Способ получения производных 3-(2-гидрокси-4-замещенных фенил)циклоалканола

Авторы патента:

C07C33/38 - спирты, содержащие шестичленные ароматические и прочие кольца, с ненасыщенными связями вне ароматических колец

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/05 - фенолы

Изобретение касается замещенных циклоалифатических спиртов, в частности получения производных -гидрокси-4- ( замещенных I , - Диметил гептил или 1 метилгептилокси)--фенил- С С циклоалканола , имеющего гидроксипропил кпи 4 гидроксибутил, или З петоксипропил, которые прояв ляют анальгетическое действие и мо гут быть использованы в медицине. Цель изобретения создание актив ных и малотоксичных веществ указанного класса. Их синтез ведут восстано влением соответствующего диклоалка нона, замещенного фенилбензильной группой, с последующим дебензилированием полученного продукта. Испытания новых веществ показывают противорвотное действие без побочных токсичных действий, а также анальгетическое . действие против болевых: и химических раздражителей. 8 табл. § С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3343300/23-04 (22) 13.09.81 (31) 188795 (32) 19.09.80 (33) US (46) 29.02.88. Бюл. У 8 (71) Пфайзер ИНК (US) (72) Майкл Росс Джонсон и Лоренс

Шерман Мелвин младший (US) (53) 547.593.211.07(088 ° 8) (56) Патент СССР М 991944, кл. С 07 С 33/38, 28.01.80. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-(2-ГИДРОКСИ-4-ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛ)

ЦИКЛОАЛКАНОЛА (57) Изобретение касается замещенных циклоалифатических спиртов, в частности получения производных 3-(2„.80„„ з787 ц1) 4 С 07 С 33/38, А 61 К 31/045

-гидрокси-4-(замещенных 1,1-диметилгептил или 1-метилгептилокси)-фенил"

-С -С -циклоалканола), имеющего 3гидроксипропил или 4-гидроксибутил, или З-метоксипропил, которые проявляют анальгетическое действие и могут быть использованы в медицине.

Цель изобретения вЂ” создание активных и малотоксичннх веществ указанного класса. Их сичтез ведут RQccTBHQ влением соответствующего циклоалканона, замещенного фенилбензильной группой, с последующим дебензилированием полученного продукта, Испьп ания новых веществ показывают протиьорвотное действие без побочных токсичных Я действий, а также анальгетическое действие против болевых и химических, МФ раздралмтелей. 8 табл. С.

1378780

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно к способу получения новых производных 3-(2-гидрокси-4-замещенных фенил)циклоалканола общей формулы! где В - 3-гидроксипропил, 4-гидро1 ксибутил, 3-метоксипропил;

В вЂ” 1,1-диметилгептил, 1-метилг еп тилок с и 9 п = 1, 2, которые проявляют анальгетическое действие.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности, Пример 1. транс-3-(2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил1-4-(2-пропенил)-циклогексанол °

Раствор 73,0 г (0,188 моль) I-бром-2-бензилокси-4-(1 1-диметил9 гептил)-бензола (ВгЕ ) и 350 мл тетрагидрофурана постепенно добавляют к 9,0 г (0,375 моль) металлического магния в виде частиц размером 70вЂ”

80 меш, По истечении 5 мин скорость добавления регулируют таким образом, чтобы поддержать кипение. Реакционную смесь перемешивают в течение

1,5 ч после завершения добавления, - 0 охладив смесь до 25 С. Затем реакционную смесь охлаждают до -20 С и добавляют 1,78 г (9,38 ммоль) иодида одновалентной меди. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 5 мин, после чего в нее по каплям добавляют

25,5 r (0,188 моль) 4-(2-пропенил)-2-циклогексен-1-она (енона) в 30 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной смеси приблизительно -18" С. После добавления 1/3 и

2/3 еноновог0 реагента в реакционную смесь добавляют порциями по 1,78 г (9,38 ммоль) иодид одновалентной меди. Затем реакционную смесь переме0 шивают в течение еще 5 мин при -20 С с последующим добавлением смеси в

1000 мл охлажденного льдом насыщенно10 го раствора хлорида аммония. После прекращения реакции реакционную смесь подвергают экстракционной обработке

1000 мл диэтилового эфира и органический экстракт дважды промывают пор15 циями по 500 мл насыщенным раствором хлорида аммония„ насыщенным раствором хлористого натрия (500 мл), сушат над сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятор) до маслоподобного остатка. Сырой маслоподобный продукт очищают хроматографической обработкой в колонке на 1 кг силикагеля, элюируя смесью 207 диэтилового эфира с гексаном, в результате чего

25 получают 58,3 г (707-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобной массы.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1712, 1645, 1613 и 1575.

30 Масс-спектр (m/е): 446 (II ), 360, +

354 и 91. тет1 ЯметиpсиAан )

1П 1Р-спектр (5

0,82 (m, концевой метил); 1,23 (s гем-диметил); 4,7-5,1 (m, виниловый водород); 5,02 (s, бензиловый метин);

5,3-6,1 (т, виниловый водород):

6 79 (d, J = 2 Гц, арил H) 6 82 (dd, J = 8 и 2 Гц, арил-И) и 7,0 (d, J =

40 = 8 1"ц арил-И )

Подобным образом из соответствующих 4-К -замешенных-2-циклоалкен-Iионов (енонов) вместо енона, который использовали в примере 1, и соответству.

45 ющих количеств металлического магния, иодида одновалентной меди и 1-бром-2-бензилокси-4-(1,l-диметилгептил)О

-бензола (Br} . ) получают соединения, представленные в табл. 1.

t378780 таблипа

О СЦфСН2 5СН.3

Продукт

Реа генты, г (ммоль) ))г згГ, г ИУ-спектр Масс(СНСI ), спектр.

> см m/å

Выход, (Х) F.íîí "етряметилсилан

ПИР, о

460 (и )

375,369

l 715, 1650, I6)8, 1577

15,4 (39 6) II,0 (60), масло

5,98 (39,9) (СН ) CH=CH

12,7 (84,4) 454(11 )

СН СН СН

1702, 1650, l6l8, 15 8С

25,3 (66), масло

50,4 () 2G) 480(М ), 4I3,353, 329,323, 319,91

1721, 1626, 1584

СН(ОСН ) 22,9. > 58,3) 0 (58,8) 14,1 (50), ма с:to (СН ) -Ог 1

СН СН б >

1),0 (45,5) 35 0 (90,0) l2,3 (50), масло

1709 °

1600, 1 568

554,3730 (I ), 463,445

373,355, 337.3!9, 9l

I) р и м е р 2. цис,-З)2-Бензилокси-4-(!,I-циметилгептил)-фенил)вЂ”

О, 8 I (m, концевой метил, I ? I (s гемдиметил)) 4, 5-5,0 и 5,1-5,6 (m, виниловый Н); 5,01 (s, бензпловый метипен))

6,79

Н); 7 00 (d, J

8 Гц арил Н) и

7>30 (s, фенил Н) 0,80 (m, концевс и метил); I, 21 (s, генг-диме тнл); 4, 65,С и 5,1-5,9 (;п, винидовчй Н); 5,00 (s, бенаиловыи ме.тилен); Ь,85 (m, арка Н); 7,00 (d, J 6 и, прил )I и 7,3Ь (bs, фен>п>

Н) С,85 (m, ко>в евой ме тил); 1, 30 (s, гс.;ди;.,етнл) ) 3, 25 и 3, 26 (s,metпохуп);

3,38 (m, метнлен);

3>96 (d, Л 2 Гц, ketch). met)>ine); 5, 10 (s, бенаилпвый метипен); 6,9 (и>> арил Н); 7,10 (d, .7 = 8 Гц, прил Н) и 7,42 (bs, феиил

Н) 0,88 (m, концевой метил); 1,26 (s, гем-диметкп)) ),82,8 и 2,8-,5 (m);

4,40 и 5,08 (бенэилоаые четилены)1

6 9 (и> арнл H);

7 07 (d, J â€ . 8 Гц, ари:(Н); 7>30 и

7, 38 (s, феннл H) >

-транс-4-(2-проненил,-циклолаксанол и транс, цис-изомер.

1378780 гем-диметил); 2,90 (m, бензиловь!й метин), 3, 73 (m, карбиноловый метин);

4,6-5,1 (ш, виниловый водород);

5,02 (s, бензиловый метилен); 5,36,3 (m, виниловый водород); 6,75 (d, } = 2Н, арил Н); 6 75 (dd, J

= 8 и 2 Гц, арил-Н) 6,99 (ds

= ЯН, арил-Н) и 7,25 (bs, фенил). транс-З-цис-4-ИзoMep.

ИК- спектр (хлороформ), см : 3559, 3401, 1639, 1608 и 1567.

Масс-спектр (л1/е): 448 Я )9 4

363, 406 и 91, T6TPC(МР1 !и A 0l4 >C!k

}Мр-сп-" (С})С

0 82 (m концевой ь>етип) 1,25 (s, гем-диметил); 3,30 (тп, бензиловый

20 метин,; 4,12 (m, карбиноловый метин,:

4,.6=.5,0 (m, виниловый водород); 5,06 (s, бензиловый метилен); 5„2-6,1 (ms виниловый водород); 6,82 (d., вЂ” 2 Гц, арил-Н); 6,82 (йй, „7 -" 8 и

2 Гц, арил-Н); 7,07 (d., .1 = 8 Гц, арил-Н) и 7,38 (bs, фенил).

