Способ получения производных цефалоспорина

 

1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы I. .. dONH g с н2-Кб о с ООН C - ацетоксигруппа или группа формулы - S- R g g - 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,2,3-триазол-5-ил или 1-меТилтетразол-5-ил, ичающийся тем, что в нении общей формулы II dONH dooH

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) llD 2 6

CQOH где К„

К

Яц. — СОЮН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (62) 2781601/23-04 (21) 3450441/23-04 (22) 15.06.82 (23) 21.06.79 (3i) 110627/78 (32) 11.09.78 (33) Япония (46) 15,10.84 . Бюл. М -.38 (72) Нобухиро Ои, Буниа Аоки, Гейэо Синозаки, Кандзи Моро, Изао Мацунага, Такао Ното, Тосиюки Небаси, Юэуке Харада, Хисао Эндо, Такао Киб0Н вЂ” COSH — CH

Свз) в атом водорода или метил; атом водорода или оксигруппа; оксигруппа и п=2, причем обе группы R связаны с соседними атомами углерода ядра и занимают лоложения от

2 до 4, когда R — атом водорода, или 3 и 4, когда метил; атом водорода или метоксигруппа;

3(59 С 07 D 501/32р 501/36р 501/57//

// А 61 К 31/545 мура, Хироси Аказаки, Харуки Огана и Минору Синдо (Япония) (71) Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Япония) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) 1. Патент СССР - 6881309 кл. С 07 D 501/36, 1973.

2. Патент СССР У 691094, кл. С 07 D 501/36, 1974. (54 ) (5 7) 1 . СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы I

BQ, CONH

R — ацетоксигруппа или группа

5 формулы где R — 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил, 1,2,3-триазол-5-ил или

1-метилтетразол-5-ил, отличающийся тем, что в соединении общей формулы II !!!9608

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, }, что в качестве основания берут аммиак н в качестве соединения, имеющего гидроксильную группу, и растворителя берут метанол.

3. Способ по п.1, отличаю— шийся тем, что в качестве основания и соединения, имеющего гидроксильную группу, берут диэтиламнноэтанол и в качестве растворителя берут диметилформажщ.

Известен способ получения производных цефалоспорина, содержащих ок сигруппы, заключающийся в снятии защитных групп, защищающих оксигруп5 пы 2 .

Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается способом получе1 ния производных цефалоспорина формулы . и

20 R - атом водорода или метокси4 группа;

R - ацетоксигруппа или группа

5 формулы — S — К ь где R4, " I,3,4-тиадиаэол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1, 2,3-триазол-5-ил или 1-метилтетразол-5-ил, заключающимся в том, что в соединении формулы где R

2. бои — (40ын — dK- бовн у I (>s)n

Ы

О

ОООН где К„, R,, К4, R< и и имеют укаэан, we значения и

Й - ацетоксигруппа, причем групФ пы R, занимают положения, укаэанные для R» отщепляют ацетильные группы путем

4 обработки неорганическими или орга" ническим основанием в среде растворителя в присутствии соединения, Г\ имеющего гидроксильную группу, при комнатной температуре или при охлаждении.

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине.

Известен способ получения биологически активных производных 7-уреидоацетамидо-3"гетероциклилтиометилцефалоспоринов взаимодействием соответст. вующего 3-ацетоксиметилцефалоспорина с гетероциклическим тиолом 11 3. атом водорода или метил; атом водорода или оксигруппа; оксигруппа и n=2, причем обе группы R связаны с со- седними атомами углерода ядра и занимают положения от

2 до 4, когде R — атом во1 дорода, или 3 и 4, когда

R - метил;

UHр-R6;

О

С ОО Н ю

3 11960З ф где К,, К,, R>, R и и имеют указан- пользуя общеприняты ные значения и К, — ацетоксигруппа, кие носители, разба

I причем группы К занимают положения, IIHïèåíòbt. В частнос указанные для R» отщепляют ацетиль-- могут применяться э ные группы путем обработки неоргани- 5 или суспензии в вод ческим или органическим основанием Ьозитсрии готовят т в среде растворителя в присутствии нятых основах для с соединения, имеющего гидроксильную масло какао или дру группу, при комнатной температуре Содержание BKTHBI или при охлаждении. !и изменяется в зависи

В качестве основания можно использовать аммиак и в качестве соединения, имеющего гидроксильную группу, и растворителя — метанол. !

В качестве основания и соединения, имеющего гидроксильную группу, берут диэтиламиноэтансл и в качестве растворителя — диметилформамид.

Обычно основание используют в количестве 1, 1 — 30 моль, предпочти20 тельно 3-20 моль, на 1 моль защищенного производного цефалоспорина.

В случае применения системы метанол — аммиак количество аммиака

1,1-30 моль, предпочтительно 2

10 моль, на 1 моль защищенного производного цефалоспсрина, а метанол в количестве, достаточном для растворяющего действия.

В случае использования системы диэтиламиноэтанол — диметилформамид количество диэтиламиноэтанола обычно

2-30 моль, предпочтительно 5-20 моль, на 1 моль защищенного производного цефалоспорина, а диметилформамид 35 в количестве, достаточном для растворяющего действия.

Температура реакции изменяется в зависимости от исходного цефалоспорина и используемых основания и 4!! растворителя(обычно в пределах от о

-30 С до комнатной). Если вещество, имеющее гидроксильную группу, действует также и в качестве основания, температура от 10 С до комнатной, 45 о предпочтительно комнатная . Если вещество, имеющее гидроксильную группу, действует и в качестве растворителя, обычная температура от -30 С до комнатной, предпочтительно от 50

-25 С до комнатной.

Время реакции обычно от 30 мин до

20 ч, предпочтительно 1-10 ч.

Целевое соединение по изобретению можно преобразовывать в формы раз- 55 личных фармацевтических препаратов, приспособленных для различных вариантов введения. Препараты получают, исе фармацевтичесвители и или эксти, для иньекции мульсии, растворы е или масле. Супакже на общепривечей, таких как гие глицериды.

