеров син и анти.

Получение сложного эфира.

В инертной атмосфере и при перемешивании приготовляют суспензию

1,3 г 17 8 -гидрокси-4,9,11 òðèåí-3карбоксиметилоксима в виде смеси изомеров син и анти в 20 см хлористого метилена, охлаждают до 0 С и прибавляют 23 см диазоэтана. Выдержи3 вают реакционную смесь при перемешивании и при около 0 С в течение около I ч, отделяют органический слой, упаривают его в вакууме и получают 1,53 г целевого продукта в виде масла, которое употребляют в данном виде для разделения изомеров син и.анти.

Разделение изомеров.

Полученный продукт растворяют в

3 см> этилового эфира уксусной кислоты, хроматографируют полученный раствор на двуокиси кремния, элюируют смесью циклогексан-этиловый эфир и уксусной кислоты (50-50). Получают первую фракцию, содержащую 750 мг продукта, который является изомером анти, R < = 0,32.

Вторая фракция, образованная из

350 мг масла, содержит изомер син, R 0,28, Как было описано, раделенные иэомеры омыляют и анализируют в виде кислот, чтобы подтвердить их структуры син и анти. б) 17 о -гидрокси-4,9,11 òðèåí3-карбэтоксиметилоксим в виде смеси изомеров син и анти.

Действуя описанным способом получают, исходя из 1,64 г 17д . -гидрокси-4,9,11-триен-3-карбоксиметилоксима в виде смеси изомеров син и анти, полученной в примере 1 а), 26 см хлористого метилена и 35 см диазоз этака, 1,55 г 17 с -гидрокси-4,9,11триен-3-карбэтоксиметилоксима в ви-

Действуя как и для данного изо50 мера син, исходя из 750 мг 17 р -гидрокси-4,9,11-триен-3-карбоксиметилок сима, изомера анти, полученного по способу, данному в стадии А этого примера, 10 смэ метанола и. !,6 см

55 раствора едкого натра. Получают

660 мг целевого продукта °

Анализ: Спектр ЯМР 90 МГц, 526 Гц для Н изомера анти. де смеси изомеров син и анти. Этот продукт полностью хроматографируется на двуокиси кремния, элюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (70-30). Выделяют фракцию А, содержащую 580 мг продукта, который является изомером анти, R = 0,17. Вторая фракция В содержит

490 мг продукта, который является изомером син, R = 0 13.

Эти оба продукта омыляют и анализируют в виде кислот.

Стадия R.

a) 17 В -гидрокси-4,9,11-триен-3карбоксиметилоксим в виде изомера син.

В инертной атмосфере и в темноте приготовляют реакционную смесь в

350 мг полученного в предыдущей ста- .

20 дии изомера син 17 8 -гидрокси-4,9, ll òðèåí-3-карбэтоксиметилоксима, 5 см метанола и 1 см едкого натэ э ра (раствора), подвергают ее при комнатной температуре перемешиванию в течение I ч, а затем охлаждают о до 0 С и прибавляют 1 см концентрированной соляной кислоты. Отсасывают полученный осадок, сушат его в вакууме и получают 295 мг целевого про30

Анализ: Спектр ЯМР 90 МГц, 570590 Гц для Н, Н ц и Н, син изомера.

УФ спектр в этаноле: перегиб 313 ммк E, = 883

35 макс. 325 ммк E, = 1144 Е=

= 39300 ! перегиб 335 ммк Е, = 1098

Круговой дихроизм в этаноле: макс. 231 ммк ь Е =+2,75 перегиб 255 ммк аЕ =-2,25 перегиб 290 ммк аЕ =-2,7 макс. 302 ммк ьC =-3,8 макс. 315 ммк Е =-4,5 макс. 331 ммк ьр =-2,5 макс. 347 ммк ае =+1,3 б) 17 Р -гидрокси-4,9,ll-триен- .

3-карбоксиметилоксим в виде изомера анти.

