Хлоргидрат о-бензоилоксима 1,2,5-триметилпиперидона-4, обладающий антагонистической активностью по отношению к морфину, промедолу и этанолу

 

(19)RU(11)1220298(13)C(51)  МПК ⁶    _{C07D211/72, A61K31/445}Статус: по данным на 17.01.2013 - прекратил действиеПошлина:

(54) ХЛОРГИДРАТ О-БЕНЗОИЛОКСИМА 1,2,5-ТРИМЕТИЛПИПЕРИДОНА-4, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К МОРФИНУ, ПРОМЕДОЛУ И ЭТАНОЛУ

Предлагается новое химическое вещество, в частности хлоргидрат 0-бензоилоксима 1,2,5-триметилпиперидона-4 формулы
^HCl обладающее антагонистической активностью по отношению к морфину, промедолу и этанолу. Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения предлагаемого соединения в медицине. Целью изобретения является синтез нового производного 1,2,5-триметилпиперидона-4, обладающего ценными фармакологическими свойствами. П р и м е р. Хлоргидрат 0-бензоилоксима 1,2,5-триметилпиперидона-4 (I). К суспензии 3 г оксима 1,2,5-триметилпиперидона-4 в 40 мл абсолютного бензола по каплям добавляют раствор 2,7 г свежеперегнанного хлористого бензоила в 7 мл абсолютного бензола. Реакционную массу перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, получают 4,3 г соединения формулы (I) (75,4%) с т.пл. 183-184^оС (из абсолютного спирта). Найдено, С 60,86; Н 7,15; N 9,46; Cl 11,89. С₁₅Н₂₁ClN₂O₂. Вычислено, С 60,70; Н 7,13; N 9,44; Cl 11,95. Фармакологическую активность соединения (I) изучали в острых опытах на белых мышах весом 20-22 г, кроликах шиншилла весом 2,0-2,5 кг и в опытах на белых крысах, предпочитающих этанол воде, весом 350-450 г. Вещество вводили внутрибрюшинно или внутривенно в дозе 10 мг/кг в виде водного раствора. Эффекты регистрировали через 20 мин после внутрибрюшинного введения и через 5-30 мин после внутривенного. Использовали 17 тестов: 1) двигательную активность измеряли фотоэлектрическим способом; 2) температуру тела мерили электротермометром в прямой кишке; 3) наркотическое действие изучали при внутреннем введении тиопентала натрия в дозе 35 мг/кг; 4) способность вызывать расслабление мышц оценивали по тесту вращающегося стержня; 5) анальгетический эффект определяли методом "горячей пластинки", взаимодействие с фенамином в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно изучали по 6) двигательной активности и 7) стереотипии: латентному периоду и продолжительности; 8) влияние на дыхание определяли по изменению частоты; 9) токсичность вещества определяли по количеству погибших мышей в течение суток после введения его в летальных дозах. Антагонистическую активность изучали по следующим методам: 10) влияние вещества на частоту дыхания белых мышей при предварительном введении морфина в дозах 5 и 10 мг/кг; 11) влияние вещества при внутривенном введении на частоту и объем дыхания кроликов на фоне внутривенного введения морфина в дозе 3 мг/кг; 12) влияние вещества при внутривенном введении на частоту и объем дыхания кроликов на фоне внутривенного введения промедола в дозе 3 мг/кг; 13) влияние вещества на термическую болевую чувствительность белых мышей (тест "горячей пластинки") при предварительном введении морфина в дозе 10 мг/кг (вещество вводили в дозе 40 мг/кг); 14) влияние вещества на механическую болевую чувствительность белых мышей при предварительном введении морфина в дозах 3, 10 и 20 мг/кг (методика Гаффнера), вещество вводили в дозе 1 мг/кг; 15) влияние вещества на наркотическое действие этанола в дозах 2, 3, 4, 5 и 6 г/кг внутрибрюшинно в опытах на белых мышах по тесту бокового положения; 16) влияние вещества на токсическое действие этанола в дозах 4, 5, 6, 8 и 10 г/кг внутрибрюшинно по летальности белых мышей; 17) влияние вещества на потребление 10% -ного раствора этанола белыми крысами в условиях свободного выбора между этанолом и водой при