«ого соединения мости от способа введения и обычно составляет выО.> X, например 5 993, предпочти .=льно 10»60Z.

Доза обычно составляет 100-3000 мг в день для взрослых, предпочтитель:«о 500-2000 мг, хотя это количество может изменяться в зависимости от веса тела, возраста, симптома, способа или частоты введения.

В примерах тонкослойную хроматографию проводят с использованием в качестве носителя силикагеля 60 Р

1ЬФ (предварительно покрытые пластинки производства фирмы "E.Ìåðêê", г. Дармштадт), в качестве проявителя используют смеси: этилацетат — этанол — уксусная кислота (25:5:1 по объему) (I), этилацетат — этанол уксусная кислота — вода (10:4:2:1, по побъему) (II) .

Пример 1.

1. Раствор 6,04 r триэтиламина в сухом дихлорметане (20 мл) прибавляют по каплям при комнатной температуре к раствору N-метил-3,4-диацетоксибензамида (15,0 r) и триметилсилилхлорида (6,49 г) в сухом дихлорметане (70 мл). После кипячения смеси с обратным холодильником в течение

30 мин в смесь добавляют раствор (82 мл) фосгена (42 мл) в сухом дихлорметане при температуре от -5 до

5 С с последующим постепенным доведением температуры смеси до комнатной; Избыток фосгена и используемого растворителя удаляют выпариванием при пониженном давлении, получая неочищенный N-(3,4-диацетоксибензоил)-М-метилкарбамоилхлорид. Продукт растворяют в холодном высушенном дихлорметане (50 мл) и после удаления нерастворимых веществ фильтрацией раствор готов для последующей.реакции.

2. N 0-Бис(триметилсилил) ацетамид (4,3 мл) добавляют к суспензии

7-ГD (-)-с(;амино-Ы-(4-оксифенил) ацетамидо)-3-(1,2,3-триазол-5-илтиометил)З-цефем-4-.карбоновой кислоты (4,0 r) lll9603 в сухом дихлорметане (50 мл) при .комнатной температуре и перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не станет однородной. К этой смеси . по каппям при перемешивании добавля- 5 ют раствор (30 мл) N-(3,4-диацетоксибензоил)-N-метилкарбамоилхлорида (2,8 г) в сухом дихлорметане, полученный в примере 1 (1). После перемешивания при 5-10 С в течение 1,5 ч

0 смесь упаривают при комнатной температуре и пониженном давлении насухо. К остатку добавляют сухой мета нол и смесь снова упаривают при пониженном давлении насухо. К остат- 15 ку добавляют 150 мл этилацетата и холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь тщательно перемешивают при охлаждении ледяной водой. После удаления нерастворен- 20 ных веществ выделяют водный слой и его рН доводят приблизительно до

1 0 холодной 2 н. соляной кислотой.

Фильтрацией отделяют осадок, промывают его водой (100 мл) и растворяют 25 в 100 мл ацетона. Ацетоновый раствор обрабатывают активированным кост— ным углем и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель. Обработка ос- Зп татка диэтиловым эфиром(l00 мл) дает 4,5 г 7-fD (-)- {-f3-(3,4-диацетоксибенэоил) -3-метил-1-уреидо)-d(4-оксифенил) ацетамидо) -3-(1, 2,3триазол-5-ил-тиометил)-3-цефем-435 карбоновой кислоты (соединение Э) в виде светло-желтого порошка.

ТСХ: Rf 0,40, проявитель II.

ИК-спектр (KBr), )„ „,, см 1, 3700-2300, 1770, 1760, 1680, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон-d<), д", млн.д:

2,26 (бН, синг.); 3 20 (ÇH, синг.);

3,6 (2Н, шир.); 4,1 (2, шир.);

5 01 (1Н, дуп., J 5 Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт.); 6,7-7,7 (7Н,мульт.);

7,86 (1Н, синг.).

УФ-спектр (EtOH), 3„ о,„, нм 268.

A. По примеру I (2) из 7-PD(-)-с/амино-Ы-(4-оксифенил)ацетамидо)-3(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)—

5Î

3-цефем-4-карбоновой кислоты получают

7-1В(-)-4-«3-(3,4-дйацетоксибензоил)—

3-метил"1-уреидо -3-(4-оксифенил)ацетамидо -3-(1-метил»1Н-тетраэол-5.— .илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кис- 55 .лоту (соединение S) в виде белого порошка, TCX : Rf 0,52, проявитель II.

ИК-спектр (КВг}, 4 „„, см

3700-2300, 1775, 1690, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон-d },сР,млн.д:

2,29 (6Н, синг„); 3,17 {ЗН, синг.);

3,8 (2Н, шир.); 3,93 (ÇH, синг,);

4,40 (2Н, шир. синг.); 5,09 {1H, дуп., J=5 Гц) 5 4-6,0 (2Н, мультиплет)

6,7-7,7 (7Н, мульт.) °

В. С помощью указанной процедуры из 7-ID(-)-Ы-амино-Ы-фенилацетамидo)3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7-fD(-)-4-(3-(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо1-о{-фенилацетамидо)-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазолйл-2-тиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде светло-желтого порошка (соединение Р) .

ТСХ: Кх 0,50, проявитель II.

ИК-спектр (KBr), М„„ „, см

3700-2300, 1775, 1690, 1510, ЯМР-спектр (ацетон-dg}, Ф, мин.д:

2,28 (бН, синг.); 2,67 (ЗН, синг.);

3, 15 (ÇH, синг,); 3,74 {2Н,шир.синг.}„.

4,44 (2Н, ABq}; 5,12 (1Н, дуп, 3= 5 Гц); 5,6-6,0 {2Н, мульт.}; 7,27,7 (8Н, мульт.).