Аналогично примеру 2 из соответствующих 3-12"бензилокси-4-(1 1 -димеР тилгептил)--фенил -4-1 2-В -замешенных цнклогексанов и стехиометрических количеств боргидрида натрия, т.е. таких количеств, которые обеспечивают наличие г-атом оксогрупп, получают

3» соединения, которые приведены в табл. Z. таблица 2 (Н (©

С(С Н, } 2(СН 215- СН, О

0 R

)c, продукт пмкод, HK-c!leKTp Kacc(7.) (СНС1 ), спектр

g Тетраметилсилаи

COCI .1

Н Количе» ство, г (ммолв) (СН ) СН"-СН транс 5, 5 .транс цис О, 9 (12) (!6)> масло

34) 3 !

658, 1626, 1585

В охлажденный до 0 С раствор

14,3 г (32,1 ммоль) транс-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил}вЂ”

-4-(2-пропенил)-циклогексанона в

50 мл метанола добавляют 1,22 r ,(32,1 ммоль) боргидрида натрия. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при О С, добавляют ее в 500 мл насьпценного раствора хлористого натрия в смеси с 300 мл диэтилового эфира. Далее органический экстракт дважды промывают порциями по 500 мл насьпценным раствором хлористого натрия, высушивают над

> сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятор) с образованием масло подобного остатка, который очищают хроматографической обработкой в колонне с 200 г силикагеля, элюируя смесью пентана с диэтиловым эфиром в соотношении 2:1, в результате чего в следующем порядке получают 1.9 г (}3X-ный выход) транс, .цис-изомера целевого соединения в виде маслоподобной массы, 2,7 r (107.-ный выход) смеси изомеров и 7,3 г (517.-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобной массы. цис-3„ транс=-4-Изомер, -4

ИК-спектр (хлороформ), см . 357!

3401, 1639, 1610 и 1572.

Масс-спектр (m/е): 448 (М ), 406, 363 и 91,, р теггай48т!4лс(44ан ) спектр (" "cDc83

0,82 (1а, концевой метил); 1, 22 (зв

462(Н ) 0,8 (m> концевой метил), 377,353, 1,20 (s, гем-диметил);

9! 3, 2 (m, бенвиловый метил); 4,09 (m, карбиноловый метин); 4,6-5,0 и 5,1-6,0 (m, концевой олефин); 5,05 (s, бензнловмй метилен); 6.82 (d, J 2, арил-Н); 6>82 (dd, J 8, и 2Н, арил--н);

7,07 (d 3 8 Гп, арил

Н) и 7,38 (m, фенил-Н) 1378780

Продо!тжемие табл.2 кт Л

Масс- г Тетраметнлсилан спектр CIIC 1

462(И ), 0,8! (ini концевой метил); .

377,91 1,21 (s, ге!г-лиметип)!

2, 85 (m, бенэиловый метин); 3, 60 (m, карбиноловый метил); 4,5-5,0 и

5,1-6,0 (m, концевой олефин); 5,00 (s, бензиловый метилен); 6,80 (m, арил-Н); 6,99 (а, J

» 8 Гц, арил-Н и 7,30 (bs, фенил-Н) 3367, 1656, !

623, 1582

2,9 (52), масло цис транс

0,130 (14), 452(Н )

432, 367, 359,344, 343,300, 259> 91

452 (М ), 432,3(!7, 359,349, 343,259, 91

466(И ) >

451,448, 381, 358, 91

3571, 3425, 1613, 1575 ма сло

0,770 (85), 3636, 34 72, 1623 °

1580 транс масло

Т СИ -СН э

-CII

ОН

Ннастереомер А

0,425 (69), 3623, 1618, !

580 цнс транс масло трав<: О, 895 (l,92) 0,О79 (9) ° масло транс цис

Лнастереомер В

466(.! ), 451,448, 381 91

0,555 (62), масле

3636 °

3484, 1626, 1582 цис транс

482()I )

396, 399, 341,327 °

311, 91

I4,4 (4 О), 3521, 3389, I 600, 1562 цис транс масло

556 ° 3955 0,82 (m, ко>п>евой и тил); (И ), 1,26 (s, гем-лнистил);

448,363, 3,50 (Ъс, J 7 1 и, »nT»358 ° 273, леи); 4, 10 (in, карс>и1<оло91 вый метни); 4,40 и 5>05

Т (СН ) СНО транс О ° 400 цис транс О, 335 (0,816) (СН ) 0Í (84), масло

Т СНСНОН транс 0,900 транс цнс (2,01) транс 0, 621 транс цис О, 096 (1.33) (i5), »a cnn

Т CH(OCH ) транс 35,6 (73,7) Нлк>с смесь i(!iñ-транс и транс-цис-иэомеров 6,3 (ISX) (CHn ) -О- транс 2,3 + транс цис l, I

СНSН (50,4) (9), масло. 466 (М )

45I,448, 3Sl,358, 274, 214, 91

466(н Q, 451 >448, 381,358, 273,213, 91

О> 82 (m, концевой метил);

1,22 (s, ге>т-лимечил);

2,85 (m, беиэиловый метин); 3 ° 50 (c, J » 7 Гц);

3, 55 карбчноловый метин);

5,05 (m> бенэнловый ме-" тни); 6,85 (m, арил-Н);

7,02 (d, J 8 Гц,эрил-Н) и 7,32 (bs,фенил-Н) 0,86 (m, концевой мст»п);

1,28 (s, ге.>-лн >стп i);

2,86 и 2,90 3,75 (i, к,>рбпнолов»й мсTIIH) 3,65 (d, I 2 Гц; .,10 (s, бенэнловьсй >н т>.н); 6,85 (и, арно Н); 7 09 (d, J»

8 Гц, ар : -Н) и 7,40 (Ъз> фензгл-Н) 1378780

Продолжение табл.2

B() о=() р, ()s

Продукт

S R

П Выход, (Е) HK-спектр (CHC 1 1 1, -! г(а с сспектр

„р г Тетраметилсилан

СВС1

3 (а, бепзиловый:>е I иден);

6,84 (m, арил-Н); 7, 05 (d, Л = 8 Гц, арил-Н);

7 28 (s феннл-Н) и 7 38 (m,ôeíèï ll)

0,82 (m концевой метил);

l>?5 (в, тем-диметил);

2,8 (>в> бензнловый метин);

3,25 (bt., J 6 Гц, метилен)1 3,65 (в» карбинолов>в1 метни); 4,38 и 5,07 (s бензиновый метиле»)

6,82 (dd>J 2 Гц,прил-П)>

82(dd, J 8 и2гц, . арнл-Н); 7,02 (а, J

= 8 Гн, арпл-Н); 7, 23 (а, 4>енил-El) н 7,35 (Ьа, фенил 11) (а) 556,39)0 (М+), 505,448

357, 278, 9I (а) транс 10,4 (85), масло цис

П р и м е ч а н и е. (а) - НН-масс-спектр, m/å; М вычислено длн Clg Нт Оз 556, 3903. R обозначает

3-(2-, бензилокси-4-(1,1-диметилгентил)фенил)- овый остаток

Пример 3. цис-3- f2-Бензил- гем-диметил); 3,50 (bt, .! = 6 Гц, > окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) спиртовой метилен); З,g) (s, этилен);

-транс-4-оксиметилциклогексанол. 5,02 (з, бензиловый метилен); 6,8вЂ”

Аналогично примеру 2 1,0 г 7,1 (m, арил-Н) и 7,33 (m, фенил-1!). (2,29 ммоль) цис-3-(2-бензилокси-4ЗС

1! р и м е р 5 ° цис-3(2-)зензил-(),)-диметилгептил)-фенил1 -тРанс-" окси-4-(),)-диметилгептил)-фенил)-оксометилциклогексанола восстанав-транс-4-(3-оксипропил)-циклогексаливают, получая целевое соединение нол, в виде маслоподобного продукта.

Б r îäâåðãàåìûé механическому пере3400т ванию раствор 2 0 г (4,46 ммоль) !

605 и 1562, 35 цис-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметил+ гептил)-фенил) -транс-М-(2-пропенил)353, 330, 312, 299 и 91.

