Гидрохлориды производных 3-диарил(арилгетероарил) метиленхинуклидина, обладающие антисекреторной и противоязвенной активностью

 

Изобретение касается замещенных метиленхинуклидина, в частности гидрохлоридов 3-[ди(2-этоксифенил)метилен]хинуклидина (Г-ФХ) или 3-[фенил(тиенил-2)метилен] хинуклидина (Г-ТХ), которые проявляют антисекреторную и противоязвеннную активность и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных веществ указанного класса. Синтез ФХ ведут из Mg-органического соединения (полученного из магния, 2-этоксибромбензола и 1,2-дибромэтана в среде эфира) и этилового эфира хинуклидин-3-карбоновой кислоты при 0^oC с последующей обработкой 20%-ной HBr. Затем полученный карбинол кипятят в HCOOH с последующим подщелачиванием NH₃ до pH 10-11. После обработки спиртовой HCl получают Г-ФХ с выходом 92%, т.пл. 199-200^oC (брутто-ф-ла C₂₄H₂₉NO₂·HCl). Получение Г-ТХ ведут из соответствующего гидрохлорида (хинуклидил-3)фенил(тиенил-2)карбинола при кипячении в HCOOH с последующим превращением в гидрохлорид с выходом 66%, т.пл. 236-237^oC (бруто-ф-ла C₁₈H₁₉N·HCl). Новые Г-ФХ и Г-ТХ имеют широкий спектр противоязвенного действия (против язв, вызванных гистамином, серотонином, резерпином, вольтареном, этанолом) при токсичности LD₅₀=105-115 мг/кг (внутривенно). 1 табл.