1299513

УФ спектр в этаноле: перегиб 310 ммк Е, перегиб 335 ммк Е, E макс. 322 ммк Е, 855 — 1010 — 38300

1144

Круговой дихроизм в этаноле: макс. 231 ммк a< = +3,0 макс. 253 ммк аЯ = -1,05 перегиб 290 ммк ьЕ = -2,7 макс, 300 ммк лЕ = -4,2 макс. . 315 ммк аЕ = -4,6 макс. 329 ммк аР = — 1,6 макс. 343 ммк aF = +2,75. в) 17 с -гидрокси-3,4,ll-триенЗ-карбоксиметилоксим, изомер сия.

Действуя описанным образом, но исходя из 490 мг 17,д--гидрокси-3,4, ll-триеи-3-карбэтоксиметилоксима, изомера син, полученного по способу, данному в стадии А этого примера, 6,5 см метанола и ),I см раствора едкого натра, получают 325 мг целевого продукта.

251 ммк a E = -2,4

303 ммк л с. = -2,9 макс.

Анализ: Спектр ЯМР 90 МГц, 532 Гц для Н ; 585 Ец для Н изомера син.

УФ спектр в этанол-вода (1 — 4): перегиб 312 ммк Е, = 888 макс. 325 ммк Е„ = 1168 перегиб 335 ммк Е = 1136

Круговой дихроизм в этанол-вода макс. 250 ммк,аЕ = -3,3 макс. 303 ммк л = -3 0 макс. 316 ммк aE = -3,1 макс. 350 ммк aE = +2,6

r) 17о(-гидрокси-4,9,11-триен-3карбоксиметилоксим изомер анти.

Действуют вписанным способом, но исходя из !7 с — гидрокси-4,9,11— триен-3-карбэтоксиметилоксима, изомера анти, полученного по способу з стадии A этого примера, 7 см метаз иола и 1,3 см раствора едкого нат,ра, и получают 440 мг целевого продукта.

Анализ: спектр ЯМР 90 МГц; 532 Гц для Нд изомера анти.

УФ спектр в этанол-вода (1-4): перегиб 312 ммк Е, = 874 макс. 323 ммк Е = 1132 е = 3900 перегиб 335 ммк Е, = 1010

Круговой дихроизм в этанол-вода (1-4): макс. макс. 315 ммк aF, = -2,8 макс. 349 ммк aE = +2,8

Пример 3. Антигены исходя иэ

l7 Р вЂ,гидрокси и 17о -гидрокси-4,9, ll-триен-3-карбоксиметилоксима,,изомеры анти, и бычачьего сывороточного альбумина (BSA). а) Антиген исходя из 17 В -гидрокси-4,9,11-триен-З-карбоксиметилоксима, иэомера анти.

Стадия А.

Смешанный ангидрид 17 Р --гидрокси-4,9,11-триен-3-карбоксиметилоксим, f5 изомер анти„ с изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты.

Растворяют при перемешивании и в инертной атмосфере 170 мг 17 8 -гидрокси-4,9,11-триен-3-карбоксиметилоксима, изомера анти, в 5 смз диок20 сана, прибавляют 0,23 см три-н-бутиламина, затем панижают температуру до около 13"С, прибавляют 0 65 см иэобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и выдерживают перемешивание в течение 30 мин при около 13 С.

Получают раствор целевого продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии.

Стадия Б.

Растворение BSA. Бычий сыворот. альбумин.

При перемешивании и в инертной атмосфере вводят 690 мг BSA в 20 смз ледяной воды, затем после растворе35 ния прибавляют 2 смз диоксана, выдерживают раствор при перемешивании еще

20 мин,последовательно прибавляют

20 смз диоксана и 0,7 см,í.NaOH..

4С

Стадия В:

Сопряжение.

К этому раствору BSA прибавляют раствор смешанного ангидрида, полученный выше в стадии А, и в течение

4"

„ 4 ч при около 4 С подвергают эту реакционную смесь перемешиванию.

Затем прибавляют 50 см дистиллированной воды, подгоняют рН до 4,1 прибавкой н. соляной кислоты, отде5 ляют образовавшийся осадок, затем забирают его в 50 см 17-ного водного раствора бикарбоната натрия.

Полученный раствор подвергается ультрафильтрации, а затем пропуска55 ют 505 см воды, чтобы извлечь молекулы молекулярного веса (I0-15000, и подгоняют конечный объем до 23 см

Подвергают этот раствор лиофилиза1299513

7 ции в течение 24 ч и получают 759 мг целевого антигена.