-циклогексанола в 20 мл тетрагидро)INP-спектр (0 82 фурана при 0 С добавляют 9 мл

7 °

CDCR3 (8,92 ммоль) бортетрагидрофураново(10, концевой мети?1); 1,23 (з, гем-Ди- го комплекса ()N раствор в тетрагидметил); 3,25 (01, оксиметилен); 3,64 рофуране). Эатем реакционную смесь (m, каРбинолметин); 5,08 (s, бензи нагревают до 25еС, после чего ее ловый метилен); 6,90 (m, арил-H) „ перемешивают в течение 30 мин при ц арил Н) 7 39 4 этой о (s фенил). смесь охлаждают до 0 С и подвергают

Пример 4. транс-3(2 ензил окислению добавлением ) мл воды, окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) вЂ” 2 66 мл (5,34 ммоль, 2 г) раствора

-4-(2-оксиэтил)-циклогексанонэтилен- гидрата окиси натрия и P g2 мл кеталь>

50 (10 7 ммоль) 30%-ной перекиси водоАналогично примеру 2 1,00 r рода. Реакционную смесь нагревают до (2,03 ммоль) транс-3-(2-бензилокси- 25 С, после чего ее перемешивают в

-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -4-( течение 35 мин и добавляют в нее

-оксиэтил)-циклогексанонэтиленкеталь 2РР мл насы енного раствора хлор свосстанавлина(от полУчаЯцеленое с.оеДи того натрия и 200 диэтилового нение ввиде маслоподобного продукта. 55 эфира. Эфирнь и экстр; кт д а ы о. тетрамбт(лЛСИлаН мывают 100 мл насыщенного раствора

IINP-спектр (К

И(),3 хлористого натрия, высушивают над

0„82 (m, концевой метил); 1,! 1 (s, сульфатом магния и выт(аривают (вытяж12

1378780

Таблица 3 (СН31 (СН21 СН3

Реагент

Продукт 1

НК-спектр Насс(СНС1 ), спектр, см m/е

А Н

"эl

8 г Коли чество

Выход г (Х) Те тр аме тнлс ила н сны

t (ммоль) I p () сн -сн-сн г

Количественный> маслоподобный продукт

16,2 СН СН СН OH (33,1) 3509, l6f6>

1577, 1502, 1466

522(Н ) 2 CH -СН=CH г () () 4 ° 70 CH CH СН 0Н (9,32) 0,83 (а, концевой метил)1

1,23 (s> гем-диметил);

2,9 3,7 (m, метилен и бенэиловый метин); 3>82 (bs этнлен), 5,06 (бенэиломый метилеи); 6,85 (п,арил-Н);

7,02 (d, . 8 Гц,арил-H) и 7,38 (m> фенил-Н) То ке (сн,) сн он гг г

3448, 480(Н ), 1623, 462,396»

1580 91.

Н p+ (сн,), сн,У <Н, 3,3 (7,14) 2,3 (67), масло

К ОН сн, сн-сн, /

0,9 (а, концевой метил);

1,28 (а> гем-лиметн>»);

3,48 (m, метилсн); 3,70 (m карбнналовнй метни).

5,02 (s, бенэнлевый нетилен)> 6,90 (m, арил-H) и

7,39 (s, феиил-Н) 1,0 (2,16) I 0 (97), масло

CH CH CH AH

Н ОН сн сн=гн 5,0

,у (10,8) ° 2 (82) масло

0,80 (а> концевой метил);

I,20 (s, ген-днметил);

3, 36 (m, метилен); 4,02 (а, карбиноловый метин);

5,07 (s, бенэиловый метилен)> 6,85 (в>, арил-Н);

7,06 (d, J 8 Гц,арил-Н) и 7,38 (s, фе»нл-Н) Н ОН -,c.- -.н.,. б

0 874 CH CH CH 0H 0>778 (1,89) (86)> масло

480, 3561 (Н е), 395,377, (Энантномер Л) ной вентилятор) до образования маслоподобного остатка. Сырой маслоподобный продукт подвергают очистке хроматографической обработкой в колонке с 40 г силикагеля, элюируя диэтиловым эфиром, получают 2,0 г (96%) целевого соединения в виде маслоподобного продукта °

ИК-спектр (хлороформ), см : 3623, 10

3425, 1623 и 1580, Масс-спектр (m/е): 466 (М ), 448, 381, 363, 358, 357 и 91., . тбтРаме-г(ллсыЛан, .

ПИР-спектр (д

CDC1

0,82 (m, концевой метил); 1,24 (s, гем-диметил); 2,90 (III, бензиловый метин); 3,2-3,9 (ш, карбиноловые метин и метилен); 5,08 (s, бензиловый метилен); 6,86 (d, J = 2 Гц, арил-Н); 6,86 (dd, 3.= 8 и 2 Гц, арил-Н) и 7,05 (d, J = 8 Гц, арил-Н).

Аналогично из соответствующих исходных реагентов получают соединения, приведенные в табл. 3.

0,86 (а, концевой метил);

1,26 (s, гем-днметил);

3,08 (а, бенэиловый метин);

3 ° 47 (t, J 7 Iu, Al спиртовый метилен); 3,93 (s, этилен); 5,10 (s, бенэиловый метилен); 6,90 (m арнл-Н); 7,08 (d, J 8 Гц арнл-Н); н 7,42 (m, фенил-Н) 1378780

Продолжение табл.3

Реагент

Продукт

-1

ИК-спектр (СНС1!)> см

Количество г (нноль) Тетраиетилсилан

CDC1

Массспектр, m/e

372,371, 287,233>

9! (а), (Ь) 0,829 СН СН СИ ОН 0 ° 686 (1,79) (80), масло

480 3565 (М+), 395,377, 372,37!, 287,23Э, 9! (а) (Энантномер В) ! H OC7H СН -СН Сне

/ " 7

357!

3389, !

600, !

562

СН СН CII Он 2,09 (92), масло

1,22 (в> ген-диметил); 2,78 (m, бензиловый метил);. 3,24,0 (в>), 4>6! и 5, I 2 (8 бепзиловый метилен); 6,9 (ш> арилн) и 7,35 (щ, фенил-}I) 556,3865, (N+)

540,471, 455 ° 358, 357,273, 272,257, 9! (с) П р в м е ч а н и е. (a) вЂ” масс-спт>ктронер с высокой разрешающей способностью (MR-масс-спектр): вычислено для И

+(н10и, еб с

С H 40, 480, 3597. (Ь)»(К,1 -20,57 (c) - BR-масс-спектр: вычислено для С Н зо! H 556.3903.

Пример 6. цис-3-(4-(1 ь1-Ди30 метилгептил)-2-оксифенил) -транс-4вЂ (З-оксипропил)-циклогексанол.

Смесь 2,0 r (4,29 ммоль) цис-3- 12-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)- 35

-фенил) -транс-4-(3-оксипропил)-цикло гексанола с 300 мг 5%-ного налладия на угле с 507. воды в 10 мл этанола перемешивают в атмосфере газообразного водорода в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь профильтровывают через диатомовую землю и фильтрат выпаривают под пониженным давлением с получением твердого материала. Перекрис45 таллизация сырого твердого проДукта из диизопропилового эфира позволяет получить 1,41 r (94#-ный выход). целевого соединения. Т.пл. 132-133 С (в диизопропиловом эфире).

ИК-спектр (бромид калия), см

3448, 3226, 1626 и 1592.

Масс-спектр (п1/е): 376 (М ), 358, 304, 291 и 273.

IIMP c1leK3P (CDCl3 > D20 D4-DMC0) о : 0,83 (тп, концевой метил); 1,23 (s, гем-диметил); 3,39 (t, Õ = 6 Гц, карбинолметилен); 3,64 (m, карбинолметин); 6,85 (m, арил-Н) и 6,91 (d, 3 = 8 Гц, арил-Н).

Вычислено, %: С 76,55; Н 10,71.

С2 Н103

Наидено., 7: С 76,55; Н 10,44.

Аналогично из соответствующих бензилэфирных исходных реагентов получают соединения, приведенные в табл. 4.

1 378780 Таблица 4

R7. С ((Hg) g (415СН 3

Продукт

Реагент

Количесто, г (ммоль)

А В г

Выход, НК-спект г (Х) (СНС1 ), см

Iàññпектр, m/е) Тетраметилснлан

СОС1

418 (М ), 0 82 (m, концевой ме356>333, тил); 1,27 (s, гем-ди»

332,3 17, метил); 2,87 (m, бен291, 271 зиловый метин); 3,50 (t, J e 8 Гц, спиртовый метнлен); 4,00 (s, этилен); 6,8 (m, арил-Н) и 7,02 (d, J 8 Гц, арн т"Н) I 1,О 3509 (80), 3279 масло 1613

1567

16,8 (33,1) 348 (М ),г 0,80 (m, концевой ме330, 312 тил); 1,21 (в, гем-дн263, 245 метил); 3,35 (m, окскметнлен)1 Э,82 (m,êàð биноловый метин); 6,83 (m, арил-Н) и 7,08 (1, J 8 Гц, арил-Н) (СПС1р + 0 вЂ” ДМСО) 0,890 (2,03) 362 (М ), 344,300

290,277

259

Н Qg СН,СН,ОН

О, 750 (1,66) Н ОИ

/ (СН ) СН Он

2,3 (4, 79) 404 (М ) ЦИ (CH ) CH OR Ф

Н Qgy СН,СНСН, У ОН

О, 400 О, 290 3571, 376; 2946 (0,858) (88), 3333, (М ) масло 161 3,, (а)

1577,.

Диастереомер А

O CH CH CH 0H

/ \

0i370 (52),т.пп

137-138 С (диэтиловый эфир/пеитан) 0,487 (81), т. пл., 50-55 C (полутвердый продукт из пентана) !,4 (75), т.пл,, 125-128 С (петролейный эфир) 0,335 О, 164 (0,679) (60), т.пл., 133-135 С (пентан) 3333, 3195, l6 I 2, 1577 (KBr, таблетка) 3636, 3356, 1631, 1587, 1577

3390, 3247., 1634, 1597 (КВг, таблевЂ” ка) 0,85 (m, концевой метил); 1,28 (s, гем=днтил); 2,80 (m, беизиловьп метин); 3,60 (с, J 6 Гц спиртовый метилгн)1 3,8 (m, карбиноловый метин; 6,80 (m, арнл-Н) и 7,08 (d, J

8М, арнл-Н) 0,8 (ш, концевой м"= тил) 1,23 (s генг-диметил); 2,80 (m, беияиловый метнн1; 3,2

4,0 (m, спиртовые метилен и метин); 6,70 (m, арнл-Н) и 6,92 (d, 8 Гц, арил-Н) 0,83 (m, концевой метил); 3 50 (r, 6 Гц, спиртовый метилен); 3,65 (ш, карбнноловый метин); 6,85 (m, арил-Н) и 7,08 (d, J 8 Гц, арил-Н) (СОС1 + D,Q1CO) ! 378780!