Изобретение относится к новым производным хинуклидина, а именно к гидрохлоридам производных 3-диарил (арилгетероарил)метиленхинуклидина общей формулы I обладающим антисекреторной и противоязвенной активностью. Цель изобретения - получение новых производных хинуклидина, обладающих антисекреторной и противоязвенной активностью; такое сочетание активностей не характерно для данного рода соединений. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Получение гидрохлорида 3-[ди(2-этоксифенил)метилен]хинуклидина (соединение 1). а) Получение (хинуклидил-3)ди(2-этоксифенил)карбинола и его гидрохлорида. К 4,18 г магния (172 г-атом) в 180 мл эфира приливают при кипячении эфира смесь 18 г (90 ммоль) 2-этоксибромбензола и 16,8 г (90 ммоль) 1,2-дибромэтана. Смесь охлаждают до 0^oC и при температуре от 0 до 5^oC приливают в течение 30 мин раствор 4,1 г (22,4 ммоль) этилового эфира хинуклидин-3-карбоновой кислоты. Реакционную массу выдерживают 16 ч при 20^oC, прибавляют 50 мл 20%-ной бромистоводородной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (3х10 мл), обрабатывают 60 мл 25%-ного раствора аммиака (до pH 10-11) и экстрагируют хлороформом (5х30 мл). К остатку после отгонки хлороформа приливают 30 мл изопропанола и 20%-ный изопропанольный раствор хлористого водорода до pH 1, смесь перемешивают 1 ч, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 80 мл изопропанола. Получают 5,63 г (60%) гидрохлорида (хинуклидил-3)ди(2-этоксифенил) карбинола в виде бесцветных кристаллов, трудно растворимых в низших спиртах, нерастворимых в воде, ацетоне, бензоле, т.пл. 262-264^oC (с разл). Найдено, % : C 69,81; H 7,86; Cl 8,07; N 3,26. C₂₄H₃₁NO₃·HCl. Вычислено, %: C 69,96; H 7,72; Cl 8,48; N 3,35. б) Получение гидрохлорида 3-[ди(2-этоксифенил)метилен]хинуклидина. Раствор 4 г (10,5 ммоль) (хинуклидил-3)ди(2-этоксифенил)карбинола в 8 мл муравьиной кислоты кипятят 2 ч. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток подщелачивают водным раствором аммиака до pH 10-11 и экстрагируют эфиром (5х15 мл). Эфирный раствор сушат сульфатом магния, фильтруют, эфир отгоняют, остаток кристаллизуют из гексана. Вещество - 3-[ди(2-этоксифенил)метилен]хинуклидин (3,6 г; 95%) представляет собой бесцветные кристаллы, хорошо растворимые в низших спиртах, эфире, ацетоне, хлороформе, трудно - в гексане, нерастворимые в воде. Найдено, %: C 79,30; H 7, 96; N 4,02. C₂₄H₂₉NO₂. Вычислено, %: C 79,30; H 8,04; N 3,85. Обработкой полученного основания спиртовым раствором хлористого водорода до pH 1 получают (3,65 г 92%) соответствующий гидрохлорид (1). Гидрохлорид 1 - бесцветные кристаллы, растворимые в метаноле, трудно - в этаноле, изопропаноле, воде, нерастворимые в ацетоне, бензоле, хлороформе, т.пл. 199-200^oC (из изопропанола). Найдено, %: C 71,91; H 7,66; Cl 8,65; N 3,44. C₂₄H₂₉NO₂·HCl. Вычислено, %: C 72,07; H 7,56; Cl 8,86; N 3,50. Пример 2. Получение гидрохлорида 3-[фенил(тиенил-2)метилен]хинуклидина [2]. Раствор 3,9 г (13 моль) (хинуклидил-3)фенил(тиенил-2)карбонила в 40 мл муравьиной кислоты кипятят 20 ч. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток подщелачивают поташом до pH 11-12 и экстрагируют хлороформом (3х20 мл). Хлороформный раствор упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из 40 мл этилацетата. Полученное основание 3-[фенил(тиенил-2)метилен]хинуклидина обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода до pH 1. Получают 2,7 г (66%) гидрохлорида соединения 2 в виде бесцветных кристаллов, хорошо растворимых в воде, метаноле, нерастворимых в ацетоне, бензоле, хлороформе, т.пл. 235-237^oC. Найдено, %: C 68,18; H 6,41; N 4,34. C₁₈H₁₉·HCl. Вычислено, %: C 68,01; H 6,34; N 4,41. Все предлагаемые соединения обладают антисекреторной и противоязвенной активностью. Антисекреторную активность исследовали на крысах-самцах массой 160-200 г по методу Шая. Противоязвенную активность исследовали на крысах-самцах массой 160-200 г на разных моделях язв желудка, вызванных введением внутрибрюшинно: 1) 300 мг/кг гистамина; 2) 10 мг на животное серотонина; 3) 7,5 мг/кг резерпина; введением внутрь 1) 50 мг/кг вольтарена; 2) 1 мл абсолютного этанола. ЛД₅₀ определяли на мышах-самцах массой 16-18 г при внутривенном введении и рассчитывали по методу Литчфилда-Уилкоксона. Предлагаемые соединения по активности сравнивали с известным препаратом - циметидином {N-цианометил-N-[2-(5-метилимидазол-4-ил)метилтиоэтил]гуанидин}. Циметидин применяется в медицинской практике для патогенетической терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Результаты исследовании антисекреторной и противоязвенной активности предлагаемых соединений приведены в таблице. Из таблицы видно, что оба предлагаемых соединения превосходят по антисекреторной активности известный противоязвенный препарат циметидин (тагомет), причем антисекреторная активность соединения 1 превосходит активность циметидина в 3 раза. Противоязвенную активность исследовали в дозах 10; 25; 50 мг/кг внутрь. Оба предлагаемых соединения оказывают противоязвенное действие и по активности не уступают циметидину, а соединение 2 приблизительно в 2 раза превосходит его. Соединения 1 и 2 обладают широким спектром противоязвенного действия, тогда как циметидин практически не проявляет активности в отношении язв желудка, вызванных абсолютным этанолом, и мало активен при повреждениях слизистой оболочки желудка, вызванных серотонином и резерпином. Острая токсичность предлагаемых соединений для мышей при внутривенном введении мало отличается от токсичности циметидина при этом же пути введения. В связи с тем, что предлагаемые соединения или близки по противоязвенной активности, или превосходят циметидин, а также обладают более широким, чем циметидин, спектром этого действия, то можно считать, что созданы новые противоязвенные препараты в ряду производных хинуклидина.

Формула изобретения

Гидрохлориды производных 3-диарил(арилгетероарил)метиленхинуклидина общей формулы где обладающие антисекреторной и противоязвенной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1