Способ получения фармацевтически приемлемых солей производных бензамидина

 

Изобретение касается производных амидинов, в частности произвлдных бензамидина (ПБ) общей формулы HN С(га) - CfeH,- X - А - ОН, где А - нили изоалкил-Сз-С ; X - кислород или прямая связь, при условии, если X - прямая связь, то амидиновая группа находится в пара-положении по отношению к группе алканола. ПБ обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в качестве, антисептиков и дезинфицирующих средств в медицине. Для выявления ак- 4тивности среди указанного класса соединений были получены новые ПБ. Их синтез ведут гидрированием нитрозамещенного фенилалканола с последующей последовательной обработкой полученного производного анилина нитритом натрия в кислой среде, цианидом меди, этанолом с HCI и аммиаком. Испытания ПБ показьшают, что они проявляют высокую антимикробную активность и имеют низкую токсичность, хорошо растворимы в воде, что. позволяет использовать их в виде водных препаратов в противоположность известному фенэтиловому спирту. 3 табл. i СО со со 00 4; см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (SD 4.С 07 С 123/00

OllH0AHNE ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3781801/23-04 (22) 03.08.84 (31) 8312824 (32) 03.08.83 (ЗЗ) FR (46) 23.06.87. Бюл. У 23 (71) Санофи (РК) (72) Мадлен Мосс, Анри Демарн и Робер Филол (FR) (53) 547.298.5.07 (088.8) (56) Unkovic Y., Mazuc G., Girard I

Sciences et Techniques Эе 1 animal

de 1aboratoire, 8(3), 1983, р, 149160. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ IIPHEKIEMbjX СОЛЕЙ ПРОИЗВОДНЫК

ВЕН ЗАМИДИНА (57) Изобретение касается производных амидинов, в частности произвлдных бензамидина (ПБ) общей формулы HN =

= С(БН ) — С И - Х вЂ” А — ОН, где А—

z н-. или изоалкил-Сэ-Сэ, Х вЂ” кислород

„SU „„319784 А 3 или прямая связь, при условии, если

Х вЂ” прямая связь, то амидиновая груп" па находится в пара-положении по отношению к группе алканола. ПБ обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в качестве антисептиков и дезинфицирующих средств в медицине. Для выявления ак,тивности среди указанного класса соединений были получены новые ПБ. Их синтез ведут гидрированием нитрозамещенного фенилалканола с последующей последовательной обработкой полученного производного анилина нитритом натрия в кислой среде, цианидом меди, этанолом с HCI и аммиаком, Испытания ПБ показывают, что они проявляют высокую антимикробную активность и имеют низкую токсичность, хорошо растворимы в воде, что,позволяет использовать их в виде водных препаратов в противоположность известному фенэтиловому спирту. 3 табл.

131978

Изобретение относится к области биологически активных соединений, в частности к способу получения новых производных бензамидина, соответствующих общей формуле

5.где А — прямая или разветвленная алкильная цепь, содержащая, 3-8 атомов углерода;

Х вЂ” атом кислорода или прямая . 15 связь, причем, когда X— прямая связь, амидиновая а группа находится в параположении по отношению к группе алканола, 20 которые проявляют антимикробную активность, поэтому, могут быть использованы как антисептики при лечении людей и животных, как дезинфицирующие средства на инертных наружных поверхностях или же как консервирующие средства для продуктов с наружным применением.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соеди- 30 некий, проявляющих высокую антимикробную активность, низкую токсичность, хорошо растворимьгх в воде.

Пример 1. Хлоргидрат 4-(3-оксипропил)-бензамидина: SR41326 A. а), 3-(4-Нитрофенил) -1-пропанол.

