Способ получения производных тиазолидин-4-он-2- илиденуксусной кислоты

 

<>957769

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ к плтинть

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (6! ) Дополнительный к патеHTv (22) Заявлено 19.01.79(2l) 2714651/23-04 (23) Приоритет — (32) 20.01.78 (3! ) Р 2802387 (33) ФРГ (5!) М. Кл.

С 07 D 417/04//

A 61 К 31/425

A 61 К 31/445

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий

Опубликовано 0709.82, Бюллетень № 33 (53) УДК547. 789. .3 822.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 07.09. 82 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфганг Херманн и Герхард Сатцингер (ФРГ) Р:С"=СЮЗ ЧЧ

Иностранная фирма

"Варнер-Ламберт Компани" (США) Ь. ( (7() Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИН-4-ОН-2-ИЛИДЕНУКСУСНОЙ 1;ИСЛОТЫ! (00(— НС М!

)

ttp o t — tt6 tt о

3 00 (— Н(! 0

5, 25

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных тиазолидин-4-он-2-или,ценуксуснои кислоты общей формулы

1 где и — алкил с 1-3 атомами угле 1 рода, которые применяются в качестве моче15 гонных и желчегонных препаратов.

Известен способ получения соединений формулы (1), который заключается в том, что N-алкильное производное сложного эфира тиазолидин-4-он20

-2-илиденуксусной кислоты формулы где R имеет указанные значения, а (R — C--С вЂ” алкил

2 > / подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимйдом в присутствии азобинзобутиронитрила в четыреххлористом углероде и полученное производное

5-бромтиазолидин-4-он-2-илиденуксусной кислоты без выделения конденсируют с пиперидином при +5 С в бенд золе, при.этом получают соединение формулы

31 где R< и R имеют указанные значения, которое подвергают воздействию

40Ъ-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте при температуре от -3 до 0 С и выделяют соединение формулы (I)

Выход целевого продукта в расчете на исходное соединение формулы (II) составляет 21% (21, Недостатками известного способа является низкий выход целевого продукта и сложность технологического процесса его получения. 957769

Целью изобретения является повышение выход- целевого продукта и упрощение технологии процесса.

Цель достигается согласно способу получения соединений формулы (I) который заключается в том, что соеди- 5 нение формулы (II) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством брома в инертном растворителе низкой полярности при охлаждении или при комнатной температуре и полученную !О реакционную смесь, состоящую из соединения формулы

1 н ааа-на н о

R где К! и R имеют указанные значения, и бромистого водорода, нагревают с получением соединения формулы 20

Вт ноаа-на н о

3 где R, имеет укаэанные значения, которое непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию с,, rio крайней мере, зквимолярным количеством пиперидина. 30

В качестве инертного растворителя низкой полярности используют галогенированный углеводород, преимущественно дихлорметан или хлороФорм.

Бромирование осуществляют пред- 35 почтительно при температуре от-25 С до комнатной температуры.

Соединение формулы (111) нагрева-.

>п. при температуре кипения растворителя. 40

Взаимодействие соединения Формулы (IV) с пиперидином осуществляют при охлаждении или комнатной темпеРатуре, преимущественно от -15 С до о комнатной.

П р .и и е р 1. 3-Метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2- илиденуксусная кислота.

114 6 r (0,5 моль) трет бутил-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илидей)-ацетата растворяют в 1000 мл хлороформа, содержащегося в двухлитровой трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, холодильником, внутренним термометром и капельной воронкой, имеющей расширяющуюся сливную трубку. 55

При охлаждении в охлаждаюцей бане, имеющей температуру -25 С, в точку, 0 расположенную ниже уровня жидкости в колбе, вводится .80,0 г (0,5 моль) брома в 220 мл хлороформа, имеюцвм бО температуру -15 С, в течение 30 мин.