Анализ:

УФ спектр в воде, в присутствии диоксана. 5 макс. 325 ммк. Е, 125 перегиб 339 ммк Е, = 98

Круговой дихроизм в воде, в присутствии диоксана: макс. 209 ммк ьЕ, = -0,350 !О макс. 220 ммк aF, = -0,305 макс. 335 ммк ьЕ = -0,020

Этот продукт содержит 24-25 групп связанных стероидов на моль.

6) Антиген исходя из 17d. -гидрокси-4,9,11-триен-3-карбоксиметилоксима изомер анти.

Действуя как это указано в а) примера 3 (стадии А,Б и В), но исходя из 170 мг I7oL -гидрокси-4,9,!1- 20 триен-3-карбоксиметилоксима, изомера анти, и 690 мг BSA получают 912 мг целевого антигена. Этот продукт содержит 22-23 группы связанных стерои25 дов на моль.

Анализ:

Спектр УФ в воде, в присутствии диоксана: макс. 325 ммк Е, = 111

-макс. 340 ммк Е, = 89

Круговой дихроизм: макс. 213 ммк aE =-0,328 макс. 223 ммк aE =-0,324 макс. 305 ммк аЕ, =-0,010 макс. 351 ммк ьЕ, =+0,011 35 макс. 316 ммк аЕ, =-0,009

Пример 4. Антиген исходя иэ

17 о -гидрокси и 17 р --гидрокси-4, 9,11 -триен-З-карбоксиметилоксима, изомер син, и бычачьего сывороточно- 40

ro альбумина (В5А). а) Антиген исходя из 17 d. -гидрокси 4,9,11 òðèåí-3-карбоксиметилоксима, изомер син.

Действуя как это описано в при- 45 мере 3 (стадии А,Б и В), но исходя из 170 мк 17 с -гидрокси-4,9,11— триен-3-карбоксиметилоксима, иэомер син, и 690 мг BSA, получают 902 мг целевого антигена. Этот продукт со-- 50 держит 22-24 группы связанных стероидов на моль.

Анализ:

УФ спектр в диоксана): макс. 3 перегиб 3

Круговой дихроизм: воде (присутствие

25 ммк Е, = 118

40 ммк Е, = 100

8 макс. 210 ммк дЕ, = -0,396 макс . 222: мк аЕ, = О, 010 макс. 3!7 ммк аЕ, = -0,009 макс. 351 ммк aE = +0,012 1 б) Антиген исходя из 17 в -гидрокси 4,9,11-триен-3-карбоксиметилоксима, изомер син.

Действуют аналогично описанному способу. Получают целевой продукт, Также можно получить антигены аналогичным способом, исходя из смесей изомеров син и анти, описанных в примере 1, 17(з -гидрокси- и 17cLгидрокси-4,9,11-триен-3-карбоксиметилоксимов и BSA.

Кроме того, таким же описанным способом можно получить антигены сопряжением человеческого сывороточного альбумина (HSA) со смесями изо-. меров син и анти 17 !в -гидрокси- и

17<с -гидрокси-4,9,11 триен-3-карбоксиметил оксимов, а также как и с каждым отдельным изомером син и анти, данных стероидных соединений, полученных по способам примеров 1 и 2.

Пример 5. 17 Р -гидрокси-4, 9, I I -триен-3-карбоксиметилоксим,— связанный с гистамином (125 )в виде смеси изомеров син и анти, в виде иэомера син и в виде иэомера анти.

Получение смешанного ангидрида.

Растворяют при перемешивании и в инертной атмосфере 2,4 мг 17 р -гидрокси-4,9,11-триен-3-карбоксиметилоксима, в виде смеси изомеров син и анти, в 50 см тетрагидрофурана, а затем прибавляют при охлаждении

10 см смеси три-н-бутиламин (тетрагидрофуран (1-5) и !О см смеси изобутиловьгй эфир хлормуравьиной кислоты (тетрагидрофуран (1 — 10)).

После перемешивания в течение получаса при охлаждении прибавляют

3,4 см тетрагидрофурана. Получают раствор смешанногосангидрида 17ос— гидрокси-4,9,1l,трие!н-3-карбоксиметилоксима в виде смеси иэомеров син и анти, который употребляют в данном виде в следующей стадии.