Реагент

Продукт

А В чl

ИК-спектр Масс(СНС1 ), спектр, см 1 (аг/е) R2

Выход, г (Х) оличесто, г (ммоль)

376,2987 (М ) (а) 0>291 3534, (69), 3268, т.пл. 1613

139-I40 С 1563 (метиленхлорид) 0,552 (!>12) 360 (>! ), 342,332, 316,314

Коли- 3571, чествен- 3333, ный,мас- 1724, 0,432 (0,960) лоподоб- 1623, ный про- 1582 дукт

298,275

273,257, 247,239, 231,2)3

Н Он

3623, 3378, 1724, 1626, )578

0,400 (0,833) СН - С--СH OH

0,313 (97), пеноподоб ньЖ продукт

376,2608 (:l), 358,291>

273,213 (b) 2 и 0

Î, 550 (71), масло

0,960 (2,01) CH„CH CH OH

3571, 3333, ! 701, 1626, 1577

4,7 (9,79) 0 50 (13), т. пл.

i 14-116 С (пентан) 3534, 3311>

1610, 1575

H OH У

СН СН СН ОН

4,2 (8> 75) l,49 (44), т.пл. 60 С (лентаи) 3333, 1 626 !

603, 1572

H PH

,/ ОН

Диастереолгер В

Н Q$g СН,СНО

Он CH COOH

,б

2 Я ()Я Сн Сн>Сн ОН

,г

0,120 0,093 (0,257) (97), т. пл.

85-87 С (диэтиловый эфир) 390 (М, ), 372,359, 316 305

298,287, 272,23), 213

388,3011 (М )

370, 329, 303,285

273,233, 203,161, )48,)47>

137,)35 (с) 390,3!36 (М ),372

329,305, 287,257, 246,233, )61,147 (g) 390,3)32 (М )

3 72, 305, 287>257

288,161, 147,135 . (d) Продолжение табл.4. 8 Тетраггетилсилан

CDC) 0,82 (m, концевой метил); 1,22 (s гелг-диметил), 2,72 (m, бензиловый метин); 3,70 (m,êàðáBíîëîBûé метил);

5,60 (Ьа,ОН)! 6,65 (d,J=

2 Гц, арил-Н); 6,80 (dd, J 8 и 2 Гц, арил-Н); 7,02 (д>

8 .Гц, арил-Н) и 9,50 (t, J 2 Гц, СНО) 0,87 (m, концевой метил); 1, 25 (s гем-диметил); 2, 75 (m, бензиловый метин); 3,70 (m> KBp6HHoJ1oBbH! метин); 4,00 (s, оксиметилен); 6,80 (m,àðèë-Н) и 7 08 (d, J 8 Гц, арил-Н) О, 83 (m, концевой метил); I, 24 (s гем-лиметил); 2,88 (m, бензиловый лгетин) 3,70 (та, карбинолопый метин);

6,76 (m> арил-Н) н 7,04 (d, .! - 8 Гц, арил-Н) (СОС), + О, вЂ” lIHCO)0,82 (m, концевой метил);,!>20 (s, гем-циметил); 3,70 (m, сггиртовый метилен); 6, 78 (m, арил-Н) и 6,98 (d, J = 8 Гц, арил-Н) О 82 (m концевой метил); 2,65 (m, бензиловый метан); 3,40 (а>> спиртовый метилен); 3,85 (m, карбиноловый метни);

6,15 (bя > OH); 6,75 (m, арил-Н) и 6,98 (d, J 8 Гц, арин-H) 0>80 (m, концевой метил); 1,22 (s, гелг-диметил); 3,20 (m, бензиловый ме гнн); 3,50 (га, спиртовый мет>глен); 4,22 (m, карбнноловый ме1ин);

6,7-?,2 (m, арил-H) 20

1378780

Продолжение табл, 4

Реагент

Лродукт

НК-спект (снс1 ), см

Колнчест- Выход, но, г r (X) (ммоль) Иассспектр, (m/е) Тетраметилсилан

С))С1

2 Н ОЯ СНСНСНОН /

0,466 (74),т.пл.

90-92 С (пентан) 0,788 (1 62) 2 ОН СН CH СН OH 0,686 0,447 у (1,43) (80), масло

Н ОН /

1,00 (2, 29) 3508, 3322, 16)2, 1562, (i) 1 Я ()Я СН-СНОН

О, 362 (91) О, 500 ()з 1)) К ОН сн-он .l

361 (М+)

345,343

328,3 11, 258

1,80 1, 28 (3,99) (89) Н ОН,,CH,ÎH

390.3100 (M+), 372,286, 272,147 (j) Оу 197 (58), т. лл.

72-74 С (лентан) 0,500 (0,847) (сн ) -о"СН О и

376 (M )

358 304, 291,273

3448, 3226, 1626, 1592

3,00 (5,00) П р и м е ч а н и е. Значение символа Ra ol_#_Haxoso для исходного реагента и для продукта. (d) HR-масс-спектрограмма, (И ), вычислено для С у Н4 О . 399, 3129. метанол а (е) )11 „.с -24, 13, вычислено для Сау H4zOJM =390, 3129.

0,385 (49), т.пл.

100-102 С (лиэтиловый эфир/пентан) В табл. 4 приняты следующие обозначения. (а) HR-масс-спектр, (И+), вычислено для С, Н „О: 376, 2967 ° (Ь) HR-масс-спектрограмма (М ), 55 вычислено для С H 04 : 376, 2613.

ЗЬ4 + (с) HR-масс-спектр, (М ), вычис» лено для С; Нл,Оэ . 388, 2973.

3533, 3279, !

6)2, )562 (g) 3508, 3257, )6)39

1562 (i) 390, 3130 (М ),372,,305,287, 257,233, l6l 147 (d), (е) 390, 3095, (Н ),372, 305)287, 257,233, 161,)47 (d), (f) 346,2540 (м ), 328,261, 243 (d) 361(И )

343,328, 31),361, 2612 (М ) (h) 0,82 (m, концевой метил);. 1, 24 (s, гем вЂ лиметил); 3,8 (m, караиноловый метин) 5 0

5,5 (два m, полукеталевый метин) н 6,87,2 (m, арил-Н) 0,83 (m, концевой метил); ), 25 (s, гем-диметил); 6, 85 (m, aðíë-Н и 7,06 (d, J 8Гц, арил-Н) 0,82 (m, концевой метил); I, 22 (s, re a äíметил)) 4,23 (m, каронноловый метни); 6,86 (m, арил-Н) и 7,08 (d, 3 8 Гц, ар))л-Н) О, 85 (m); l, 22 (s, гемдиметнл); 3 20 (ОСНОВ)1

2,4-4,2 (several m);

5,05 (Ьз, ОН); 6,8 (т, арил-Н); 7,02 (а, J 8 Гц, арнл-Н) 2!

?2 (g) Данные спектральных анализов показывают, что продукт существует в значительном количестве в таутомерной форме, однако его химическое дей- 5 ствие аналогично химическому действию продукта, указанного в таблице. (h) HR-масс-спектр, (М+)..,,вычислено до C.2 H>> NO> 361, 2608. (i) HR-масс-спектрограмма, (М ), 10 вычислено для С Н О 34б, 2499. (у) HR-масс-спектрограмма, (М ), вычислено для С Н Оз 390, 3123.

Il р и м е р 7, транс-3-(2-Бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)1-15

-4-(2-пропенил) вЂ” циклогексанонэтиловый кеталь.

Смесь 17,0 г (38,1 ммоль) транс-3вЂ” (2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-@elm) -4-.(2-пропенил)-циклогексано- 20 ла с 47,2 г (0,762 моль) этиленгликоля и 250 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты в 200 мл бензола выдерживают при температуре кипения в течение 3 ч с применением ловушки Дина- 25

Старка. Затем реакционную смесь охлаждают и добавляют ее в смесь

200 мл 1 н.раствора гидрата окиси натрия, !00 мл диэтилового эфира и

100 мл пентана. Органический экстракт 30 дважды промывают порциями по 200 мл воды, дважды порциями по 200 мл насьпценным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятор), получают целевое соединение.

ИК-спектр (хлороформ), см : 16S6, 1626 и !587, Масс-спектр (m/е): 490 (N ), 475, 450, 449, 448, 446, .407, 405, 399, 40

383 и 9!. тетмметилсилан

ПМР-спектр (ьа с з

О, 82 (m, концевой метил) 1 11, 22 (s, гем-диметил); 3, 1 (m, б ензиловый ме- 45 тин); 3, 90 (s, э тиленкеталь); 4, 6вЂ”

5,0 и 5,2-6,0 (m, виниловый водород);

5,07 (з, бензиловый метилен); 6,81 (d, J = 2 Гц, арил-Н); 6,81 (dd, J

8 и 2 Гц, арил-Н) и 7,02 (d, J =

8 Гц, арил-Н) .

