Способ получения производных n- @ (i-этилпирролидинил-2)- метил @ -6-метоксибензамида

 

Изобретение касается производных пнрролидина, в частности получения соединений общей формулы R,-C(0)0- -C CR2-CH CR,-C(ОСИ3) 6-С(0)-NR-CH, - -СН-(CH2)jN-C,jHy, где R, - нормальный или изо-С -С -алкил; , Вг или 3 1 , которые CjH как обладающие антипсихотическим действием могут быть использованы в медицине . Цель изобретения - создание активных веществ указанного класса. Их синтез ведут ацилированием исходного спирта хлорангидридом кислоты R,-.C(0)C1 (введение ацила с R,). Новые вещества оказьюают более длительное антипсихотическое действие , чем 5-(-)N-этил-2-(3-бpoм- 2 ,6-диметоксибензамидометил)пирролидин гидрохлорид (3 сут. против 16 ч). § О) со 4 ГО 4

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

gg 4 С 07 D 207/09

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3643500/23-04 (22) 08.09.83 (31 ) 8205135-0 (32) 09.09,82 (33) SF. (46) 30,09,87, Бюл. 11 - 36 (71) Астра Лекемедель Актиеболаг (БЕ) (72) Томас де Паулис, Стен Ингвар

Рамсби и Свен Ове Orðåí (SE) (53) 547.743 ° 1,07(088,8 ) (56) Патент США К- 4232037, кл. 424-274, 1980, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N- ((1-ЭТИЛПИРРОЛИДИНИЛ-2) †МЕТ)-6МКТОКСИБЕНЗАМИДА (57) Изобретение касается производных пирролидина, в частности получения

„„SU„„42412 A 5 соединений общей формулы R Ñ(0)0-С-Сад-CH=CR)-С(ОСН,).= -С(О)-NH-СН,—

-СН-(CH )bN-С Н, где R, — нормальный или из о-С -С, -алкил; R — С1, Br или

С Н, Rb — Н, С1, Вк, СтН, которые как обладающие антипсихотическим действием могут быть использованы в медицине. Цель изобретения — создание активных веществ укаэанного класса.

Их синтез ведут ацилированием исходного спирта хлорангидридом кислоты

R,-С(О)С1 (введение ацила с R,). .Новые вещества оказывают более длительное антипсихотическое дей— ствие, чем 5 -(†)Н вЂ этил †2 †(3 — бром—

2,6-диметоксибензамидометил)пирролидин гидрохлорид (3 сут, против

16 ч).

1342412

Аналогично получены соединения I ио примерам 2 — 10, Пример 2. S-(-)-3-бромо-2-деканоилокси-N- ((1-этил-2-пирролидинил)метил) -6-метоксибензамид (Тб), 55

Изобретение относится к способу попучения новых химических соединений пирролидинового ряда, а именно производных N- ((1-этилпирролидинил5

-2)-метил 1-6-метоксибензамида общей формулы

li

R4 Ос — В1

Ф Г 1

C — NH-CH 3

С2Н5 где R, — нормальный или разветвленный С вЂ (;„ — алкил;

R > — хлор, бр ом или э тил;

R — водород, хлор, бром или этил, которые обладают антипсихотическим действием и могут найти применение в медицине, Цель изобретения — разработка на основе, известного метода способа получения новых химических соединений пирролидинового ряда, обладающих ценными фармакологическими свойствами °

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Пример 1, S-(-)-2-Деканоилокси-3, 5-диэ тил-N- ((1-этил-2-пирролидинил)метил 1-6-метоксибензамид (Ia), (-)-3,5-Диэтил-N- ((1-этил-2-пирролидинил)метил) — 2-окси-6-метоксибензамидхлоргидрат (1,85 г, 0,005 моль) растворили в 10 мл трифторуксусной кислоты. При 21 С добавили хлорангидрид декановой кислоты, Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего выпарили растворитель. К 40 остатку добавили насыщенный раствор бикарбоната калия, и продукт экстрагировали простым эфиром ° После высушивания (М880 ) и выпаривания получили 2,1 г (86%) сложного эфира де- 45 каковой кислоты в виде масла, Тонкослойная хроматография на силикагеле растворительной смесью СН С11 и

3,5 М 11Н в этаноле (19:l)проявилa новое пятно при Rf 0,56 по сравнению 5р с Rf 0,63 для исходного материала, Масс-спектр сложного эфира имел молекулярный пик при м/е 488 °

Rf О, 28 по сравнению с Rf О, 38 для исходного материала в СН Сl —

-ftOH-ИН (80:20: 1), Масс-спектр м/е 510/512, Пример 3. S-(-)-5-бромо-2-деканоилокси-3-этид-N- ((1 — этил-2пирролидинил)метил1-6 †метоксибензамид (Ia), Пример 4 ° S-(-)-3,5-дихлоро-(2-этилгексаноилокси)-N- 1(1-этил-2-пирролидинил)метил)-6-метоксибензамид (Ir).

Rf 0,64 в СН С1 -EtOH (4:1).