ежедневном введении в течение 10 дней. Параллельно для сравнения с действием морфина и промедола изучали действие налорфина (прототип антагониста) по всем тестам, кроме 12, 15, 16, 17. Для обработки опытных данных использовали критерий Стъюдента при уровне значимости 0,05; ЕД₅₀ и ЛД₅₀, рассчитывали по методам Кербера и Литчфилда и Уилкоксона. Результаты исследований общей биологической активности представлены в табл.1. Можно видеть, что новое соединение I, так же как налорфин, в 3-3,5 раза угнетает двигательную активность мышей, в 2-2,5 раза укорачивает продолжительность тиопенталового наркоза, не обладает мышечно-расслабляющим и анальгетическим действием, усиливает фенаминовую стереотипию, оказывает стимулирующее действие на дыхание, малотоксично. В отличие от налорфина соединение I не изменяет температуру тела животных и в 2 раза снижает фенаминовую гиперактивность. Исследование антагонистической активности показано в табл.2. Соединение I, так же как налорфин, восстанавливает частоту дыхания мышей, сниженную морфином в дозах 5 и 10 мг/кг, до контрольных цифр. В отличие от налорфина, эффект соединения I не усиливается с увеличением дозы морфина. В опытах на кроликах соединение I лишь частично восстанавливает дыхание (по частоте и объему), в то время как налорфин резко стимулирует дыхание, угнетенное морфином. В отношении промедола стимулирующее действие соединения I на частоту и объем дыхания у кроликов ярко выражен. Промедол, в отличии от морфина, оказывает более выраженное угнетающее действие на дыхание кроликов, при внутривенном введении отмечается остановка дыхания, частота и объем в первые 10-15 мин действия промедола снижаются в 3 раза. Соединение I устраняет действие промедола, восстанавливая частоту и объем дыхания животных до контрольных цифр соответствующих тестов. При внутривенном введении соединения I на фоне наркотического анальгетика, независимо от действия на дыхание, наблюдается эффект "оживления" (повышение кожной чувствительности, усиление роговичного рефлекса, сужение зрачка, движение лапок). Такая же картина отмечается при введении налорфина на фоне морфина. По болевой чувствительности соединение I проявляет антагонизм в отношении морфина в 2-2,5 раза более слабый, чем налорфин. Изучение антиалкогольной активности показало, что соединение I не обладает противонаркотическим и антитоксическим действием в отношении этанола. ЕД₅₀ по тесту бокового положения и ЛД₅₀ по суточной токсичности не отличаются от контроля. Однако при ежедневном 10-дневном введении в опытах на крысах, длительно предпочитающих этанол воде, соединение I оказалось эффективным. Из табл.3 видно, что у животных, снижается предпочтительное отношение к этанолу: отношение потребления этанола к общему потреблению жидкостей уменьшается в 2,3 раза. Очевидно также, как изменение этого соотношения происходит только за счет снижения потребления этанола в 4,5 раза, в то время как количество выпиваемой воды практически не меняется. Это подтверждается также и снижением дозы этанола в 4,2 раза при отсутствии динамически веса животных. Полученные результаты свидетельствуют, что хлоргидрат 0-бензоилоксима 1,2,5-триметилпиперидона-4 оказывает выраженное антагонистическое действие в отношении промедола и морфина на дыхание животных, проявляет слабый антагонизм к морфину по тестам болевой чувствительности и обладает антинаркотическим эффектом. В то же время вещество I стимулирует дыхание, не обладает анальгетическим действием, не изменяет температуру тела, снижает потребление этанола и малотоксично.

Формула изобретения

Хлоргидрат О-бензоилоксима 1,2,5-триметилпиперидона-4 формулы

обладающий антагонистической активностью по отношению к морфину, промедолу и этанолу.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5