Проводят конверсию 4,5 r (9,8 ммоль) транс-3-(2-бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил) -4-(2-пропенил)- циклогептанона с достижением количественного выхода транс-3-(2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил -4-(2-пропенил)-циклогептанонэтиленкеталя в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1650, 1613, 1550, 1504, 1460.

Масс-спектр (m/e): 504 (М ).

ig тетадметнл с л лен сьсп

0,80 (m, концевой метил) ", 1,22 (s, гем-диме тил), 3, 20 (m, б ензиловый метин); 3, 80 (b s, э тилен); 4, 6-6, О (m, олефиновый); 5,07 (s, бензиловый метилен); 6,85 (m, арил-Н); 7,02 (d, J = 8 Гц, арил-Н} и 7,38 (m, фенил-Н)

Таблица 5

Е-Ъ

С(СН ) (СН, ) СН

ОСК(СН ) (СН ) С Н

С(СН ) (СН ) СН нг СН-СН2 СНЗ

2 -СН -СН=СН Н

2 2

2 -СН -CH=CH Н г 2

Пример 8. транс-3- (4-(1, 1-Диметилгептил}-2-оксифенил)-4-(3-оксипропил)-циклогексанон

Смесь 4,0 г (9,56 ммоль1 транс-3- 4-(l,l-диметилгептил)-2-оксифенил)вЂ”

-f-4- (3-ок сипр о пил) вЂ” цикл о г ек с ан он э тиленового кеталя с 50 мл 2 н.соляной кислоты и 100 мл тетрагидрофурана выдерживают при температуре кипения в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь 500 мл насыщенного раствора хлористого натрия с 250 мл диэтилового эфира.

Эфирный экстракт отливают и промывают

500 мл насьпценного хлорного натрия, S00 мл насьпценного бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятор) до маслоподобного остатка. Сырой маслоподобный продукт очищают хроматографической обработкой в колонке на

200 г силикагеля, элюируя смесью 80Х диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 2,93 г (827-ный выход) целевого соединения.

23!

378780

Таблица 6

С(СНЯ,(СН,),СН, Продукт

1 J

Реагент

-Г

ИК-спект (3)> см

Количество, (>о>опь) мод

450 (М ), 365,363, 359,273, 91

Коли- 3509, чествен- !733, ный, мас- 1626, ло 1587

1,ОО (2,03) 1 С, Н, СН,СН,ОН

О, 20 (0> 25 снликагель, 66Х циэтиловый эфир/пентан) О, 680 (1, 33) То ке

С Н СН-СН СН

ОН

/!иастереомер а

R! 0,20 (0,25 силнкагель, 662 диэтнловый эфир/пентан) 0,980 (1,92) СН СН -СНСН т

ОН

Диастереомер В (СН ) -СНО" э (m, концевой метни) (s, гем-диметил) (в бенэиловый ме)> 6>88 (ш> арил-Н) ; (d, J - 8 Гц,ар-Н); (Ъэ фемид-Н) и 9 58

2 Гц> СНО) 0,82

1,гЗ

5,06 тилен

7,ÎÇ

7,36 (с J

О>400 (0,692) Ст Н>

3571, 34 25, 1695, 16!3, !

577

ИК-спектр (хлороформ), см . 3521, 3333, 1709, 1616 и 1567.

Масс-спектр (m/е): 374 (M ), 356, 289, 273, 247, 203 и 161,, р теТрамЕТИЛсылан спкр (СОС

0,82 (з, концевой метил); 1,28 (s, 2 С Н СН СН СН ОН 3,4 0>967 г (8,1) (3!К), масло

Реагент, нспольэованный как бнс этилеикетапь

Пример 9. транс-3-(2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)»фенил)-4-(2-оксоэтил)-циклогексанонэтиленоВый кеталь>

Смесь 17,0 r (34,7 ммоль) транс

-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгеп тил)-фенил)-4-(2-пропенил).-циклогексанонэтиленового кетапя, 44,5 г (0,208 ммоль) метапериодата натрия и 176 мг (0,69 ммоль) тетраоксйда осмия в 340 мл тетрагидрофурана и гем-диметил); 3,76 (ш, спиртовый метилен); 6,8 (m, арил-Н) и 6,99 (d, J = 8 Гц, арил-H).

Аналогично нз соответствующих кеталей получают соединения, приведенные в табл. 6.

Масс- р Тетраметилсилан спектр, СОС1 (m/е) 478 (М ) 0,80 (m, концевой метил);

1, 27 (в, ге>Р-диметил);

2,7-3,6 (m, спиртовый метилен и бенэнловый метин); 5,02 (s, бенэиловый метилен); 6,9 (и>, арил-Н) и 7,4 (>в, фенил-Н) 100 мп воды перемешивают при комнат ной температуре в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь выливают в смесь 1000 мп 153-ного раствора сульфита с 1000 мп диэтилового эфира. Ор ганическую фазу отделяют, дважды про» мйвают 500 мп насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятрр). Остаток очищают хроматографической обработкой в ко.!

378780

26 лонке с 400 r силикагеля, элюируя

33--75%-ным раствором диэтилового эфира в петролейном эфире, в результате чего получают 10,0 г (59%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта, -<

ИК-спектр (хлороформ); см: 1730, 1621 и 1577.

Масс-спектр (m/е): 492 (M ), 464: !О

448, 407, 401, 357, 339, 332, 319, 317, 271 и 91. ° . тетра м ети лс и ль н

ПМР-спектр (Е 3

0,83 (з, концевой метил); 1, 23 (s, гем-диметил); 3,2 (m, бензиловый метин); 3,94 (s этиленовый кеталь);

5,10 (з, бензиловый метилен); 6,85 (dd, J = 8 и 2 Гц, арил-Н); 6,85 (d, 2 Гц, арил-Н); 7,07 (й, J = 8 Гц, 20 арил-Н) и 9,57 (t, J = 1,5 Гц, СНО).

В результате дальнейшего элюирования получают 5,53 г смеси двух соединений. Эту смесь растворяют в

500 мл диэтилового эфира и промывают 25

1 н,раствором гидрата окиси натрия (4 х 250 мл). Эфирную фазу высушивают над сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятор) с получением

2,7 г маслоподобного продукта. Этот 30 маслоподобный продукт подвергают даль" нейшей очистке в хроматографической колонке со 100 г силикагеля, элюируя смесью 50% диэтилового эфира с пентаном, с получением 2,16 г (12%-ный выход) транс-3- (2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-4-(3-окси-2-оксопропил)-циклогексанонэтиленового кеталя в виде маслоподобного продукта. 40

Полученный основной экстракт подкисляют добавлением охлажденной льдом

6 н.соляной кислоты, после чего подвергают экстракционной обработке

500 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт дважды промывают порциями по 300 мл воды, 100 мл насьпценного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают с получением 2,4 r маслоподобного

50 продукта, который подвергают очистке хроматографической обработкой в колонке со 100 г силикагеля, элюируя смесью 33% этилацетата с пентаном, с получением 1,51 г (9%-ный выход) транс-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-4-(2-карбоксиметил)-циклогексанонэтиленового кеталя. транс-3-(2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -4-(3-окси-2-оксопропил)-циклогексанонэтиленовый кеталь.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3484, 1724, 1613 и 1575.

Масс-спектр (m/å): 522 (M ), 491, 448, 432, 407, 358, 99, 91 и 86. .. тетра м ети с лла н

ПМР-спектр (о

0,82 (концевой метил); 1,22 (s гемдиме гил); 2, 17 (m, метилен-альфа с кетоном); 2,88 (t, J = 5 Гц, гидроксил); 3,82 (d, внахлест 3,90); 3,90 (s, этилен); 5,08 (s, бензиловый метилен); 6,88 (m, арил-Н); 7,02 (d, J = 8 Гц, арил Н) и 7 40 (ш, фенил-Н) . транс-3- (2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-4-(?-карбоксиметил )-циклогексанонэтиленовый кеталь.

ИК-спектр (хлороформ), см . 36362273 (широкая полоса), 1724, 1621 и

1582.

Масс-спектр (m/е): 508 (М ), 449, 424, 418, 408, 402, 99, 91 и 86., тетРа метилсцлам

"1Р спектр (-Осг

0,82 (m, концевой метил); 1, 22 (s гем-диметил); 3,2 (т, бензйловый метин); 3,93 (з, этилен); 5,10 (s, бензиловый метилен); 6,85 (m, арил-H);

7,10 (d, J = 8 Гц, арил-Н) и ?,41 (ш, фенил-Н).

Аналогично путем окисления 2,60 г (5,80 ммоль) цис-3-12-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -транс-4-(2-пропенил)-циклогексанола получают 1,4 г (54%-ный выход) цис-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-транс-4-(2-оксоэтил)-циклогексанола; 409 мг (15%ный выход) цис-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -транс-4-(3-окси-2-оксопропил)-циклогексанола и 120 мг (4,9%-ный выход) цис-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)- транс-4-(карбоксиметил1 -циклогексанола, 2-Оксоэтиловое соединение.

ИК-спектр (хлороформ), см . 3610, 3425, 1623 и 1582.

Масс-спектр (ш/е): 450 (М ), 422, 405, 365, 359, 342 и 91.