К 171,5 r 3-фенил-1-пропанола добавляют за один час при перемеши— вании 95 мл хлористого ацетила . Нагревают 2 ч при флегме,соляную кислоту, которая выделяется, и избыток хлористого ацетила удаляют. Когда реакционная смесь возвращается к комнатной температуре, ее выливают капля за каплей, перемешивая, в 800 мл концентрированной азотной кислоты (М = 1,49), охлажденной до -25 С, присоединение продолжается 1 ч, в течение которого температуру поддерЮ живают между -15 и -20 С„ Затем выливают в 1,5 л воды, к которой добавлен измельченный лед, потом экстрагируют 3 раза простым эфиром, промывайт 3 раза водой, 3 раза 107-ным раствором карбоната натрия, затем 3 раза водой. Эфирные фазы сушат на сульфате магния, зате:, выпаривают досуха при пониженном давлении. Ос4

2 таток поглощают в 800 мл метанола, затем барботируют газообразную соляа ную кислоту 1 ч при 0 С, потом нагревают в течение 14 ч при флегме.

После выпаривания растворителя вводят в смесь вода-простой эфир, декантируют водную фазу, промывают 2 раза водой, 3 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем 3 раза водой; потом сушат эфирную фазу на сульфате магния, затем выпаривают досуха при пониженном давлении.

Получают 259 r оранжевого масла, которое очишают хроматографией на

3 кг силикагеля в хлороформе; рекуперируют 218 г оранжевого масла; выход 957.. в). 4-(3-Оксипропил) -анилин, 218 г 3-(4-нитрофенил) — 1-пропанола ра.створяют в 500 мл метанола, добавляют 10 г 107-ного палладия на угле, предварительно увлажненного

10 мл воды, Гидрирование осуществляют при давлении 40 бар и при перемешивании, оно продолжается 1 ч 30 мин. Затем фильтруют на цеолите, промывают метанолом, выпаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить 168,г масла каштанового цвета. Последнее очищают тремя последовательными хроматографиями на 6 кг (всего) окиси алюминия, используя дихлорметан в качестве растворителя для элюирования.

Получают 49,2 г порошка светло-каштанового цвета; т.пл. (Fc) = 43-45 С, выход 277.

I с). 4-(3-0ксипропил)-бензонитрил.

49,07 г продукта, полученного выше, выливают в 87 мл концентрированной соляной кислоты, к которой присоединены 400 r измельченного льда. о

Поддерживая температуру между 0 и 5 C добавляют капля за каплей раствор

25,15 r нитрита натрия в 80 мл воды, затем после 10 мин перемешивания нейтрализуют при помощи 300 мл 107. †но раствора карбоната натрия.

Получают раствор цианида меди:

40,35 г хлористой меди суспендируют в 150 мп воды, добавляют раствор 54 r цианида натрия в 80 мл воды. Наблюдают выделение тепла, хлористая медь растворяется,. раствор обесцвечивается. К этому раствору, охлажденному до 0 С и соединенному с 200 мл бензола, добавляют капля за каплей в течение 40 мин при интенсивном пере784 Д ют фильтраты с 400 мл смолы БисРекс-70 в кислой форме, затем фильтруют и промывают 3 раза при помощи

500 мл воды.

Элюирование амидина из смолы осуществляют частями из 500 мл 5%-ной соляной кислоты в воде. Затем выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают желтые кристаллы, которые поглощают спиртом, потом выпаривают спирт (3 раза) ° Остаток поглощают в 1 л простого эфира и растирают в холодном виде, получают жел тый порошок, который фильтруют, промывают простым эфиром и сушат в вакууме в эксикаторе на фосфорном ангидриде. Получают 20,1 г ожидаемого продукта в форме порошка светло-желтого цвета; Fc = 195-205 С, выход 57%.

Вычислено,%: С 55,94; Н 6,99;

N 13,05; CI 16,55. Найдено,%: С 55,55; Н 6,96; N 13,20;

С1 16,36.

Пример 2. Хлоргидрат 4-(2-оксибутил) -бензамидина: CM 41092 А.

a). 1-Фенил-2-бутанол.

К 2,92 r магния в токарных опилках добавляют в атмосфере азота, капля за каплей, при скорости, достаточной для поддержания слабой флегмы, раствор из 7,5 мл бромистого этила в 50 мл безводного простого эфира.