С. С помощью указанной процедуры из 7-tD(-)-о ;амино-а -(4-оксифенил) ацетамидо)-З-(5-метил-1,,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7-(Р{-)-d.-(З(3,4-диацетоксибензоил) — 3-метил-1— уреидо)-o(. †(4-оксифенил)ацетамидо 1-3(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбонову о кислоту (соединение g) в виде белого порошка.

ТСХ: Rf 0,48, проявитель II.

HK- пектр (KBr), „„,„,, 3700-2300, 1775, 1685, 15 10.

ЯМР-спектр (ацетон-dg), д", мин.д:

2,28 (6Н. синг); 2,68 (ÇH, синг);

3, 14 (ЗН, синг); 3,65 (2H, шир.синг);

4,41 (2Н, ABq); 5,03 (tH, дуп, J=5 Гц); 5,.5-6,0 (2Н, мульт); 6,67,6 (7Н, мульт).

13, С помощью указанной процедуры иэ 7-«D(-)-d.-амино-а{-фенилацетамидо)3-(1-метил-1Н-тетраэол-5-илтиометил)—

3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7-1 0(-)-Ы-(3-(3,4-диацетоксибенз оил) -3-метил-1-уреидо) -gL-фе нилаце тамидо)-3-(1-метил-1Н-те тра э ол-5-илтиометил)-3"цефем-4-карбоновую кислоту в виде белого порошка (соединение К).

ТСХ: Rf 0.55, проявитель II.

11!9608

ИК-спектр (KB1), М, см

3700-2300, 1775, 1690, 1510, ЯМР-,спектр (ацетон-d г,),ct", млн.д:

2,27 (6Н синг); 3, 13 (ЗН, синг);

3, 75 (2Н, .шир, синг. ), 3,93 (ЗН, синг), 4,37 (2Н,шир» синГ); 5, 11 (1Н,дуп, 3=5 Гц); 5,6-5,9 (2Н, мульт),7,27, 7 (8Н, мульт) .

Пример 2. ! Ф

1. Оксалилхлорид (5,3 r) прибав-ляют к раствору 4,0 г 2,3-диацетоксибензамида в 1,2-дихлорэтане (40 мл) при перемешивании и охлаждении. Смесь. постепенно нагревают до температуры кипения и оставляют взаимодействовать при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем раст— воритель и избыток оксапилхлорида отгоняют при пониженном давлении и получают 2,3-диацетоксибензоилизоцианат, который растворяют в высушенном дихлорметане (40 мл) для последующей реакции.

2. N,О-Бис(триметилсилил) ацетамид (20 мл) по каплям добавляют к суспензии 12 r 7-(D(†)-о -амино-о(фенилацетамидо) — 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоI новой кислоты в 200 мл сухого дихлорметана при комнатной температуре и продолжают:перемешивание до тех пор, пока смесь не станет однородной. При о

5-10 С и перемешивании к этой смеси по каплям добавляют раствор 2,3-диацетоксибензоилизоцианата, полученного по примеру 2 (1), в сухом дихлорметане. После перемешинания смеси при той же температуре в течение 2 ч ее выпаривают досуха при

40 комнатной температуре и пониженном давлении и после добавления сухого метанола к остатку снова выпаривают досуха при пониженном давлении.

Смесь 250 мл этилацетата и холодного

45 насыщенного раствора бикарбоната натрия (300 мл) добавляют к остатку, тщательно перемешивают при охлаждении водой со льдом. После удаления нерастворимых веществ, выделяют вод50 ныи слои и доводят его рН приблизительно до 1 0 холодной 2 н. соляной кислотой. Осадок отделяют фильтрацией, промывают 100 мл воды и растворяют в 150 мп ацетона. Раствор обрабатывают активированным древесным углем и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель. При обработке остатка 100 мл диэтилового эфира получают 7 г 7-fD (-)-о - (3-(2,3-диацетоксибензоил)-1-уреидо)-с -фенилацетамидо -3-(i-метил-1Н-тетразол-.5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение М) в виде бледно-желтого порошка.

ИК-спектр (KBr),, „, см "!

3700-2300, 1775, 1690, 1530, 1490.

ЯМР-спектр (ацетон-dg) d" млн.д:

2,28 (6Н, синг.); 3,75 (2Н,шир.синг.);

3„95 (ЗН, синг.); 4,4 (2Н, шир.синг.);

5,07 (1Н, дуп., J=5 Гц); 5,6-6,0 (2Н, мульт.); 7,2-8,0 мульт)

А. По указанной методике с помощью обработки 3,4-диацетоксибензоилхлорида и 7р-(Э (-)-о -(3 †мет-1-уреидо)— а с -фе нила цетамидо3-7с -метокси — 3-(1— метил-1Н-тетра зол-5-илтиометил) карбоновой кислоты получают (соединение ЛА) 7p- (D (-)-c& (3-(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-с -фенилапетамидо) — 7d, — ìåòoêè-3-(1-метил1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4карбоновую кислоту в виде светложелтого порошка.

ТСХ: Rf 0,54, проявитель II.

ИК-спектр (КВг), 1щ,,, см

3700-2300, 1775, 1720 — 1680, 1510.

ЯМР— спектр (ацетон-с1 ь), d, млн.д:

2,28 (6Н, синг.); 3„16 (ЗН, синг.);

3 48 (3FI, синг,); 3 8 (2Н, ширвсинг,);

3,94 (ЗН, синг.) ; 4,36 (2Н, ABq);

5,03 (1Н, синг.); 5,70 (1Н, дуп., 3=7 Гц); 7,2-7,6 (8Н, мульт.)9

8,6 (1Н, синг.); 9,82 (1Н9 дуп ф ,Х=7 Гц) .