ПМР ($ тбтримВтил члан сосе, 0,82 (тп, концевой метил); 1,23 (s, 1378780

r ем-диметил); 3, 00 (m, бензиловый метин); 3,70 (m, карбиноловый метин);

5,09 (s, бензиловый метилен); 6,88 (d, J = 2 Гц, арил-Н); 6,88 (dd, 3

8 и 2 Гц, арил-Н); 7,10 (d, 3

8 Гц, арил-Н); 7,40 !s, фенил-Н) и 9,53 (t, J = 1,5 Гц, СНО).

d.-0ксикетон.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3448, 10

1721, 1618 и 1580.

Масс-спектр (m/е): 480 (М ), 466, 450, 449, 406 и 91, » тетРс метИЛсилдн

ПМР спек.тр { о

3 !5

О, 82 (ш, концевой метил); 1, 22 (s, гем-диметил); 3, 75 (m» карбиноловый метин); 3, 86 (оз, оксиметилен); 5, 08 (s, бензиловый метилен); 6,95 (m, арил-Н); 7,05 (d» J = 8 Гц, арил-Н) и 7,38 (s, фенил-Н).

Кислота.

Rf -0,32 (0,25-миллиметровый силикагель» диэтиловый эфир).

Аналогично 3,4-транс-5,5-транс-3-(бензилокси-4-(l,l-диметилпентил)-фенил) -5-метил-4-(2-пропенил)-циклогексанонэтиленовый кеталь окисляют с получением соответствующего 4-(2-оксиэтил)-циклогексанонового производного, а также получают соответствующие 4-(3-окси-2-оксо-пропил)- и 4-(2-карбоксиметил)-циклогексановые производные.

Пример 10. транс-3-(2-Бен- 35 зилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-4-(5-оксопент-2-енил)-циклогексанон-бис-этиленкеталь. !

В раствор 4,05 ммоль димезилата

40 натрия в 6 мл диметилсульфоксида при

150 С добавляют 1,61 г (4,05 ммоль)

2- (1, 3-диоксолен-2-ил)-этилтрифенилфосфонийбромида. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют в нее раствор 1,0 г

45 (2,03 ммоль) транс-3.-. (2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил) -4-(2-оксоэтил)-циклогексанонэтиленового кеталя в 1 мл диметилсульфоксида.

Далее реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего еедобавляют в смесь 200 мл насыщенного раст» вора хлористого натрия с 200 мл диэтилового эфира с перемешиванием.

Эфирную фазу выпаривают и дважды про-55 мывают 200 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают с полу» чением маслоподобного продукта, который очищают хроматографической обработкой в колонке с 60 г силикагеля, элюируя смесью 30Х диэтилового эфира с пентаном, в результате чего получили 359 мг (31Х-нььй выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1600 и 1563.

Mace-спектр (m/е): 576 (II ).

E тетРьмети лси лая

ПМР-спектр { с!1; ):

0,82 (m, концевой метил); 1,24 (s, гем-диметил); 2,25 (m, метилен); 3,2 (ш, бензиловый метин); 3,85 (ш, этилен); 4,80 (t» J = 5 Гц, диоксолановый метин); 5,08 (з, бензиловый метилен); 5,42 (m» олефиновый водород);

6,85 (m, арил-Н), 7 09. (d, 3 = 8 Гц, арил-Н) и 7,4 (m, фенил-Н). !

Аналогичным образом проводят конверсию 3,4-транс, 4,5-транс-3-(2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил1 -5-метил-4-(2-оксоэтил)-циклогексанонэтиленового кеталя и цис-3вЂ” (2-бензилокси-4-{Р)-(1-метил-4-фенилбутокси)-фенил)-4-транс-(2-оксиэтил)-циклогептанонэтиленового кеталя в соответствующие 4-(5-оксопент-2-анил)-бис-этиленкетали.

Пример 11. транс-3- (2-Бензилокси-4-(1,! диметилгептил)-фенил)-4-(5-оксопентил)-циклогексанон-бис-этиленкеталь.

Смесь 520 мг (0,902 ммоль) транс-, -3- (2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил1 -4-(5-оксопент-2-енил)-циклогексанон-бис-этиленкеталя и

100 мг 5Х-ного палладия на угле с

50Х воды в 15 мл этанола перемешивают под атмосферой газообразного водорода до момента поглощения одного эквивалента водорода. Затем реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и выпаривают с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподобного продукта., » ТВТРьматилсииан

ПМР-спектр о сЭся

/ °

О, 80 (m, концевой метил); 1, 32 (s, гем-диметил); 3,9 (ш, этилен); 4,78 (ш, диоксолановый метин); 5,08 (s, бензиловый метилен), 6,85(ш, арил-Н)!

7,08 (d, J = 8 Гц, арил-Н) и 7,42 (m, фенил-Н).

1378780

Декетализация в соответствии с примером 8 в виде маслоподобного продукта позволяет получить соответствующий (5-оксопентил)-циклоалканон., 1 тетРо метилсилаи, ПМР-спек тр () e

0,82 (m, концевой метил); 1,23 (s, гем-диметил); 5,06 (з, бензиловый метилен); 6,88 (m, арил-H); 7,03 10 (d, J = 8 Гц, арил-Н); 7,36 (bs, фенил-Н) и 9,58 ° (t, J = 2 Гц, СНО).

Остальные продукты примера 10 восстанавливают и декетализируют анало-. гичным образом с получением соответ- 15 ствующих оксопентилкетонов.

Пример 12. транс-3-(2-Бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-4-(2-оксипропил)-циклоrексанонэтиленкеталь. 20

Диастереомеры А и В.

В раствор 1,72 мл (5,00 ммоль) метилмагнийиодида(2,9 N.â 5 мл диэтилового эфира) при 0 С добавляют раствор 2,0 г (4,06 ммоль) транс-3-(2- 25

-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил1-4-(2-оксоэтил)-циклогексанонэтиленкеталя в 5 мл диэтилового эфира. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин с последую- 30 щим добавлением к 250 мл насыщенного раствора хлористого аммония и 250 мл диэтилового эфира. Органический экстракт промывают 250 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Сырой маслоподобный продукт очищают жидкостной хроматографической обработкой под давлением в четырех колонках разме- g0 рами 60 см х 9,5 мм из материала пПорасил-В" (разновидность силикагеля, фирма "Уотерс ассошиэйтс", Милфорд, штат Массачузетс, США), элюируя смесью 607 диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в следуюшем порядке получают: 746 мг (367ный выход) диастереомера А целевого соединения и 935 мг (45 -ный выход) диастереомера В целевого соединения. 50

Диастереомер А.

ИК-спектр (хлороформ), см ; 3571, 3с 7?, 1613 и 1575.

Масс-спектр (m/е): 508 (М ).

+ (тетраметилсильи )

0„85 (m, метил боковой цепи),; 1,06 (с1, J = 6 Гц, метил); 1,26 (s, гемдиметил); 3,0 (m, бензиловый метин);

3,7 (m, карбиноловый метин); 3,98 (s, этилен); 5,02 (s, бен"-иловый метилен); 6,81 (й, J = 2 Гц, арилводород); 6,81 (dd, J = 8 и 2 Гц, арил-Н); 7,08 (d, J = 8 Гц, арил-Н) и 7,37 (m, фенил-H).

Диастереомер В.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3610, 3460р 1618 и 1575.

Масс-спектр (m/е): 508 (М ). щя>спектр (g тетРс лети лсила с11сЕ, )

0,85 (m, метил боковой цепи); 0,99 (d 3 =; 1,27 (s гемдиметил); 3, 1 (m, бензиловый метин);

3,55 (m, карбиноловый метин); 6,82 (m, арил-Н); 7,04 (d, 7 = 8 Гц, арил-Н) и 7,35 (m, фенил-Н).

Пример 13, транс-3-(2-Бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-.фенил1вЂ”

-цис-4-(2-пропенил)-циклогептанол.

В раствор 3,0 r (0,0789 моль) натрийборгидрида в 50 мл изопропанола при температуре кипения (с применением обратного холодильника) в течение 1,5 ч добавляют раствор 5,0 r (0,011 моль) транс-3-(2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил1-4-(2-пропенил)-циклопентанона в 50 мл изопропанола. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, охлаждают с последующим быстрым добавлением в 500 мл насыщен1 ного раствора хлористого натрия.

После завершения реакции реакционную смесь подвергают двукратной экстракционной обработке порциями по 800 мл насыщенным диэтиловым эфиром, экстракты объединяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятор)-до маслоподобного остатка. Сырой маслоподобный продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с 500 г силикагеля, . элюируя смесью 15Х диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в следующем порядке получают:,1,78 r (367ный выход) целевого соединения, 0,55 г (117.-ный выход) смесь и 1,84 r (36X-ный выход) цис-3, транс-4-изомера целевого соединения в виде маслоподобных продуктов. цис, транс-Изомер.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3333, 1626, 1600 и 1563.

Масс-спектр (ш/е.): (М ) и 91.!

3 8780, тет0амет илс илан !

IMP-спектр (" орсе, 0,82 (т, концевой метил); 1,22 (s» гем-диметил); 2»70 (тп, бензиловый метин); 3,70 (m» карбиноловый метин);

4,5-5,0 и 5,1-6,0 (m, олефиновый);

5»08 (s, бензиловый метилен); 6,75 (m, арил-Н); 7,02 (d, J = 8 Гц) и

7,34 (s, фенин-Н).

Целевое соединение.

ИК-спектр (хлороформ), см . 3571, 1642, 16)3 и 1575.