Все время в атмосфере азота перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют капля за каплей 9,4 мл фенилацетальдегида и оставляют на 2 ч при комнатной температуре при перемешивании.

1319 мешивании раствор диазония, охлаждено ный до 0 С. После 40 мин дополнительного перемешивания доводят до комнатной температуры, при перемешивании, нагревают до 50 С без перемешивания и доводят до комнатной температуры.

Экстрагируют 3 раза простым эфиром, промывают 2 раза водой, затем насыщенным раствором хлористого натрия. Эфирные фазы сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 51 r масла темно-каштанового цвета. Последнее очищают хроматографией на 1500 r силикагеля. Колонна изготовляется в толуоле, растворителем для элюирования является смесь толуол-эфир (9/1 по объему). Получают 41,6 r чистого продукта в форме красного масла; выход 79% 20

Затем проводят разложение в 200 мл

20%-ного хлористого аммония, охлажденного до 0 С, и экстрагируют 3 раза простым эфиром. После трех промывок водой эфирные фазы сушат на сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении. Получают 12,2 г слегка желтого масла. в). 4-(2-0ксибутил)-бензонитрил, Работая как в примере 1а, получают 1-(4-нитрофенил)-2-бутанол.

ЯМР-спектр, ч/млн: 2Н между 1,7 и

2,2 (м, -СН -СН -СН -ОН); 1Н при

2,4 (s -ОН); 2Н при 2,8 (т; j

7 Гц, CN-С Н -СНг СН ); 2 Н при ,3,6 (т; j = 6 Гц, -СН -СН -OH) 2Н при 7,3 (d; j = 9 Гц, Н орто СН );

2Н при 7,6 (; 3 = 9 Гц, Н орто СМ).

d). Хлоргидрат 4-(3-оксипропил)-фенилэтилформидат.

30,6 г полученного выше продукта растворяют в -300 мл абсолютного спирта, барботируют газообразную соляную кислоту при 0 С в течение 5 ч, затем оставляют на 24 ч при комнатной температуре, растворители выпарива35 ют досуха при пониженном давлении и остаток осаждают в 1 л простого эфира. Оставляют при перемешивании в о течение 1 ч при 0 С, затем фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакууме в эксикаторе на фосфорном ангидриде.

Получают 40 г розового порошка;т.пл.

104-105 С с разложением, выход 86%. е), SR 41326 А.

40 r полученного выше продукта растворяют в 400 мл абсолютного спирта. Барботируют газообразный аммиак при 0 С в течение 5 ч, затем оставо ляют при комнатной температуре при перемешивании и оставляют на 48 ч в состоянии покоя. Затем выпаривают растворители досуха при пониженном давлении и остаток поглощают в

500 мл дистиллированной воды. Перемешивают 1 ч с 450 мл смолы амберлита IRA-400 в форме ацетата, затем фильтруют и промывают 3 раза при помощи 300 мл воды. Потом перемешива

ЯМР-спектр, ч/млн: ЗН при 0,9 (т, асимметрический,, J = 7 Гц, -СН );

ЗН между 1,2 и 1,8 (блок, -СН(ОН)—

- H -СН ); 2Н между 4,6 и 2,9 (м, CN-С Н -CH ); 1Н между 3,4 и 3,9 (м, СН,-СН(ОН)-СН.); 2Н при 7,3 (d, 3 = 9 Гц, Н орто СН ); 2Н при

8,1 (й, J 9 Гц, Ц орто CN).

13 1 9784

Потом получают, как в примере 1в и 1с 4- (2-оксибутил)-бензонитрил.

ЯИР-спектр, ч/млн: ЗН при 0,8 (т, асимметрический, 3 = -- 6 Гц,,-СН,—

-СН ); 2Н при 1,25 (q, .) = 6 Гц„

-СН(ОН)-СНг-СНз); 2Н между 2,5 и

2,8 (m, CN-С Н4-CHz); 1Н между 3,2 и 3,8 (m, СН -СН(ОН)-CHz) 1Н при

4,5 (d, J = 6 Гц„-()H); 2Н при

7,4 (d, J = 9 Гц, Н орто СН ); 2Н при 7,7 (d, 3 = 9 Гц, Н орто CN). с). Хлоргидрат 4-(2-оксибутил)-этилформимидата.