Пример 3. Полученную в примере 1 (2) 7 — 10 (†)-cC-(3-(3,4-диацетоксибензоил)-3 †мет-1-уреидо)-о((4-оксифенил)ацетамидо)-3-(1,2,3 †триазол — 5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение И) (1,2 r) растворяют в 10 мл метанола. К этому раствору по каплям добавляют мета-. нольный раствор аммиака (0,075 г/мл) в количестве 3 мл при (-15) — (-10) С и перемешивании, которое продолжают при этой же температуре в течение

30 мин. Реакционную смесь выливают в холодную разбавленную соляную кислоту (100 мл), осадок отделяют фильтрацией и промывают водой. Осадок растворяют в 100 мл ацетона, раствор обрабатывают активированным древесным углем и BbHIBpHBBI0T при комнатной температуре и пониженном давлении досуха.

Остаток обрабатывают диэтиловым эфи9 !1!96 ром (50 мл) и получают 0,8 r 7-1Гэ (-)Ы-(3-(3,4-диоксибензоил)-З-метил-1уреидо)-I-(4-оксифенил}ацетамидо -3(1,2,3-триазол-5-илтиометил)-З-цефем4-карбоновой кислоты (соединение 1) S в виде светло-желтого порошка.

ТСХ: Rf 0,39, проявитель II.

ИК-спектр (КВг), Чщд„, см

3700-2300, 1770, 1630, 1515, ЯМР-спектр (ДМСО-d s) Ф, млн.д:

3,11 (ЗН, синг.); 3,6 (2Н, шир.синг.);

3,95 (2Н, шир. синг.); 5,03 (!Н, дуп., J=5 l ); 5,4-5,9 (2Н, мульт.); 6,67,5 (7Н, мульт.); 7.,95 (1Н, синг.) .

УФ-спектр (Et ОН), Лцд, нм:

272, 280 (плечо) .

А. По указанной методике из 7-)D (-)-о{- 3-(3,4-диацетоксибензоил)-3метил-1-уреидо1-с -фeнилaцeтaмидo)-3(1-метил-1Н-тетразол-,5-илтиометил)—

3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединения R)получают 7-(D (-)-сЕ- (3-(3,4диоксибензолил)-3-метил-1-уреидо)-о фенилацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение Е) в виде светло-желтых аморфных кристаллов.

ТСХ: Rf 0,40, проявитель II.

ИК-спектр (KBr), 4®„

3?00-2300, 1775; 1680, 1615. 30

ЯМР-спектр (ДМСО-d ), «", млн. д:

3,10 (ÇH, синг.); 3,6 (2Н, шир.);

3,93 (ÇH, синг.); 4,31 (2Н, шир., синг.); 5,.1 (1Н, дуп., I=5 Гц); 5,45,8 (2Н, мульт. ); 6,8-7,6 (8Н, мульт. ) 35

УФ-спектр (ЕВОН),Л„,„ с, нм:

265, 285 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание).

В. По указанной методике из 7-(Гэ (-)-ot;(3-(З,4-диацетоксибенэоил)-Зметил-1-уреидо)-c&(4-оксифенил)ацетамидо)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединения S) получают 7-(D (-)-g-(3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил1-уреидо1-е(-(4-оксифенил)ацетамидо —

3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение F}в виде светло-желтых аморфных кристаллов.

ТСХ: Rf 0,39, проявитель II.

ИК-спектр (KBr) М,„с, см ":

3700-2300, 1770, 1675, 1510.

ЯМР-спектр (ДМСО-d ), Ф, млн.д:

3,11 (ЗН, синг.); 3,6 (2Н, шир.);

3,95 (ЗН, синг.); 4,31 (2Н, шир., 08

i0 синг); 5 1 (1Н, дуп., I=5 Гц);

5, 3-5,9 (2Н, мульт. ); 6, 5-7, 5 (7Н, мульт.) .

УФ-спектр {ЕtOH), Л, с,„, нм:

265, 280 {плечо), 290 {плечо) .

Цветная реакция с хлорным железом положительная { темно-зеленое окрашивани) .

C. По указанной ме-î,äèêå из 7-fD (-)-g-(З-(З,4-диацетоксибенэоил)-3метил-1-уреидо3-с -фенилацетамидо -3(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединения Р) получают 7-(П (-)-с((3-(3,4-диоксибензcèë)-З-метил † уреидо -c{-фенилацетамидо -3-цефем-4карбоновую кислоту (соединение С) н виде светло-желтых аморфных кристаллов.

ТСХ: Rf 0,40, проявитель II, ИК-спектр, (КВг), 1 „„„с, см

3700-2300, 1775, 1680, 1515.

ЯМР-спектр (ДМСО-dь, 60 мГц), d", млн.д: ?,69 (ЗН„ синг.); 3,19 (ЗН, синг.); 3,68 (2Н, шир.синг.);

4,4 {2Н, шир. синт .); 5,04 {1Н, дуп., 3=5 Гц); 5,6-6,1 (2H, мульт.);

6,9-7, 7 (8H мульт . ) .

УФ-спектр (EtOH),h „, нм: 272, Цветная реакция с хлорным железом положительная (темное окрашивание).

D, !1о указанной методике иэ

7-fD (-)-с{-(3-(3,4-диацетоксибензоил)—

3-метил-1-уреидо)-о{-(4-оксифенил) ацетамидо}-3-(5-метил-1,3,4-тиадиаэол2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединения g) получают

7-(0 (-)-т{-(3-(3,4-диоксибенэоил)-3метил-1-уреидо)-<&-(4-оксифенил) ацетамидо}-3-(5-метил-1,3,4-тиазол-2илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение D) в виде светложелтых аморфных кристаллов.

ТСХ: Rf 0,30, проявитель II.

ИК-спектр, (KBr) 1 „„„, см "

3700-2300, 1775, 1680, 15 10.

ЯМР-спектр (ДМСО-с16),0, млн.д:

2,70 (ЗН, синГе); 3,18 (ÇH, синг.)9

3,7 (2Н, шир. синг.}; 4,4 (2Н, шир.)9

5,05 (1Н, дуп., 3=-5 Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт,); 6,7-7,5 (7Н, мульт.).