Иодирование гистамина.

К 10 мкл 2 MM раствора гистамина в буферном рас воре 0,5 M при рН 8 фосфата натрия последовательно при.бавляют 1 мкюри иодида 125 натрия

2000 Кюри/ммоль и 50 мкг хлорамина

Т в 10 мл дистиллированной воды, перемешивают реакционную смесь в те9 12995 чение около 90 с, прибавляют 300 мкг метабисульфита натрия, растворенного в 10 мкл дистиллированной воды и получают водный раствор целевого продукта, R = 0,1 (хроматография на двуокиси кремния, система растворителя метанол/триэтиламин/98-27*, который употребляют в данном виде в следующей стадии:

Конденсация: 1О

К этому раствору иодированного гистамина прибавляют 50 мкл смешанного ангидрида, который был получен выше, перемешивают и оставляют в темноте при охлаждении при около

4 С в течение приблизительно 1 ч.

Эту реакционную смесь разбавляют в 0,4 см О,! М водного раствора э бикарбоната натрия, экстрагируют

1,5 см хлористого метилена, кон- 20 центрируют органический слой и получают целевой продукт в виде смеси изомеров син и анти.

Изомеры разделяют жидкой хроматографией с высокими результатами и элюцией смесью хлороформ(метанол/

/97-3).. Получают первый пик, составляющий сопряжение. изомера анти, время удерживания .38 мин, и второй пик, составляющий сопряжение изомера 30 син, время удерживания 42 мин.

Сопряжение изомера анти проявляет общую активность в 150 мккюри и сопряжение изомера син проявляет общую активность в 50 мккюри. 35

П р и м ер 6. 17oL -гидрокси-4, 9,11-триен-З-карбоксиметилокчим, связанный с гистамином (125 1) в виде смеси изомеров син и анти, в вице изомера син и в виде изомера анти.

Деиствуя как это описано в примере 5, из 2,4 мг 17 с -гидрокси-4,9, ll-триен-3-карбоксиметилоксима, в виде смеси изомеров син и анти, растворенного в 50 смэ тетрагидрофурана 45 и 10 см .смеси изобутилового эфира з хлормуравьиной кислоты — тетрагидрофурана (1-107, получают раствор соответствующего смешанного ангидрида. 50

Отдельно приготовляют, как это описано в примере 5, раствор иодированного гистамина.

Как это описано в примере 5, кон- 5 денсируют 50 мкл смешанного ангидрида и полученный выше раствор иодиро12 5 ваного гистамина и получают це- .

13 !О левой продукт в виде смеси изомеров син и анти.

Эти изомеры разделяют жидкой хроматографией с высоким результатом (элюция смесью хлороформ-метанол) /97-3) .

Получают первый пик, несущий сопряжение изомера анти, время удерживания 34 мин, и второй пик, несущий сопряжение изомера син, время удерживания 42 мин.

Сопряжение Мзомера анти проявляет общую активность в 50 мккюри и сопряжение изомера син проявляет общую активность в 150 мккюри.

Пример 7. 17 8 -ацетокси4,9,11 òðèåí-3-карбоксиметилоксим в виде смеси син- и анти-изомеров.

Поступая в соответствии с описанием, приведенным в примере I, и исходя из 200 мг 17 Р -ацетокси-4, 9,11-триен-3-она, 5 мл этанола и

152 мг полугидрохлорида карбоксиметоксиламина, получают сырой продукт, который подвергают очистке с использованием хроматографии на силикагеле. Элюирование осуществляют смесью циклогексана, этилацетата и уксусйой кислоты (90/60/I), в результате получают 192 мг искомого продукта; R 1 = 0,18, температура точки плавления = 80-81 С.

Пример 8. 17 о -ацетокси-4, 9,il-триен-3-карбоксиметилоксим в виде син- и анти-изомеров;

Поступая в соответствии с описанием, приведенным в примере 1, и исходя иэ 312 мг 17 d. -ацетокси-4, 9 11 триен-3-она, 5 мл этанола и

240 мг полугидрохлорида карбоксиметоксиламина, получают сырой продукт, который подвергают очистке с использованием хроматографии на силикагеле. Элюирование осуществляют смесью циклогексана, этил ацетата, уксусной кислоты /40/60/1 / и получают в результате 285 мг искомого продукта, R = 0,19, температура точки плавления 172 С.