Полученный по принципу работы, описанному в примере 1d этот продукт перекристаллизовывают из смеси этанол — простой эфир; Fc = 118-122 С с разложением. й). CM 41092 А.

Продукт получают по примеру 1е;

Fc =- 159 †1 С, растворитель перекристаллизации: этанол-простой эфир.

Вычислено,7: С 57,,77; Н 7,44;

N 12,25; Cl 15,54 °

Найдено,% С 57,22; Н 7,59;

N 11,91; Cl 15,38.

Пример 3. Хлоргидрат 4-(2 окси-1,1-ди-п-пропилэтил)бензамидина: SR 41946 А. а). 1,1-Ди-п-пропилфенилацетонитрил.

Получают суспензию из 52,4 г гидрида натрия в 250 мл диметилформамида. В атмосфере азота, поддерживая механическое перемешивание, добавляют 47 мл цианистого бензила, через

35 мин охлаждают в ледяной бане, затем очень медленно добавляют 145 мл бромистого и-пропила. Поддерживают 40 перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре.

Выпивают в 2 л воды, смешанной со льдом, затем экстрагируют 2 раза про— стым эфиром, промывают 3 раза водой и 45 ушат эфирные фазы на сульфите магния после выпаривания простого эфира. Остаток перегоняют в вакууме; т,кип.

72-80 С при 0,01 мм рт.ст. Получают

50,4 г желтого масла; выход 63%. 50 в). 1,1-Ди-п-пропилфенилуксусная кислота.

В 65 мл гликоля растворяют 25,1 г полученного выше продукта и добавляют 15,5 r калия в таблетках. Нагревая при перемешивании, перегоняют сначала 2 мл воды, затем поддерживают нагревание при флегме при перемешивании в течение 40 ч и выливают в 1,5 л воды, соединенной ro льдом.

Экстрагируют 2 раза гексаном,фильтруют водную фазу на цеолите и подкисляют до рН 1 при помощи концентрированной соляной кислоты. Образованный бельп1 осадок оставпяют на 48 ч в холодильнике, фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанол-вода (50/50 по объему), Образованные кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме.

Получают 18,75 r серовато-белых кристаллов; т.пл. 97-100 С; выход 68%. с), 1,1-Ди — п-пропилфенилэтилацетат, Следующую реакцию осуществляют в атмосфере азота. К 8,8 г предыдущего продукта добавляют капля за каплей и при перемешивании 10 мл хлористого тионила. Поддерживают перемешивание 2 ч при комнатной температуре, затем охлаждают и экстрагируют избыток хлористого тионила при пониженном давлении. Потом добавляют при О С 50 мл абсолютного спирта и 3,5 мл безводного пиридина, после 1 ч перемешивания нагревают 15 ч при флегме, затем охлаждают, выпаривают спирт и помещают в смесь водапростой эфир, экстрагируют 3 раза простым эфиром, проывают 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, 1 раз водой, 2 раза нормальной соляной киспотой,, потом 3 раза водой.

Затем сушат эфирные фазы на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Получают 9,82 г оранжевого масла; выход 99%.

ЯМР-спектр, ч/млн: 13Н между 0,6 и 1,4 (блок, -СОг СНг -СНэ (-СНг

-СН -СН,) ); 48 между 0,8 и 2,2 (блок, (-СН -СН вЂ” СНз)г); 2Н при 4,1 (q, J = 7 Гц, -СО -CHz-CH ); 5Н при

7,3 (s Н ароматический).

d). 1,1-Ди-п-пропилфенилэтанол.