УФ-спектр (EtOH), Л wc, нм:

270Ä280 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание} .

F,. По ука-анной методике из 7-(ээ (-)- э -j3-(3,4-диацетоксибензоил)-3метил-1-уреидо -д(-фенилацетамидо)-312

11 ° 11! 96 (1,3,4-тиадиа зол-2-илтиометил)-3цефем-4-карбоновой кислоты получают (-)-сС-(3-(3,4-диоксибензоил)-3метил-1-уреидо) — Ы-vjенилaцетамидoj-3(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение G) в виде светло-желтых аморфных кристаллов.

ТСХ: Rf 0,40, проявитель IIa

ИК-спектр, (KBr) 7 с, см

3700-23ОО, 1775, 1680, 1520.

ЯМР-спектр (ЦМСО-dь},с, млч, д:

3, 17 (3H, синг.); 3,7 (2Н, шир.);

4 5 (2Н, шир ); 5 04 (1Н, дуп., J=5 Гц); 5,6-6,0 (2Н, мульт.);

6-9-7,7 (8H, мульт.}; 9„36 (1Н,синг.).

УФ-спектр (FtOH) Л стикс, нм: 268.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрап:ивание) .

F. По указанной методике из 7-(9 (-)M- 3-(3,4-диацетоксибензоил)-3метил-1-уреидо)-Ы-(4-оксифенил)ацетамидо3-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7-(D (-)-ос-(3-(3,4 †диоксибензоил) — 3-метил †-уреидо)-d. †(4-оксифенил)ацетамидо 3-3 †(1,3,4 †тиадиазол2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую

30 кислоту (соединение H) в виде светло-желтых аморфных кристаллов.

ТСХ: Rf 0,38, проявитель II.

ИК-спектр, (KBr) 4 „„с, см ":

3700-2300, 1775, 1680, 1510.

ЯМР-спектр (ДМСΠ— с1 Ь),d" млн. д:

3,18 (ЗН, синг.); 3,7 (2Н, п1ир.синг.);

4 5 (2Ei, шир ); 5 05 (1Н, дуп.,,Х=5 Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт.);

6,7-7,5 (7Н, мульт.); 9,37 (1Н,синг ° ).

УФ-спектр (EtOH), Л„,„, нм:

270,280 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом поиожительная (темно-зеленое окрашивание) .

Д. По указанной метОдике из 7-$D (-)-4-1.3-(2,3-диацетоксибензоил)-1уреидо)-аЬфенилацетамидо) — 3-(1-метил1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4карбоновой кислоты (соединения М) получают 7-(В (-)-о(-(3-(2,3-диоксибензоил)-1-уреидо)-Ы-фенилацетамидо1—

3-(1-метил-1Н-тетра"îë-5-илтиометил)3-цефем-4-карбоновую кислоту (вещество К) в виде светло-желтого порошка. 55

ТСХ: Rf 0 38, проявитель II.

ИК-спектр, (KBr), у„„,„„, см -1:

3700-2300, 1775, 1680. 1530, 1490.

ЯМР-спектр (ацетон-dE,), d, млн.д:

397(2Hóøèð.);Зу96.(3H,синг.)у

4,37 (2Н, шир.синг. }; 5,05 (1Н, пуп., 3=5 Гц); 5,6-6,0 (2Н, мульт.); 6,87,7 (8Н, мульт.).

УФ-спектр (Е ОН), Л„„,„„с, нм:

256,280 (плечо); 3 10 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание) .

Н. По указанной методике из 7-fD (-)-a-(3-(3,4-диацетоксибензоил)-1уреидоj-Ы-фенилацетамидоf-3-(5-метил1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают

7 — 10 (-)-el-13-(3,4-диоксибензоил) — 1— уреидо) -d. — ôåнилацетамидо3-3 †(5-метил1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил) — 3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение Ь) .

ТСХ: Rf 0,36, проявитель

ИК-спектр (KBr), 1 „, см ":

3,700-2,200;1770 1675, 1525.

ЯМР (ацетон-d, 60 МГц), d", ч/млн: 2,69 (ЗН,S); 3,72 (2Н, шир S);

4 4 (2Н, шир ); 5 13 (1Н, d, J=5 Гц);

5,5-5,9 (2Н, m); 6,8-7,7 (8Н, m).

УФ (EtOH), Лм кс, нм: 268,290 (плечо) .

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая) . !

Пример 4. N,О-Бис (триметилсилил) ацетамид (44, З,мл) добавляют к суспензии D (-)-фенилглицина (14,0 r) в высушенном дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием смеси до ее однородности. К этой смеси по каплям добавляют при перемешивании раствор

N-(3,4-диацетоксибензоил)-И-метилкарбамоилхлорида в высушенном дихлорметане, предварительно полученный по примеру 1 (1). После перемешивания в течение 1,5 ч при 5-10 С смесь упаривают досуха при комнатной температуре при пониженном давлении и после добавления к остатку высушенного

1 метанола смесь снова упаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении.

Этилацетат (500 мл) и холодный

1 н., раствор соляной кислоты .добавляют к остатку и органический слой отделяют. Этот слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натрия (500 мл) и трижды экстрагируют холодным насьпценным водным раствором бикарбоната натрия

13 111960 (общее количество 700 мп). Водный слой отделяют, промывают этилацетатом (100 мл). Устанавливают рН водного слоя приблизительно при 2,5 посредством холодной 2 н. соляной 5 кислоты и экстрагируют. 500 мл этилацетата. Вьделенный органический слой промывают холодным насыщенным

1водным раствором хлористого натрия, 10 высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении, получая 15,0 r

D (-)-И-(3-(3,4-диацетоксибензоил)-3метил-1-уреидо)-of-pe -уксусной кис15 лоты в виде белого порошка.