Далее охлаждающую баню убирают-и температуру увеличивают до 20 С в о течение 1 ч. Затем температуру поднимают до температуры кипения реакционной смеси, и смесь подвергают кипячению в течение 30 мин, а затем снова охлаждают до -15 C после чего в течение 30 мин по каплям добавляют 212,8 r (2,5 моль) пиперидина в 250 мл хлороформа. далее, при комнатной температуре осуществляют перемешивание в течение 1 ч, после чего проводят двукратное экстрагирование при помоци 500 мл

1 н.водного раствора гидроокиси натрия и двукратное экстрагирование при помоци 250 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия. Соединенные вместе целочные экстракты подкисляют при помощи 250 мл уксусной кислотно а выпавший в осадок продукт выделяют иэ раствора фильтрацией. В Результате получается 110 г (92,6Ъ) 3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2о

-илиденуксусной кислоты, т.пл. 165 С (разлож.) .

Трет.бутил-(3-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-ацетат, который используется s качестве исходного материала, получают следующим образом.

141,11 г (1,00 моль) трет.бутилцианоацетата и 120,17 r (1,00 моль) этилтиогликолата помещают в двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, холодильником, капельной воронкой и внутренним термометром. При перемешивании в смесь подают 145,12 r (1,05 моль) карбоната калия, имеюцего комнатную температуру. Через короткий промежуток времени начинается экзотермическая реакция и содержимое колбы отвердевает.

Затем отключают мешалку и реакционную смесь выдерживают без какоголибо охлаждения или нагревания. При этом внутренняя температура постепенно увеличивается до 60 С. Спустя о

1 ч в смесь добавляют 1000.мл ацетона и материал растворяют при 40 С о и тщательном перемешивании. Затем реакционную смесь охлаждают до 30 С о и в нее по каплям в течение 15 мин добавляют 132,43 r (1,05 моль) диметилсульфата ° Реакцию осуществляют в течение 2 ч при 40оС и перемешивании.

Половину ацетона выпаривают на роторном испарителе при температуре водяной бани 40 С, а остаток смешивают с 1000 мл воды. Затем осуз!еств= ляют разгонку до тех пор, пока не будет удален полностью ацетон, после чего баню охлаждают до комнатной температуры, а смесь перемешивают до тех пор пока первоначально маслянис" тый-продукт полностью не перейдет в кристаллическое состояние. Продукт фильтруют при помощи всасывания, затем промывают 500 мл воды и сушат при температуре от 40 до.50 С. Получают 212,4 г (96,6Ъ) трет.бутил-(3Ф

957769

-метил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-ацетата. Т.пл. 76,64С. Исследование при помощи тонкослойной хроматографии показало, что продукт имеет чистоту 98-99%.

Пример 2. 3-Этил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусная кислота.

121,6 г (0,5 моль) трет.бутил-(3-этил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-ацетата растворяют в 1000 мл хлороформа, содержащегося в двухлитровой трех горлой колбе, снабженной механической мешалкой, холодильником, внутренним термометром с капельной воронкой с расширяющейся сливной трубкой. При охлаждении и охлаждающей бане, имею.— щей температуру -25 C, в точку, расположенную ниже поверхности жидкости, подают 80,0 r (0,5 моль) брома, растворенного в 220 мл хлороформа, при этом осуществляют энергичное перемешивание и внутренняя температура составляет -15 C. Затем охлаждающую баню удаляют и температуре дают возможность подняться до 20 С в тео чение 1 . Далее реакционную смесь подвергают кипению при температуре дефлегмироваиия в течение 30 мин.

Смесь снова охлаждают до -15 C и в нее по каплям в течение 30 мин добавляют 212„8 r (2,5 моль) пиперидина в 250 мл хлороформа. Далее температуру бани поднимают до комнатной температуры, смесь перемешивают в течение 1 ч, .а затем дважды экстрагируют при помощи 500 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия и дважды при помощи 250 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия. Соединенные вместе щелочные экстракты подкисляют при помощи 250 мл уксусной кислоты, а выпавший в осадок продукт извлекают при помощи фильтрации всасыванием. Полученные кристаллы промывают на фильтре при помощи 1000 мл воды н сушат при. 50 С. Таким образом полуО чают 112 г (86,9%) 3-этил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, чистота которой, определенная при помощи тонкослойной хроматографии, составляет более 99%.

Трет.бутил-(3-этил-4-оксотиазолидин-2-илиден)-ацетат, который используется в качестве исходного материала, получают следующим обра.зом.