3,2 r гидрида алюминийлития суспендируют в 50 мл бензводного тетрагидрофурана в атмосфере азота. Добавляют капля за каплей, поддерживая слабую. флегму, раствор 9,8 r продукта, полученного в части с), в 50 мл тетрагидрофурана, затем нагревают

4 ч при флегме все время в атмосфере азота. После охлаждения проводят разложение при помощи 10 мл воды и

100 мл 15%-ной серной кислоты. Зкстрагируют 3 раза простым эфиром, промывают 3 раза водой, сушат эфирные

131 фазы на сульфате магния и выпаривают, досуха при пониженном давлении.

Получают 8,30 г желтого масла, которое очищают хроматографией на

250 г силикагеля, используя в качестве растворителя для элюирования смесь хлороформ-гексан (50-50 по объему). Отбирают в этом случае 7,91 г слегка желтого масла; выход 977.

ЯМР-спектр, ч/млн: 15Н между 0,5 и 1,8 (блок, 14Н алифатических цепей + OH); 2Н при 3,7 (s; -CH -ОН);

5Н при 7,25 (s, Н ароматические). е). SR 41946 А.

Осуществляют стадии синтеза, описанные в примере 1, чтобы получить

SR 41946 А; т.пл. 110-115 С, растворитель перекристаллизации смесь этанол — простой эфир.

Вычислено, : С 63,27; Н 8,79;

N 9,84; Cl 12,48.

Найдено,X: С 63,47; Н 8,70;

N 9,42; Cl 12,75.

Пример 4; Хлоригдрат 4-(4-оксибутилокси) -бензамидин: СМ 40847 А, а). 1- (4-Нитрофенокси) -4-бромбутан.

К раствору 4-нитрофенола в 275 мл

: воды добавляют 83 мл 1,4-дибромбутана, затем капля за каплей 49,5 мл

10 н. натрия при перемешивании. Нагревают при флегме при перемешивании в течение 24 ч. После охлаждения экстрагируют 3 раза простым эфиром, промывают 6 раз нормальным натрием, затем 3 раза водой. Эфирные фазы сушат на сульфате натрия и выпаривают, фильтруют нерастворимую часть. Фильтрат выпаривают досуха и остаток получают в вакууме (0,05 мм рт.ст.). После растирания в гексане получают кристаллы, которые фильтруют, промывают гексаном и сушат в вакууме В эксикаторе.

Получают 75 г пастообразного продукта кремового цвета выход 557. в). 1-(4-Нитрофенокси)-4-ацетилоксибутан.

75 r предыдущего продукта растворяют в 80 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 45 r безводного ацетата натрия, затем нагревают при флегме в ечение 15 ч при перемешивании.

Реакционную смесь выпивают. в 1 л ледяной воды, к которой добавлены

500 мл простого эфира, и нейтрализуют до рН 7,5 твердым карбонатом натрия. После трех экстракций простым ,эфиром и трех промывок водой сушат эфирные фазы на сульфате магния и

40 Данные элементного анализа предлагаемых соединений указаны в табл.2.

Исследование бактерицидной активности.

45 Бактерийную прививку проводят пу тем контакта с различными растворами испытуемого продукта за фиксированное время. К концу контакта кратная часть смеси бактерийной суспензии/продук5О та наносится на поверхность агарагаровой питательной среды, содержащей нейтрализующее средство . для антибактерийной активности продукта.

Удерживаемая бактерицидная концентрация является минимальной кон5 центрацией продукта, при которой бактерии больше не распространяются.

Эта концентрация выражена в мгlмл и отражена в табл.3.

9784 выпаривают досуха, остаток получают в вакууме. Получают 70 г оранжевого масла; выход 1007. с), 1-(4-Нитрофенокси)-4-бутанол.

70 г полученного выше продукта растворяют в 300 мл метанола, добавляют 30 мл 10 н. натрия, затем нагре. вают при флегме в течение 4 ч при перемешивании. После выпаривания

10 метанола остаток поглощают в смеси вода-простой эфир, экстрагируют три раза простым эфиром, промывают три раза насыщенным раствором хлористого натрия. Затем сушат эфирные фазы

f5 на сульфате магния и выпаривают досуха. Образованные кристаллы растирают в гексане, фильтруют, промывают гексаном и сушат в вакууме в эксикаторе.