Масс-спектр (m/е): 462 (М ) и 91. с сеэ

0,80 (m, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил); 4,6-5,0 и 5,2-6,0 (m, олефиновый водород); 5,02 (s, бензиловый метилен); 6,88 (m, арил-Н);

7,03 (d, J = 8 Гц, арил-Н) и 7,30 (bs, фенил-Н).

Пример 14. цис-3- (2-Бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил) 25

-транс-4-(2-пропенил)-циклогептил-d-

-манделат °

Диастереомеры А и В, Смесь 2, 2 r (4, 76 ммоль) цис-3-- 2-бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил)вЂ”

-фенил) -транс-4-(2-пропенил)-циклогептанола с 869 мг (5,72 ммоль) dминдальной кислоты и 110 мг (0,579 ммоль) моногидрата и-толуолсульфокислоты в 40 мл бензола выдерживают при температуре кипения в течение 7 ч. Воду удаляют экстрактором

Сокслета, заполненным синтетическим кристаллическим алюмосиликатом (мрлекулярное сито, фирма "Линд компавЂ” ни" или "Дэвизон кемикал компани") .

Реакционную смесь перемешивают при о

25 С в течение 9 ч, после чего ее выливают в смесь 300 мл насыщенного 45 раствора бикарбоната натрия с 300 мл диэтиливого эфира. Эфирную фазу отделяют и промывают 300 мп насыщенного раствора бикарбоната натрия, вьсушивают над сульфатом магния и выпа" ривают (вытяжной вентилятор) до мас50 лоподобного остатка. Сырой маслоподобный продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем, элюируя смесь 15% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получают 1,08 г (38%-ный выход) диастереомера А целевого соединения, 0,233 г (8%-ный выход) смеси и l,!2 r диастереомера В целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

Диастереомер А.

Т. пл. 86-90 С (метанол) .

lIR-масс-спектр (m/е): 596, 3883 (М, вычислено для С4 Н„, 04: 596, 3852), 444, 359, 354, 313, 269 и

91.

< тетраметил силан

0с з

О, 82 (m, концевой метил)," 1, 22 (s, гем-диметил); 2,90 (m, бензиловый метин); 3,45 (m, метин сложного эфира); 4,5-6,0 (m» олефиновый и манделатный водород); 5,06 (s, метилен бензилового эфира); 6,90 (m, арил-Н) и 7,38 (m, фенил-Н).

Гк) э = + ° . метангл,25 с

Диастереомер В, HR-масс-спектр (тп/е): 596, 3855 (М, вычислено для С4д Н5, 04 . 596, 3852), 354, 269, 107 и 91., ттетгаметилсйлан

ПМР-спек тр (а, vP

0,82 (m, концевой метил); 1,2! (s, гем-диметил); 2,80 (m, бензиловый метин); 3,40 (m» метин сложного эфира); 4,5-6,0 (m, олефиновый и манделатный водород), 6,80 (m, арил-H) и

7,25 (m, фенил-Н). метанол г C +53 34

Пример 15. цис-3- (2-Бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил1-транс-4-(2-пропенил)-циклогептанолр энантиомер А.

Смесь 1,25 г (2,09 ммоль) цис-3вЂ” (2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-транс-4-(2-пропенил)-циклогептил-4-манделата, диастереомера А, с 577 мг (4,18 ммоль) карбоната калия в 20 мл метанола, 5 мл тетрагидрофурана и 2 мп воды перемешивают при

25 С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь выпивают в смесь 300 мл воды с 250 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают 300 мл насьгщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, Сырой продукт очищают хроматографической обработкой в ко» лонке с 75 г силикагеля, элюируя смесью 33% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получают 650 мг (67%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

1378780

11R-масс-спектр (m/е): 462, 3482 (М, вычислено для С, Н «О . 462, 3490), 377, 313, 269, 233, 227 и 91.

Аналогично проводят конверсию

1,255 r (2,09 ммоль) цис-.3-(2-бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил)вЂ” тр ан с-4- (2-про пенил) -цикло r еп тил."

-d-манделата, диастереомера В, в

383 мг (407.) цис-3-(2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил) -транс-4вЂ (2-пропенил)-циклогептанола, энантиомера В, в виде маслоподобного продукта.

НВ.-масс-спектр (m/е): 462, 3543 (М, вычислено для С, Н4 Oz 462, 3490), 377, 313, 269, 238, 227 и 91.

Пример 16. цис-3-(2-Окси-4-(1 1-диметилгептил)-фенин транс-4-(2-аминоэтил)-циклогексанолгидрохлорид.

Смесь 1,00 г (2,77 ммоль) цис-3- 25 вЂ” (2-окси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-транс-4-(2-оксиэтил)-циклогексанола с 2,31 г (30,0 ммоль) ацетата аммония и 177 мг (2,77 ммоль) натрийцианборгидрида в 10 мл метанола перемешивают 30 в течение 16 ч при 25 С. Добавлением концентрированной соляной кислоты величину рН реакционной смеси доводят до уровня менее 2, после чего в ровЂ” торном испарителе выпаривают метанол. 35

Остаток растворяют в 200 мл воды и

20 мл метанола и раствор дважды промы.вают порциями по 200 мл диэтиловым эфиром. Водную фазу отделяют и подщелачивают до рН свыше 10 добавлением 40 концентрированного раствора гидрата окиси натрия, насыщают хлористым натрием и подвергают экстракционной обработке 200 мл диэтилового эфира.

Диэтиловый эфир удаляют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают (вытяжной вентилятор) до маслоподобного остатка, который растворяют в дихлорметане и добавляют в него избыточное количество эфирного раствора хлористого водорода, в результате чего образуется маслоподобный остаток, последний кристаллизуют при охлаждении из смеси диэтилового эфира с этилацетатом и этанолом в соотношении l:1:1 с получением 136 мг (127-ный выход) целевого соединения.

Т.пл. 218-220 С (диэтиловый эфир, этилацетат, этанол).

HR-масс-спектр (ш/е): 361, 2993 (М, вычислено для С Н, 110 : 361, 2971), 276, 259 и 241.

Пример 17. цис-3- t2Г>ензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-транс-4-оксометилциклогексанол.

Смесь 14,4 г (29,9 ммоль) цис-3вЂ” )2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил) -транс-4-диметоксиметилциклогексанола со 150 мл 1,4-диоксана и

150 мл 2 н.соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение

i ч. Затем реакционную смесь охлаждают и добавлением в нее насыщенного раствора хлористого натрия доводят ее объем до 2 л. После прекращения реакции водный слой реакционной смеси подвергают экстракционной обработ"ке двумя порциями по 300 мл диэтилового эфира и объединенный эфирный экстракт промывают один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в роторно"1 испарителе с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3546, 3401, 1715 1607 и 1572.

Масс-спектр (m/e): 436 (ll )„ 352, 345, 328, 310, 299, 259 и 91.

r ртетРам тилсилан) "" р cz Le.

0,82 (m, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил); 2, 75 (m, бензиловый метин); 3,64 (m карбиноловый метин);

5,01 (s, бензиловый метилен); 6,83 (m, арил-Н)„ 7,06 (d, J = 8 Гц, арил-Н) и 7,36 (s, фенил-Н).

Аналогично проводят конверсию

6,3 r (13,07 ммоль) транс-3-(2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-цис-4-диметоксиметилциклоrексанола (содержит некоторое количество цис-3-транс-4-изомера) в 2,05 г (367.-ный выход) транс-3- 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-цис-4-оксометилциклогексанола и 2,2 г (39Х-ный выход) цис-3, транс-4 изомера, Разделяют хроматографической обработкой в колонке на 120 г силикагеля с элюированием смесью 667 диэтилового эфира с гексаном. транс, цис-Изомер.

-1

ИК-спектр (хлороформ), см : 1715, 1607 и 1557.

Масс-ñïåêTð (m/е): 436 (М ), 418, 351, 328 и 91.

1378780

1О

° ° татраметил силан

ПМР-спектр (а ) °

iDCQ

0,86 (m, концевой метил): 1,28 (s, гем-диметил); 2,7 (m, бензиловый метин); 4,22 (m, карбиноловый метин);

5,13 (m, бензиловый метилен); 6,9 (m, арил-Н); 7,15 (d, J = 8 Гц, арил-Н);

7,42 (bs, фенил-Н) и 9,42 (d, 3

3 Гц, СНО).

Пример 18, цис-3- (2-Бензилокси-4-(),1-диметилгептил)-фенил) "

-транс-4-оксометилциклогексанолоксим.

Смесь 1,5 г (3,44 ммоль) цис-3вЂ” (2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)- 15

-@eHvzj -транс-4-оксометилциклогексанола с 358 мг (5,15 ммоль) гидроксиламиногидрохлорида в 10мл ниридина о перемешивают при 25 С в течение 24 ч.

Эту реакционную смесь выливают в 1 л

10%-ной соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке 250 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают 200 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия, 200 мл насьгщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и вьгпаривают с получением 1,40 r (90%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта. 30

ИК-спектр (хлороформ), см . 3533, 3300, 1612 и 1572.

Масс-спектр (m/е): 451 (M ), 433 и 91. (а тетраметилсилан сеЗ

О, 86 (m, концевой метил); 1, 28 (s, гем-диметил); 2,5-4,0 (тп, ЗН); 5,08 (s, бензиловый метилен); 6,39 (m, IН); 6,7-7,2 (тп, арил-H) и 7,40 (з, фенил-Н).