141,17 r (1,00 моль) третбутилцианоацетата и 120,17 r (1,00 моль) этилтиогликолата помещают в двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, холодильником, капельной воронкой и внутренним термометром, затем в колбу вводят при перемешивании 145,12 r (1;05 моль) карбоната калия. После небольшого промежутка времени начи40

Формула изобретения

1. Способ получения производных тиазолидин-4-он-2-илиденуксусной

45 кислоты общей формулы I

М

S0

Н001 — НС > О

В1. где Р - С -С -алкил, на основе соединения общей форму55

y,ссс-,нс зо

В где R имеет указанные значения, R2 СЗ С6 с применением реакций бромирования, взаимодействия производного 5-бромтиазолидин-4-он-2-илиденуксусной

65 кислоты с пиперидином и гидролиза нается экзотермическая реакция и содержимое колбы отвердевает. Мешалку отключают и реакционную смесь выдерживают без какого-либо нагревания или охлаждения. Внутренняя температура при этом постепенно увеличивается до 604С. Спустя 1 ч в смесь добавляют 1000 мл ацетона и 154 мл (2 моль), диметилформамида, при этом отвердевший материал растворяют при 30 С и

10 тщательном перемешивании. Далее, по каплям в,течение 15 мин при перемешивании в колбу добавляют 161,89 г (1 05 моль) диэтилсульфата и при

40 С осуществляют реакцию в течение

3 ч. Примерно половину ацетона затем отгоняют на роторном испарителе при температуре водяной бани 40 С, а поО лученный остаток смешивают с 1000 мл воды. Отгонку проводят до тех пор, 20 пока не испарится весь ацетон, затем водяную баню охлаждают до комнатной температуры и,смесь перемешивают до тех пор, пока первоначально маслянистый продукт не перейдет полностью в кристаллическое состояние. Продукт фильтруют всасыванием, затем промыва- ют 1000 мл воды и сушат при температуре от 40 до 50с С. В получают 218,3 r (89.,7%) трет.бутилвЂ(3-этил-4-оксотиазолидин-2-илиден)—

-ацетата. Т.пл. 72,7 С. При помощи

0 тонкослойной хроматографии было. установлено, что продукт имеет чистоту 97%.

Изобретение позволяет повысить выход целевого продукта (до 80% в расчете на исходное состояние формулы (II)) при значительном упрощении технологии процесса.

95 7769

Вь

8004 — HC+N О

I 1

Составитель Н.Капитанова

ТехредМ.Гергель Корректор C.Øåêìàð

Редактор Н.Джуган

Заказ 6635/51 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 сложного эфира, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повыаения выхода целевого продукта и упрощения технологии процесса, соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством брома в инертном растворителе низкой полярности при охлаждении или при комнатной температуре и полученную реакционную смесь, состоящую из соединения формулы III

Вь

В ООС-нС <0

Вд где R и R имеют указанные значения и бромистого водорода, нагревают с получением соединения формулы IV где R имеет указанные значения, которое непосредственно в реакционной смеси подвергают взаимодействию, по крайней мере, с эКвимолярным количеством пиперидина.

2. Способ по п.1,.о т л и ч а ю— шийся тем, что в.качестве инертного растворителя низкой полярности используют галогенированный углево-.

5 дород.

3. Способ по п.2, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве галогенированного углеводорода используют дихлорметан или хлороформ.

4. Способ по пп. 1-3,:о т л и

10 ч а ю шийся тем, что бромирование осуществляют при температуре от

-250C до комнатной.

5. Способ по пп. 1-4, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение

I5 формулы (III) нагревают при температуре кипения растворителя. б. Способ по пп. 1-5, о т л и— ч а ю щ и и с.я тем, что взаимодействие с пиперидином осуществляют при

2О охлаждении или комнатной температуре.

7. Способ по и. б, о т л и ч а ю— ,шийся тем, что взаимодействие с пиперидином осуществляют при температуре от -15 С до комнатной.

25 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент фРГ Р 2414345, кл. С 07 D 417/04, опублик. 1975

{прототип).