ТСХ: Rf О, 52, проявитель I.

ИК-спектр (KBr) „g „, см- :

3700-2400, 1775, 1740, 1700, 1510.

ЯМР-спектр (UNCO-d, 60 мГц), о, 20 млн. д: 2,29 (6Н, синг.); 3,12 (ЗН, синг.); 5,35 (1Н, дуп., 3=7 Гц)9

7,2-7,6 (8Н, мульт.); 9,65 (1Н, дуп., 3=7 Гц), Указанное соединение получают 25 также следующим образом. К смеси тетрагидрофурана (50 мл), триметилсилилхлорида (7 г) и D (-)-o(-(3метил-1-уреидо)фенилуксусной кислоты (6,4 г), полученной взаимодействием

D (-)-фенилглицина и метилизоцианата, по каплям добавляют 6,4 r триэтиламина при температуре ниже 10 С и о перемешивании. По окончании добавления смесь перемешивают при 4050 С в течение 1 ч и охлаждают до о температуры ниже 10 С. К смеси по каплям добавляют раствор 7,9 г

3,4-диацетоксибензоилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана, и затем смесь пере-40 о мешивают 2 ч при 50 С. После охлажо дения до температуры ниже 10 С к смеси добавляют небольшое количество метанола и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат выпаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении, остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (ИаКоде1

С-200, производстве фирмы "Уа1со

Junyaku K.K." Япония), используя

3-4Х-ный метанол в хлороформе. Получают 5 r продукта в виде белого порошка.

А. Указанную методику повторяют;

55 но вместо D (-) фенилглицина исполь- зуют D (-)-п-оксифенилглицин, полу.чая Р (-)M- (3- (3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-аЬ-(4-оксифенил) 8

14 уксусную кислоту, которая имеет следующие характеристики.

ТСХ: Rf 0,51, проявитель I

ИК-спектр, (KBr), 1 „цк, см ":

3700-2300, 17?О, 1740, 1700, 1680, 1510.

SIMP-спектр (ДМСО-d <, 60 мГц), d, млн, д: 2,2 (6Н, синг.); 3,12 (ЗН, синг.); 5,23 (1Н, дуп,, J=7 Гц);

6,6-7,6 (7Н, мульт,); 9,50 (1Н, дуп., J=7 Гц) .

Пример 5. 1. Триэтиламин (10,2 г) по каплям добавляют к суспензии 7-амино-3-ацетоксиметил-3цефем-4-карбоновой кислоты (8,2 г) в сухом днхлорметане (80 мл) прн комнатной температуре с последующим перемешиванием смеси в течение

30 мин при той же температуре. ".îëóченную смесь используют для последующих превращений.

2, D (-)-с . — (3-(3,4-диацетоксибензоил)-3-метил-1-урсидо) †фенилуксусную кислоту (8,6 г), получен— ную по примеру 4 (2), и пивалоилхлорид (3,0 г) растворяют в сухом ди— хлорметане (40 мл), к этому раствору но каплям добавляют трнэтиламин (2,4 r) при температуре ниже — 15 C.

После перемешивання раствора при той же температуре в течение 1 ч к нему по каплям добавляют предварительно приготовленный (1) дихлорметановый раствор при температуре ниже -10 С с последующим перемешивао кием в течение .1-1,5 ч при той же температуре. Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, к остатку добавляют 200 мл этилацетата и холодный насьпценный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл). После удаления нерастворенных веществ фильтрацией рН водного слоя доводят приблизительно до 1,0, используя холодный 2 н. раствор соляной кислоты, и экстрагируют этилацетатом (200 мл).

Выделенный органический слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом магния и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке, заполненной смолой "Diaion-HP-20" (торгоI вое наименование смолы, пригодной для фазообращенной хроматографии, производство фирмы "Мицубиси Касеи нии и охлаждении льдом с водой. Органический слой отделяют, промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над

5 безводным сульфатом магния и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель.

Остаток обрабатывают диэтиловым

1О эфиром и получают 230 мг 7р- (П (-)d-(З-(З,4-диоксибензоил)-3-метил-1уреидо)-Ы-фенилацетамидо -7 -метокси-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-6-карбоновой кислоты (соединение Т) в виде бледно-желто15 го порошка.

ТСХ: Rf 0,51, проявитель IIe

ИК-спектр (KBr), 1 „, см ":

3700-2300, 1775, 1680, 1515.

ЯИР-спектр (ацетон-d ) д млн.д:

У t

3,18 (ÇH, синг.); 3,49 (ÇH, синг.);

3,5 (2Н, шир. синг.); 3,94 (ÇH, синг.); 4,37 (2Н, АВс1); 5,03 (1H, синг.); 5,70 (1Н, дуп, Т=7 Гц);

6,2-7,7 (8Н, мульт.);ð 8,6 (1Н,синг.);

9,90 (1Н, дуп., J=7 Гц). р (Et0H) 1ммкс

272,290 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое ок.— рашивание).

А. По указанной в этом примере методике соединение А получают из вещества N приготовленного по методике примера 5(2), получают 7-jD

5 (-)-с(-1.3-(3,4-диоксибензоил)-3-меI тил-1-уреидо)-с -фенилацетамидо)-3ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение А) в виде бледно-желтых аморфных кристаллов. о ТСХ: Rf 0,45, проявигель II.

ИК-спектр (KBr), 4 к см "

3700-2300, 1775, 1675, 1520.

ЯЮ-спeктp (ДИСО-d<, 60 ИГц), с/", млн, д: 2,02 (ÇH, синг.); 3,12

5 (ЗН. синг); 3 47 (2Н, шир. синг);

4,7-5,2 (ЗН, мульт.); 5,5-5,9 (2Н, мульт.); 6,8-7,6 (8Н, мульт.).

УФ-спектр (EtOH) Д нм.

265,290 (плечо).

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание).