Получают 48 8 г слегка желтых крис1 о

20 таллов; т.пл. 53-55 С.

d). СМ 40847.

Работая, как в примере 1, получают следующие соединения:

4-(4-оксибутилокси)-анилин, 25 т.пл, 56-58 С

4-(4-оксибутилокси)-бензонитрил, т.пл. 54-58 С;

CM 40847 А, т.пл. 210-213 С.

Вычислено,Е: С 53,98; Н 6,95;

N11,,45,,Cl 14,52.

Найдено,X: С 53,80; Н 7,02; N 11,30;

С1 14,40.

Используя аналогичные способы приготовления, получают предлагаемые

35 соединения, характеристика которых дана в табл.1 (точка плавления измерена после перекристаллизации из смеси этанол-простой эфир) °

1319784

030;

CNCM 5855; 10

Бактерийные источники выбирают следующие:

1 " Escherichia CNCM 54 125;

2 — Clebsiella

pneumonial

capsulee

3 — Pseudomonas

aeryginosa CNCM A22;

4 — Streptococcus

faecolus

5 — Starhylococcus

aureus CNCM 53154.

Второй из них культивируется на .среде Worgel Tergusson, другие — на

Trypfic Soy Agar — Difco (TSA). 15

После 24 ч культивирования при

37 С -набирают проросшие микробы при помощи стеклянных шариков и 10 мп разбавителя, содержащего 1 г триптона и 8,5 r хлористого натрия в 1000 мл20 дистиллированной воды. Перемешивают образованную суспензию и измеряют на спектрофотометре процентное количество светопередачи при 620 нм: источник 1 — 707.; 2 — 807; 3 — 707.; 4 — 607; 5

5 — 607.

Бактерийная прививка соответствует суспензии при 1/20е этой бактерийной суспензии. 30

Пластинки, включающие ампулы, получают различные разбавления исследуемого продукта. Эти разбавления исследуемого продукта приводят в контакт с различными бактерийными су35 спензиями при помощи многоразового местного инокулятора типа Steers. После 20-минутного контакта аликвотные части переносят при помощи это о ино- 0 кулятора на поверхность агар-агаровой среды (TSA) помещенной в чашки Петри, содержащей нейтрализующее средство активности, а именно 20 r Zubro1 W, 2,5 r Tween-80 и 2,5 г тио-! сульфата натрия в 1000 мл TSA (Dif:co). Контрольный образец эффективности нейтрализующего средства реализуют для каждого исследуемого продук- та, помещая на поверхность питательной среды аликвотное количество разбавителя исследуемого продукта. После сушки соответствующий материал для прививки помещают в то же место.

Контрольный образец материала для 55 прививки получают на агар-агаровой среде с нейтрализующим средством и без него. Считывание производят после 48 ч инкубации при 37 С.

Результаты приведены в табл,3.

Результаты показывюат, что соединения формулы 1 имеют уровень активности, который можно сравнить со всеми испытуемыми бактерийными источниками, По сравнению с фенилэтиловым спиртом — бактерицидным продуктом, применяемым как в качестве антисептика, так и в качестве консервирующего средства, предлагаемые продукты имеют наивысший средний уровень активности и„ кроме того, раствб)имы в воде,что значительно облегчает их применение, особенно в галеновых препаратах.

Толерантность соединений формулы

1 исследуют на морской свинке. у животных выстригают шерсть с обеих сторон средней линии спины, стрижку повторяют при необходимости через каждые 2 дня. Группам из 6 животных наносят в выстриженное место 0,2 мл водного или спиртового раствора соединения формулы 1. В случае применения спиртового раствора контрольная группа животных получает спирт в бок.

Для исследования предварительной кожной толерантности обработка применяется 1 раз в день, 6 дней из 7-ми. Продолжительность опыта 3 недели. Наблюдения кожных покровов касаются присутствия эритемы, кожной сыпи или гиперкератоза, интенсивност» которых градуируют по определенной шкале.

