Гидрохлорид мезидида n-(5-оксиадамантил-2)- @ - пирролидинкарбоновой кислоты, обладающий местно- анестезирующей активностью

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к тидрохлорвду мезидида Н-(5-оцсиадамантнп-2 ) -о -пирролидинкарбоновой ; кислоты (ПКК), который обладает местно-анестезирующей активностью и может найти применение в медицине. Цель - получение более активных веществ указанного класса. Синтез ПКК ведут из 2-аминоадамантан-5-ола и мезидида о -бром- /-хлорвалериановой кислоты в среде толуола при кипячении . Осадок отфильтровывают, толуольный раствор промывают насыщенньм раствором поташа, водой, сушат сульфатом .магния и осушитель отфильтровывают . Выход 73%, Т.Ш1, 293-295 С, Испытания показывают, что по длительности анестезии ПКК превосходит известный пиромекаин в 1,5-2 раза, не является токсичным и не проявляет местно-раздражающего действия,4 табл. i 00 со а 4 ю

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 D 207/09 А 61 К 3! /40 (46) 15,02.90. Бюп. 9 6 (2 l ) 3994332/23-04 (22) +. ) 2.85 (7 ) ) Научно-исследовательский институт фармакологии AN8 СССР (7 2) Ю. В. Буров, И. В . Че рнякова, Н.В.Климова, Г.В.Пушкарь, А.C.Ëåáåдева, Б.И.Пятин, В,Н.Жуков, А.М.Лихошерстов и А.П.Сколдинов . (53) 547,743.1 (088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М,: Медицина, 1984, т.), с. 324-334. (54) ГИДРОХЧОРИД МЕЗИДКЦА М-(5-ОКСИ"АДАХАНТИЛ-2)-А.-ПИРРОЛИДИНКАРБОНОВОЙ

КИСЛОТИ, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к гндрахлориду мезидида Ы-(5-оксиГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

„„SU, 1336499 А1 адамантил-2)-а -пирролидинкарбоновой кислоты (ПКК), который обладает местно-анестезирующей активностью и может найти применение в медицине.

Цель — получение более активных веществ укаэанного класса. Синтез ПКК ведут из 2-аминоадамантан-5-ола и иеэидида о(-бром-д-хлорвалериановой кислоты в среде толуола при кипячении, Осадок отфильтровывают, толуольный раствор промывают насыщенным раствором поташа, водой, сушат сульфатом .магния и осушитеяь отфильтроBMBctloT Выход 73Ж, T пл. 293-295 С.

Испытания показывают, что по длительности анестезии ПКК превосходит из- с вестный пироиекаин в ),5-2 раза, не является токсичным и не проявляет местно«раздражающего действия.4 табл.

l 336499

Д сани

СН, нс

ОН

Изобретение относится к новому химическому соединению пирролидннового ряда, а именно к гидрохлориду мезидида Б-(5-оксиадамантил-2) -Ыпирролидиикарбоновой кислоты формуnb> Х который обладает местно-анестезирующей актйвностью и может найти применение в медицине.

Целью изобретения является поиск н ряду пирролидина соединений, проявляющих повышенное местно-анестези» рующее действие.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

П р и и е р. Гидрохлорид мезидида N-(5-оксиадамантил-2)- -пирроли" динкарбоновой кислоты (I).

Кипятят 30 ч с обратным холодильником раствор 4,53 г (0,027 моль)

2-аминоадамантан-S-ола и 3 r

: (0,009.моль) мезидида af-бром-Ф-хлорвалериановой кислоты в 30 мл толуола.

Выпанший осадок отфильтровывают, то яуольный раствор промывают насыщенным раствором поташа, водой, сушат сульфатом магния, осушитель.отфильтровывают и высаживают гидрохлорид мезидида N-(5-оксиадамантил-2)- (пирролидинкарбоновой кислоты. Выход

2,7 r (73X), т.пл, 293-295 С (этанол) .

Найдено,X: Cl 8,50.

Вычислено,7.: Cl 8,46, Гндрохлорид суспенэируют в воде, подщелачинают аммиаком и экстрагируют эфиром основание, растворитель отгоняют и получают мезидид Б-(5-оксиадамантил-2)-Ы-пирролицннкарбоновой кислоты, т.пл. 192-195 С.

Найдено,X: С,75,13; Н 8,69; и 7,40.

С„Н„Я,О, .

Вычислено,X С 75,28; Н 8,80;

N 7,32

Изучаем анестезирующую активность соединения I при поверхностной анестезии, острую токсичность и местное раздражающее действие.

Иестно-анестезирующую активность соединения I сравнивали с таковой производного пирролиднна - пиромекаина (гидрохлорида мезидида И-бутил-dпнрролидинкарбоновой кислоты), а также кокаина, дикаина, нонокаина и тримекаина, Способность вещества вызывать

1О понерхностную анестезию исследовали на роговице глаза кроликов с помощью метода Ранье.