В. По указанной методике из вещества О, приготовленного по методике примера 5 (А), получают 7-1:0 (-)-о .(3-(3,4-диоксибензоил)-З-метил-1уреидо)-D-(4-оксифенил)ацетамидо)-3ацетоксиметил-с(-3-цефем-4-карбоновую

t5 1119608

Когио Кабусики Кайся", Япония). Фракции, элюированные смесью метанол вода (3:1 по объему), собирают и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить использованный растворитель, получая 7-(D (-)-o(.†-(3,4диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидоj4.-фенилацетамидо -З-ацетоксиметил-3цефем-4-карбоновой кислоты (соединение .N) в виде белого порошка.

ТСХ: Rf 0,62, проявитель II.

ИК-спектр (KB1) 1мч, см

3700-2300, 1780, 1745, 1695, 1510.

ЯМР-спектр (ацетон-d ь, 60 ИГц), сР; млн. д: 2, 00 (ÇH, синг. ); 2, 28 (бН, синг.); 3, 15 (ÇH, синг.);

3, 5 (2Н, шир. синг. ); 4 6-5, 3 (3H, мульт. ); 5, 5-6, О, (2Н, мульт. ); 7, 27,7 (8Н, мульт.) .

А. По примеру 5 7-амико-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, используемую после силилирования с помощью реакции с N,О-бис(триметилсилил)ацетамидом, вводят в реакцию с D-(-)-oL-(3-(3,4-диацетоксибензоил)—

3-метил-1-уреидо3- †(4-оксифенил) уксусной кислотой, полученной по примеру 4 (А), и подвергают обработке, получая 7-(D-(-) †с †(3 †(3,4-диацетоксибензоил) — 3-метил-1-уреидо)-3-(4- З оксифенил)ацетамидо)-3-ацетоксиметил3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение О) в виде белого порошка.

Очистка осуществляется с помошью хроматографии на колонке с использо- 3 .ванием силикагеля вместо смолы Диаион HP-20, элюирование проводят смесью метанол — хлороформ (1:20 по объему).

ТСХ: Rf 0,54, проявитель II. 4

ИК-спектр (КВг),, „,-, см ":

3700-2300, 1775, 1740-1670, 15 10.

ЯИР-спектр (ацетон-dq, 60 ИГц), d, млн. д: 2,00 (ЗН, синг.)," 2,28 (6Н, синг.)1 3, 16 (ÇH, синг.); 3,5 4 (2Н, шир, синг.); 4,6-5,3 (ÇH,мульт.);

5,5-6, 1 (2Н, мульт.); 6,7-7,7 (7Н, мульт.).

Пример 6. 2-Диэтиламиноэтанол (1 мл) добавляют по каплям к раствору соединения АА (350 мг), полученную в примере 2(А), в 1 мл диметилформамида при охлаждении смесью льда с водой. После перемешивания смеси при комнатной температуре в 55 течение 5 ч ее выпивают в смесь 50мл этилацетата, 10 мл ацетона и 50 мл

2 н. соляной кислоты при перемешива08 18

7d-метокси-3- (1-метил- 1 Н-тетраэол-5илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение W) в виде светложелтого порошка.

ТСХ: Rf 0,49, проявитель II

ИК-спектр (КВг), 1„„ „С, см ":

3700-2300, 1775, 1675, 1510.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание).

F. По укаэанной методике иэ 7р-(D (-)-aL-(З-(3,4-диацетоксибензоил)-3метил-1-уреипо)-Ы-(4-оксифенил) ацетамидо)-7с(;метокси-3-(5-метил1,3,4-тиадиаэол-2-илтиометил)-3 †цефем-4-карбоновой кислоты получают

7Р-)D (-)-Ы- 3-(3,4-диоксибензоил)3-метил-1-уреидо)-о1;(4-оксифенил)ацетамидо)-7 -метокси-3-(5-метил.- ., 3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-З-цефем4-карбоновую кислоту (соединение Х) в виде светло-желтого порошка.

ТСХ: Rf 0,50, проявитель II.

ИК-спектр (KBr), 4м „, см :

3700-2300, 1775, 1680, 1510.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание) .

С. По укаэанной методике из 7р-1О (-)-Ы.-1.3-(3,4-диацетоксибензонл)-3метил-1-уреидо)- (-(4-оксифенил)ацетамидо)-7о(;метокси-З-(1 3,4-тиадиазол2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7p-$D(-)-d;(3-(3,4диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо)-с (4-оксифенил)-ацетамидо)-7 -метокси3-(1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиометил)-3цефем-4-карбоновую кислоту (соединение Y) в виде светло-желтого порошка.

ТСХ: Rf 0,50, проявитель II.

HK-спектр (KBr) 1 „с, см

3700-2300, 1675, 1680, 1510.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно -зеленое окрашивание) .

Для соединений, полученных по приведенным примерам, определяют минимальные ингибирующие концентрации в отношении нескольких видов бактерий.

11196!

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание).

D. По указанной методике иэ 7р,-(В (")-d-(З-(З,4-диацетоксибензоил)-З35 метил-1-уреидо 1-а(-фенилацетамидо 7 -метокси-3-(1,3,4- гиадиазол-2илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 715-(D (-)-Ыт-(3-(3 440 диоксибен зоил) -3-метил-1-ур еидо)-+ фе нила цетамидо )-7о -мет окси-3- (1, 3, 4тиадиа з ол-2-илти ометил) - 3-цефем-4карбоновую кислоту (соединение У) в виде светло-желтого порошка.

TCX: Rf 0,52, проявитель II.

ИК-спектр (KBr), 4 „, см :

3700 "2300, 1775, 1688 1520.