Испытание кожной сенсибилизации осуществляют на тех же животных после двухнедельного перерыва. Обработку продолжают одну неделю, она идентична предыдущей. Оценку производят по тем же критериям и той же шкале, которую используют для местной толерантности.

Таким же ооразом по известным методикам исследуют, имеют ли соединения формулы 1 фототоксическое или фотоаллергическое действие у морской свинки, Ни один из исследованных продуктов не показал плохой толерантности, плохого сенсибилизирующего действия и плохого фототоксического или фотоаллергического действия у морской свинки.

Соединения формулы 1, которые имеют хорошие антимикробную активность и толерантность, могут быть

1319784!

0,200

0,150

100 мый прокачестве реме45 та — количество для достижения рН

Очищенная вода

5,8

До 100

55 лота — количество, достаточное для достижения рН

Очищенная водя

4,5

До 100

5,2

До 100

ll использованы как антисептики, консервирующие или дезинфицирующие средства для лечения людей, животных, н косметике и сельском хозяйстве.

В частности, они могут использоваться как антисептики в препаратах с терапевтической целью, например, при лечении импетиго, угрей, инфекционных дерматозов, инфекционных открытых ран, закрытых инфекций, та- >О ких как фурункулы, панариций, импетигинозные чесотки и т.д. Иожно также предусматривать использование с предупредительной целью, например, для обработки хирургического поля, для обработки рук хирурга или обслуживающего персонала.

В ветеринарии предлагаемые продукты могут использоваться или в качестве антисептиков (например,при 20 предупреждении маститов), или в качестве дезинфицирующих средств (дез-, инфекция материала, хлевов и т.д.).

Хорошая толерантность и слабая токсичность этих продуктов позволяют использовать их в качестве консервирующих средств не только в фармацевтике и косметологии, но также при консервировании сельскохозяйственных продуктов.

Галеновые препараты соединений формулы 1 готовят в зависимости от способа применения.

Пример 5. Пенящийся моющий жидкий антисептический препарат, г: 35

SR 41613 П 3

Алкилдиметилкарбок.симетиламин (307-ный раствор) 15

Вторичный кислый 40 тетрацемат натрия Оь1

Пропиленгликоль 10

Гидроокись натрия или молочная кислоПример 6. Пенящийся моющий жидкий антисептический препарат,г:

SR 41946 А 2

Парафинсульфонат натрия 15

Гидроокись натрия или молочная кисПример 7. Дезинфицирующее средство для инертной поверхности,г:

SR 415?9 А 5

Додецилдиметилкарбоксидиметиламин 20

Вторичный кислый тетрацеман натрия 2

Иолочная кислота— количество, достаточное для достижения рН 3 5

Очищенная вода До 100

Пример 8. Спиртовый антисептический раствор, r:

SR 41946 А 2

Алкилдиметилкарбоксиметиламин (307-ный раствор) 0 5

Конденсат окиси этилена и пропиленгликоля L 62

Очищенная вода До 100

Пример 9. Предлагаемый продукт может использоваться в качестве консервирующего средствав шампуне,г .

Пальмитат калия и аминокислоты 20

Алкилсульфаты натрия 2

Диэтаноламид копра

Линолилацетат

SR 41946 A

Гидроокись натрия до достижения рН

Очищенная вода До

Пример 10 ° Предлагае дукт может использоваться в консервирующего средства-в к эмульсии, г:

Густое вазелиновое масло 6

Смесь цетостеарилового спирта и оксиметилированного цетостеарилового спирта 9

Безводный мононатриевый фосфат 0,300

Вторичный кислый тетрацетат натрия 0,010

Вазелин 15

SR 41946 А 0,150

Фосфоновая кислота— до достижения рН

Очищенная вода

HN х — А — он

"с и где А — прямая или разветвленная алкильная цепь, содержащая

3-8 атомов углерода, Х вЂ” кислород или прямая свяэь, при условии, что, когда Х— прямая связь, амидиновая группа находится в пара-положении по отношению к группе алканола, отличающийся тем, что соединения общей формулы

Q -Х-А- ОН

20 ОИ где А, Х имеют указанные значения, гидрируют с получением соответствующих производных анилина, которые обрабатывают нитритом натрия в кислой среде с получением соответствующего диазония, который подтвергают взаимодействию с цианидом меди, с получением бензонитрила, который переводят

30 в хлоргидрат имидоэфира действием этанола и соляной кислоты, а затем полученный имидоэфир обрабатывают аммиаком с получением целевого продукта в виде соли.