Пример 9. 17 р -ацетокси-4, 9,11-триен-3-карбоксиметилоксим, 1 () ) гистамином, в вивиде смеси син- и энтй-иэомеров.

Поступая в соответствии с описанием, приведенный в примере 5, и исходя из 2,7 мг 17 Р -ацетокси-4, 9,11-триен-3-карбоксиметилоксима в

1299513

1

О ! сн, 1 й;о-с=о

N

О

СН2 !

С=О

Н—

35 ниде смеси син- и анти-изомеров (полученного в примере 7), получают искомое сопряженное соединение, которое имеет общую активность в 216Р кюри. 5

Пример 10. 17 о -ацетокси4,9,11-триен-3-карбоксиметилоксим, 125 связанный с (1) гнстамина, в виб де смеси син- и анти-изомеров.

Поступая в соответствии с описанием, приведенным в примере 5, и исходя из 207 мг 17 с -ацетокси-4, 9,11-триен-3-карбоксиметилоксима н ниде смеси син- и анти-изомеров (nof5 лученного в примере 81, получают искомое сопряженное соединение, которое обладает общей активностью н 216 р кюри.

Формула изобретения!.Способ получения меченных йодом

125 эстратриеноных производных общей формулы (I) ! 081

N Ц где R . .— атом водорода или остаток г низшей алифатической карбоновой кислоты; 40

l2 где R, — имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с полугидрохлоридом карбоксиметоксиламина н инертной атмосфере в темноте и в присутствии едкого натра с получением соединения формулы (III А) где R, имеет указанные значения, Кя- атом водорода, волнистые линии имеют укаэанные значения, и затем активируют карбоксильную группу в полученном соединении III А путем взаимодействия с изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии третичного амина с олучением соответствующего смешанного ангидрида в ниде смеси иэомеров син и анти, который подвергают взаимодействию с йодированным йодом 125 гистамином с получением целевых продуктов общей формулы 1 в виде смеси син и анти иэомерон, которую при необходимости разделяют на отдельные иэомеры.

2 ° Способ получения меченных йодом !

25 зстратриеновых производных общей формулы (I) Кя — остаток гистамина КяЧНя, причем этот остаток мечен йодом 125, волнистые линии означают, что OR

1 группа может находиться в ос †-или 45

Р -положении и функция оксима может находиться в син или анти положении, в виде изомеров син нли анти, смеси этих изомеров, отличающийся тем, что, соединение обрей формулы (II) О81 где R — атом водорода или оста— ток низшей алифатической харитоновой кислоты;

R — остаток гистамина К НН я причем этот остаток мечен йодом 125; волнистые линии означают, что

1 сн

I н;0-со

О где R, имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с полугидрохлоридом карбоксиметоксиламина в инертной атмосфере в темноте и в присутствии едкого натра с получением соединения общей формулы (III С) 15 где R — низший алкил, в виде син и анти изомеров, которые разделяют на изомеры с последующим омы ением сложноэфирной группы с помощью метанольного раствора едкого натра для получения соединения общей формулы III С в виде син и анти изомеров, где R R и волнистые

У линии имеют указанные значения, пос25 ле чего активируют карбоксильную группу в полученном соединении III С путем взаимодействия с изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствйи третичного амина с получени3О ем соответствующего смешанного ангидрида в виде син и анти изомеров, которые подвергают взаимодействию с йодированным йодом 125 гистамином с получением целевых продуктов общей формулы (I) в виде син и анти изомеров. где R имеет указанные значения;

R> — атом водорода волнистые линии имеют указанные значения, Составитель И.Федосеева

Редактор А. Ворович Техред М. Морг ентал Корректор И.Муска

Заказ 9P6/64 Тираж 348 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул. Проектная, 4

13 1299513 14

0% группа может находиться в Ы. — которое переводят в сложный эфир об1 или 8-положении и функция оксима работкой диазо(низший)алканом с полуможет находиться в син или анти поло- чением соединения формулы (III В) женки, в виде изомеров син ипи QHTH+ 08 отличающийся тем, что, 1 соединение общей формулы (II)