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание). .50

Е. По указанной методике из 7Р-(Р (")-ol-(З-(3,4-диацетоксибензоил)-Зметил-1-уреидо"1-м -(4-оксифенил)ацетамидоj-7сЬ-метокси-3-(1-метил-1Н-тет.— разол-S-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7р-)D (-)-c((3-(3,4-диоксибенэоил)-З-метил-1уреидо)-d;(4-оксифенил) ацетамидо)кислоту (соединение В) в виде светложелтых аморфных кристаллов.

ТСХ: Rf 0,42, проявитель II.

ИК-спектр (КВг), 4 ц „с, см

3700-2300, 1775, 1675, 1510. 5

ЯИР-спектр (ДИСО-d <, 60 ИГц), d", млн. д: 2,01 (3H, синг.); 3, 19 (ЗН, синг.); 3,5 (2Н, шир. синг.); 4,805, 15 (ЗН, мульт.); 5,5-6, 1 (2Н, мульт); 6,7-7,6 (7Н, мульт.).

УФ-спектр (EtOH), 7! „ „с, ™

267,292 (плечо) .

Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленое окрашивание). 15

С. По указанной методике иэ 7р-(Э

1 (-)-с ; (3-(3,4-диацетоксибензоил)-3метил-1-уреидо)-c(-фенилацетамидо )-7с(,— метокси-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают 7P-(D (-)-е -(3-(3, 4-диоксибенэоил)-3-метил-1-уреидо )Ы-фенилацетамидо -73-метокси-3-(5метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)3-цефем-4-карбоновую кислоту (соединение U) в виде светло-желтого порошка.

ТСХ: Rf 0,52, проявитель II.

ИК-спектр (KBr) «1„, „,, см

3700-2300, 1775, 1680, 1515. 30

Результаты приведены в таблице, в которой используемым бактериям приписаны следующие номера.

Bacillus sibtilis РС1-219, 2. Staphylococcus aureus 209P.

3. Staphylococcus aureus Л1-5.

1!!9608!

13. Pseudomonas aeruginosa J-169СМ222.

14.Pseudomonas aeruginosa GNB-75, 15. Pseudomonas aeruginosa CNB-75-М57740. !

6,Pseudomonas aeruginosa KAN-2.

17.Pseudomonas aeruginosa Ps-6, 18.Serratia marcescens Ser-25Ъ.

19.Serratia тагсевсепв FU-104. .2О.Entегоbacter cloacae FU-250.

БактеИспытуемое соединение рии

0,4

0,78

0,78 0,78 0,4

0,78

0,4

0,78

3,13

3,13

0 2

0,2

0,1 (09 (оь 1

Оь !

$091 0, 1 <О, 1.

I (0, 1

60,1

0,1

О,!

409 1

0,2

0,4

0,78

0,4

0,78

0,4

0,4

0,4

0,4

0,78

0,78

0,78

1,56

1,56 О, 78

6,25 6,25

1,56

1,56

3,12

3,12

0,39

0,78

0,4

0,4 (0, 1 г0,1

0,2

0,4 0,2 0,4

0,78

0,78

0,78

0,78 0,78

Оь78 Оь78

0,78

1,56

0,4

0,4

0,78

0,78

1,56

0,78

0,78

1,56

0,4 0,78 0,4

1,56

0,78

0,78 3,13

4. Sarcina lutea В.

5. Escherichià со1i NIHJ.

6. $ igella flexneri 2b.

7. Salmonella paratyphi A.

8. Klebsiella pneumoniae 15c.

9. Proteus mirabilis !287.

10.Proteus morgani JU-244.

11.Pseudomonas aeruginosa !-272,,12.Pseudomonas aeruginosa 1-169.

040404078

3 3,12 6,25 3,12 3,12

4 0,78 0,78 0,4 0,4

5 0,1 0 1 0 1 01

6 <01 <01 01 01

7 «40 Оь1 <Оь1 0 1

8 фОь2 40ь2 60ь! 0,4

9 О 78 О 78 О 4 О 78

10 1 56 1 56 О 4 О 78

11 0,4 . 0,2 0,4 6,25

12 3, 12 1,56 1,56 1,56

13 3, !2 3, 12 3, 12 6,25

14 0ь1 02 О 2 О 78

15 0, 1 40ь 1 Оь 1 0,4

0,78 0,78 0,78 1 56

0,78 1,56 0,4 0,78

i,56 6 25 0 78 1 56

0,4 0 78

0,2 0 4

1,56 3,!2

0,2 0,4 Оь О, 39

1119608

Продолжение таблицы

Испытуемое соединение

Бактерии

БеФаэорин

ЦеФалоридин

40,025

40,013

0,20

1,56

3,12

3, 12

3, 12

О, 10

0,78

1,56

3, 12

1,56

0,78

0,2

3, 12

19 56

t,56

6,25

O 4G

0,025

0,4

0,4

0,4

0 78

$0,О5

0,78

0,05

6,25

1,56

0,78

1,56 0,05

0,05

1,56

1,56

1,56

40,05

1,56

0,05

3,13

1,56

0,78

6,25

3,13

1,56

6,25

0,1

6,25

6,25

3,12

3, 12

400

12,5

0,39

100

0,39

> 400

0,4

>400

0,4

0,2

1,56

>4.00

6,25

>400

0,2

0,78

6,25

>400

0,78

0,78

>400

0,1

1,56

>800

6,25

0,1

0,2

800

3,12

ФО,О5

0,1

1,56

12,5 0, 05

>400

)400

1,56

0,4

0,4

0,2

1,56

>400 >400

6,25

0,78

6,25

0,78

1,56

0,4

0,4

400

6,25

0,20

0,78

100

> 400

>400

200

0,39

0,39

0,20

0,4

6,25

0,4

>400

400.

Филиал ППП "Пвтаит", г.Узтород, ул.Проектная, 4

1 0,78

2 0,78

3 312

4 0,4

5 40,1

6 ф0,1

7 409 1

8 01

9 (0,1

10 0,2

11 3,12

12 25

13 50

14 0,78

15 0,1

Заказ 7479/46 .Тираж 409 П ЧР исиое