Определяли время наступления анестезии, ее глубину (вычисляли индекс

Ранье) и длительность. Анестезирующее действие изучаемого вещества в растворах каждой концентрации оценивали по результатам 8 опытов.

В результате проведенного исследо"

2р вания установлено, что соединение 1 в растворах 0,25-1Х-ной концентрации обладает высокой активностью при поверхностной анестезии (см.табл.l).

Пронодниковую анестезию изучали

25 в опытах на кроликах болевым" методом.. Найдено, что соединение I в

IX-иой концентрации вызывает проводннковую анестезию через 5 мин глубиной 1007 и длительностью 150 мин

ЗО (см.табл.2).

Актинность соединения I при инфильтрационной анестезии исследовали на кроликах "болевым методом. Установлено, что оно вызывает неглубокую инфильтрационную анестезию (см. табл.3).

Изучение острой токсичности и местного раздражающего действия показало, что соединение I относительрр но малотоксично и не обладает местно-раздражающим действием (см.табл.4).

Таким образом, соединение I обладает широким спектром местно-анестезирующего действия и превосходит по 5 активности пиромекаин при понерхйостной анестезии, Формула изобретения

Гидрохлорид мезидида N (5-оксиада5Р мантил-2) -1-пирролидннкарбоновой кислоты формулы

55 саин сн,нс1

СН

3 обладлюп 11й местно-анестезирующей активностью.

1336499

Таблица !

Сравнительная активность при поверхностной анестезии соединения I кокаина, дикаина и пиромекаина

Индекс Ранье при концентрации раствора вещества, Ж

Соединение

Время наступления анестезии, мин

Длительность анестезии, мин

Г Т

1Х-ный раствор

0,25 0,5 1,0

1285 + 15,0 1800+0,0 1300"0,0 I 0 + 0,3

100,0 f 6,5

25,0+2,0

215,0" 5,0 507,0+6,1 590,0+

+8,7

Кокаин

5,0 0,5

1200,0+,1300 О

+!5,8 +0,0

ll45 0f

+1 3,4

1,0+ 0,2

60,0+0,0

54,5 4 5,2

543,016,2 1240,0+ 1300,0»

+11,4 +0,0

Пиромекаин

1,0+О, "l

П р и м е ч а н и е. I) Опыты проведены на роговице глаза кроликов по методу Ранье.

2) Представлены средние данные иэ.8 опытов со стандартной ошибкой средней, Таблица 2 ."равнительная активность при проводаиковой анестезии соединения I, новокаина и тримекаина

Анестезия (1%-ные растворы) Соединение

Время наступления, мин

Длитег.ьность мин

Глубина, Ж

5вО+ I ь О . 100

152,О1 6,5

62,0+ 7,3

l0 0+0 4 60

5,2f0,1 100

Новокаин

181,0+14,2

Тримек анн

П р и м е ч а н и е. 1) Опыты проведены на кроликах "болевым". методом, 2) Представлены средние данные иэ 5 опытов со стандартной ошибкой средней.

3} Изменение порога на

17 принято sa 20X.

1336499

Таблица

Сравнительная активность при ннфнльтрационной анестезии предлагаемого меэидида, новокаина и тримекаина

Соединение

Анестезия (I X-ные растворы) Время наступления, мин

Глубина, ДлнтельЕ ность, мин

Предлагаемый меэидид

З,ОФ 0,5

7,5+ 1,2

1,0 0,6

40 61 01 5,2

Йовокаин

60 . 60,5 + 2,4

Тримекаин

100 171,0 + 3,8 ю

П р и м е ч а н и е. I) Опыты проведены на кроликах

"болевым" методом.

2) Представлены средние данные из 5 опытов со стандартной .ошибкой средней, 3) Изменение порога на 5V принято эа 20Х.

Таблица 4

Токсичность и местное раздражающее дейст- .. вие соединения I, дикаина, кокаина, пиромекаина, тримекаина и новокаина

Соединение

Иестное ра здражающее действие (коньюнктнвальное введение)«""

Введение внутрибрю- подкоЖное шинное

ЛД, мг/кг"

75,0 + 2,6 160,0+4,8

26,0 и 2,2

50,0+2,6

80,0 + 5,3 180,0+4,5

Кокаин

190,0+8,4 300,0+6,5

Пиромек вин

Тримекаин

l 80, 0t 1 1, 5 400, Q S ° 2

220э0 5 е6 5?5еО+5е5

Новокаин

П р и,м е ч а н и е. " Опыты проведены на белых мышах по методу Behrens.

Представлены средние данные иэ 5 опытов со стандартной ошибкой средней. Опыты проведены. на кроликах по методу Setnicar.