Rf 0,23 в i-Рх О-МеОН (I 4). Массспектр м/е 472/474, Пример 5. $-(-)-5 †хло-2-деканоилокси-3-этил-N- ((1-этил-2-пирролидинил)метил †6 †метоксибензад (1д).

Rf 0,56 в СН С1 -EtOH (4:1).

Rf 0,30 в i-Pr Î-МеОН (1:4), Массспектр м/е 494/496.

Пример 6. S-(-)-3,5-дихлоро-2-нонаноилокси-N- ((1 этил-2-пирролидинил)метил)-6 — метоксибензамид (Ie).

Rf 0,49 в СН С11 — EtOH (4:1), Ы О, 13 в i-Pr 0-МеОН (1:4) . Массспектр м/е 486/488, Пример 7. S-(-)-2-деканоилокси-3,5-дибромо-N— - ((1-этил-2-пирролидинил)метил)-6-метоксибензамид (?ж), Пример 8, S †(-)-3,5 дихлоро-2-Ы-этилвалероилокси-N- ((1-этил-2-пирролидинил)метил)- 6-метоксибензамид (Хз), Пример 9. 8-(†)-2-деканоилокси-3,5-дихлорî-N- t(1-этил-2-пирролидинил)метил)-6-метоксибензамид (Ти) °

Rf 0,50 в СН Cl ЕВОН (1:4).

Rf 0,14 в i-Pr О-МеОН (4:1), Массспектр 500/502 °

Пример 10, S-(-) — 3,5-дихлоро-2 вЂ,o -диэтилбутироилокси-N-((1-этил-2-пирролидинил)метил)-6-метоксибензамид (1к), lI р и м е р 11, S-(-)-3,5-дихлор-2-пальмитоилокси-N- ((1-этил-2-пирролидинил)метил -6-метоксибензамид (Тл) .

Соединение получено согласно общей методике, описанной в примере 1.

После получения эфир очищают от непрореагировавшего фенола флешхроматографией на колонке с диоксидом кремния с применением в качестве

12 о

11 в, ос-в, :o г с — мн — сн 3 о(- 4

С Н

2 5

30 где R, — нормальный или разве1— вленный С -Cö-алкил;

R — хлор, бром или этил;

R — водород, хлор, бром или, этил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

R, ОБ с-ын-сн,С7

I

R3 оснЗ Ñ2Í5

8<-С вЂ” С1

Тираж 371

ВНИИПИ Заказ 4864

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 з i 3424 элюента 57.-ного метанола в изопропиловом эфире. Значение Rf пальмитатного эфира 0,36 по сравнению с 0,13 для исходного материала, очищенного тонкослойной хроматографией с элюентом

20Х-ным метанолом в изопропиловом эфире, Эфир представляет собой воскообразное твердое вещество с т. пл.

34 — 36 С. Спектры ИК и ЯМР соответствуют строению, Масс-спектр м/е 584.

Пример 12, S-(-)-3,5-дихлор-2-стеароилокси-N- (1-этил-2-пирролидинил)метил -6-метоксибензамид () °

Это соединение получено способом, аналогичным способу получения соединения,полученного по примеру 11, Rf = 0,44 в той же системе растворителей. Соединение перекристаллизовано из гексана и имеет т. пл, 45—

46 С. Масс-спектр м/е 612, Изучено антипсихотическое действие соединений I.

Для испытаний использовали самцов 2(( крыс (вес 275 — 325 г), Испытуемое соединение растворяют в арахисовом масле и в дозе 45 мкмоль/кг вводят внутримышечной инъекцией. Испытания на этих же крысах проводили через

2 ч и 3 дня, За 30 мин до введения амфетамина внутрибрюшинной инъекцией в дозе 1,5 мг/кг животных помещали в клетку, каждое животное в одну клетку (размер пола клетки 40х25 см, высота 30 см). Через 20 мин начинали измерение подвижности с .помощью 32 фотоячеек, расположенных под клеткой, в течение четырех периодов по 10 мин, Каждая группа состояла из 8 животных, 4О

Рассчитывали число движений в течение 40 мин наблюдения по сравнению с контрольными животными, которым вводили только арахисовое масло. Из этих результатов рассчитывали про- 4 цент ингибирования амфетамина.

Испытание соединения Тл:

Время Процент ингибирования, X

2 ч 88

3 дня 31

Результаты испытания показывают, что испытуемое соединение ?л проявляет ингибирующее действие по крайней мере в течение 3 дней, в то время как действие S-(-)-N-этил-2- 3-бром-2,6-диметоксибенэамидометил)пирролидин гидрохлорида (II) пропадает уже через 16 ч.

Соединения I обладают низкой токсичностью так, LDg при внутрибрюшинном введении соединения Ia

530 мкмоль/кг, Ia 320 мкмоль/кг, ?ж 450 мкмоль/кг, ?л 660 мкмоль/кг.

Таким образом, соединения I обладают более высоким антипсихотическим действием, чем соединения II.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных

N- ((1-этилпирролидинил-2)-метил)-6-метоксибензамида общей формулы где R> и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты общей формулы ( где R имеет указанные значения