Таблица х-.р-ои И

А — ОН ожени луч пр

Ру

178-180

210-215

85-90 (СН ) OH (СН ) Он

SR 41613 А

SR 41947 А, SR 41149 A

CM 40721 А

CM 40940

SR 41579 А пара пара

СН -СН (ОН) „СзН

-(СН ) ОН (СН ) 0H — (СЕЕ ), OH пара

1 61-i 63 пара

180-185

141-143 пара мета

13 1319784

Пример 11 ° Предлагаемый продукт может использоваться в качестве консервирующего средства в креме для применения в косметологии, г:

Коллаген 0,500 5

Карбоксиполиметилен 934 0,400

Гидрированный ланолин 4

Пергидросквален 20

Монопальмитат полиоксиметилированного сорбита 2

SR 41946 А О, 150

Молочная кислота f5 или гидроокись натрия до достижения рН 6,5

Очищенная вода До 100

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые соецинения, обладающие высокой антимикробной активностью, низкой токсичностью, которые хорошо растворимы в воде, что позволяет без проблем включать их в водные или частично водные препараты. Фенэтиловый спирт, используемый согласно известному способу,требует поисков растворимого в нем экципиента и исследования его свойств, Формула изобретения . Способ получения фармацевтически приемлемых солей производных бензамицина общей формулы

1319784

15

0 -(сн,) он

SR 41616 А

SR 42748 А

152-! 54

-с(сн,), сн,он

181 пара

Таблица 2

Вычислено,X

Соединение

Найдено,7.

) j м

57д77

57,48

7 44

7,45

15 54

15,43

12 25

12,18

SR 41613 А

59 38

58,94

11 55

1i 47

14 64

14,87

SR 41947 А

77 84

7,79

59 38 л.

59,13

14 64

14,62

11 55

--А-11,56

SR 41149 А

52 06 а.

51,82

12 14 д

11,86

15 40

15,20

6 51

6,47

SR 40721 А

7 35

-А

7,30.55 71 т

55,81

10 83

10,84

13 73

14,08

SR 40940 A

53 98 т

53,75

6 95

7,07.

11 45

11,21

14 52

14,43

SR 41579 A

53 98,2.

53,75

6 95

6,93

11 45

11,41

14 52

14,76

SR 41616 А

ЯК 42748 А

57 75

57,89

12 25

11,97

15 52

15,42

Таблица 3

Продукт мг/кг

15000 10000 5000 250

4000 2000 2000 500-1000

6000 20000 20000 500-1000

10000 10000

4000

5000

6000

5000

8000 8000 250

5000 5000 250

8000

8000

8000

5000

5000

5000

SR 14613 А

SR 41946 А

SR 41149. А

СМ 40721 А .СИ 40847 А

Бактерийные источники з

Продоюпкеиие табл.!

1319784

18

Продолжение табл.3

Бактерийные источники з

Продукт мг/кг

1 2

5000

7500

15000

16000

8000

8000

Фенилэтиловый спирт

Составитель Н.Купикова

Редактор Н.Егорова Техред Л.Олийнык Корректор А Зимокосов

Заказ 2537/59

Производственно-полиграфическое предприятие, r.Óærîðoä, ул.Проектная,4

SR 41616 А

CM 40940 А

SR 41579 А

SR 42748 A

5000 15000 15000 250

15000 20000 15000 250

8000 10000 15000 250

10000 10000 <5000 20000 10000 250

15000 15000 15000 15000 20000

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д,4/5