Аналогично из 2,00 г (4,59 ммоль) транс-3- (2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -цис-4-оксометилциклогексанола с достижением 89%-ного выхода получают 1,84 г транс 3- (2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил1-цис-4-оксометилциклогексанолоксима.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3497, 3225, 1600 и 1562.

Масс-спектр (m/е): 451 (М ), 433, 416, 362, 348 и 91. (g тетраметилсилан) .

ГМР-спектр сьс, 0,82 (m, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил); 4,! 3 (m, карбиноловый метин); 5,08 (s, бензиловый метилен);

6,85 (m, арил-Н); 7,08 (d, J = 8 Гц, арил-Н) и 7,40 (bs, фенил-Н).

Пример 19. ци- 3-(2- Бензилorси-4-(1,1-диметилгептил)- фенил)-транс-4-(2-карбометоксиэтенил)-циклогексанол.

При 25 С в суспензию 242 мг (I0»1 ммоль) гидрида натрия в 20 мл тетрагидрофурана и 10 мл диметилформамида по каплям добавляют раствор

1,88 г (10 ммольj метилдиметилфосфонацетата в 5 ип тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, а затем по каплям в нее добавляют раствор 2,0 г (4,58 ммоль) цис-3-(2-бензилокси-4- (!»1-диметилгептил1-фенил)-транс-4-оксометилциклогексанола в 5 мл тетрагидрофурана.

Реакционную смесь перемешивают в течение еще 15 мин и затем ее выливают в 700 мл насьпценного раствора хлористого натрия. После прекращения реакции реакционную смесь подвергают экстракционной обработке 250 мл диэтилового эфира, экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка ° Сырой маслоподобный продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с 50 r силикагеля, элюируя смесь

50% дизтилового эфира с пентаном, в результате чего получают 1,28 г (58%.-ный выход) указанного в названии примера соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектрограмма (хлороформ), см

3389, 1709, 1750, 1610 и 1557.

Масс-спектр (m/å): 492 (М ), 407, 383, 323 и 91. тетраметилси лан, ПМР-спектр (о )

0,83 (m, концевой метил); 1,25 (s, гем-диметил); 3,10 (ш» бензиловый метин); 3,62 (s метиловый сложный эФир); 3,62 (m, карбиноловый метин);

5,05 (s бензиловый метилен); 5,57 (d, J = 16 Гц, олефиновый водород);

6,85 (m, арил-Н); 7,05 (d, 3 - 8 Гц, арил-Н) и 7,40 (з, фенил-Н).

Пример 20. цис-3- j2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил1-транс-4-(2-карбамоилэтенил)-цик" логексанол.

Смесь 3,0 г (6,88 ммоль) цис-3вЂ” (2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)"

-фенил) -транс-4-оксометилциклогексанола с 2,43 r (7,58 ммоль) карбамоил" метилентрифенилфосфорана в 40 мл ди- хлорметана выдерживают при темпера37

Пример 21. цис-3-f2-Окси-4-(1, 1-диме тилгептил)-фенил)-транс-4-.

-(2-карбометоксиэтил)-циклогексанол.

Смесь 1,28 г (2,60 ммоль 1 цис-3- (2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)фенил)-транс-4-(2-карбометоксиэтенил)-циклогексанола с 640 мг 57.-ного палладия на угле с 507 воды в 20 мл метанола перемешивают под избыточным давлением водорода 1 атм в течение 40

75 мин. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат

Bb)IIGpHHBfoT Остаток вновь смешивают с 640 мл свежего 57-ного палладия на угле с 507. воды в 20 мл метанола и перемешивают под избыточным давлением водорода .1 атм в течение

30 мин, после чего смесь фильтруют и выпаривают аналогично описанному.

Остаточный маслоподобный продукт перекристаллизовывают в смеси ди50 этилового эфира с пентаном с получением 540 мг (517-ный выход) целевого продукта. Т.пл. 81-83 С (в смеси диэтилового эфира с пентаном).

ИК-спектр (хлороформ), см : 3521, 3289, 1724, 1612 и 1574.

Масс-спектр (m/å): 404 (М ); 386, 355, 332 и 319. туре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируют.и добавляют в нее диэтиловый эфир с целью вызвать кристаллизацию трифенилфосфиноксида.

Остаток очищают вначале хроматографической обработкой в колонке на

120 г силикагеля, элюируя диэтиловым эфиром, а затем на 111 г. нейтральной окиси алюминия, элюируя смесью 01007 этилацетата с диэтиловым эфиром, в результате чего получают 2,0 г (617.-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта. 15

ИК-спектр (хлороформ), см . 3533, 1678, 1612 и 1587.

Haec-спектр (m/å): 477 (N ), 460, 386, 368 и 307.

° . тетраметилсилак ° . шчТ-спектр (д же, 0,84 (m, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил); 3, 05 (m, бензиловый метин); 3, 70 (m, карбиноловый метин);

5,08 (s, бензиловый метилен); 5,50 25 (d, J = 16 Гц, олефиновый); 6,95 (m, арил-Н); 7,07 (d, J = 8 Гц, арил-Н) и 7,42 (bs фенил-Н).

gyp»спе (g тетра метиле4лан е3сЕ

0,.82 (m, концевой метил); 1, 22 (s, гем-диметил); 2,65 (m, 6ензиловый метин); 3,46 (s метиловый эфир);

3,6 (m, карбиноловый метин); 5,7 (широкая полоса гидроксил); 6,75 (m, арил-Н) и 7,03 (d, J = 8 Гц, арил-H) .

Вычислено, : С 74,22; Н 9,97.

С25НФ 04

Найдено, 7.: С 63, 85 Н 9, 64. Аналогично из 2,00 г (4,19 ммоль) цис-3- (2-бензилокси-4-(1,!-диметилгептил ) -фенил) -тр анс-4- (2-к ар б амоилэтенил)-циклогексанола с достижением

397-ного выхода получают 630 мг цис-3- (2-ок си-4- (1, 1-диме тилг ептил) -фенил)-транс-4-(2-карбамоилэтил)-цикло" о гексанола, Т.пл. 152-153 С (этилацетат).

ИК-спектр (бромид калия), см .

3267, 3095, l661, 1618 и 1575, Масс-спектр (m/е); 389 (М ), 372, 371, 354, 353, 286, 287 и 269.

ПМР-спектр (СВС13 + Ds DHCO)

g тетрдмети силан, (m концевои метил); 1,25 (s, гем диметил); 8,0 (ш, бензиловый метин); 3,70 (m, карбиноловый метин); 6,75 (m, арил-Н) и 7,03 (d, J = 8 Гц, арил-Н).

Вычислено, : С 73,99; Н 10,09;

И 3,60.

С 4 Н 1 10

Найдено, %: С 74,10; H 10,11;

N 3,52.

Пример 22. цис-3-(2-Окси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-транс-4-(2-карбоксиэтил)-циклогексанол.

Смесь 1,01 г (2,50 ммоль) цис-3- (2-окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -транс-4-(2-карбометоксиэтил)вЂ”

-циклогексанола с 25 мл 6 н.раствора гидрата окиси натрия и 25 мл диоксана выдерживают при температуре кипения в течение 40 мин с обратным холодильником, а затем охлаждают до

0 С и подкисляют 6 н.соляной кислотой. После прекращения реакции реак ционную смесь разбавляют насыщенным раствором хлористого натрия и подвергают экстрагированию несколькими порциями дизтиловаго эфира, а затем дихлорметаном, Объединенный органический экстракт выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этилацетата с получением 314 мг (327-ный выход) 40

39 13787 е целевого соединения. Т. пл. 194-195 С (в этилацетате).

ИК-спектр (бромид калия), см

3367, 3125, 1694, 1612 и 1575.

HR-масс-спектр (m/е): 390, 2758 (М, вычислено для С Н 04 . 390, 2760), 305, 287, 269.

ПМР-спектр (CDC1, D.-DMCO), метил); 1,23 (s, гем-диметил); 3,50 (m, карбиноловый метин); 6,78 (m, арил-Н) и 7,04 (й, J = 8 Гц, арил-Н) .

Пример 23. цис-3-(2-Окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-транс15

-4-(3-аминопропил)-циклогексанол, В суспензию 500 мг (13,1 ммоль) литийалюминийгидрида в 15 мл тетрагидрофурана, охлажденную до 0 С, добавляют раствор 460 мг (1,18 ммоль) цис-3- l2-окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил1-транс-4-(2-карбамоилэтил)-циклогексанола в 14 мл тетрагидрофу" рана, Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 1 ч и выдерживают при температуре кипения в течение

20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0 С, реакцию прекращают добавлением 307.-ного раствора натрий30 калийтартрата, Далее реакционную смесь подвергают зкстракционной обработке этилацетатом, экстракт высушивают над сульфатом магния и выпа ривают до маслоподобного остатка. В результате кристаллизации остатка из смеси диэтилового эфира с этилацетатом получают 390 мг (38%-ный выход) целевого соединения. Т.пл. 137-138 С.

Масс-спектр (ш/е): 375 (М ), 358 40 и 3 40.

ПМР-спектр (СРС13 + D DMCO} тет рсс метил с ила н О, 80 (m концевой метил); 1,22 (з, гем-диметил); 3,34 д5 (bs, обменный гидроксил); 3,75 (m, карбиноловый метин); 6,75 (m, арил Н) и 7,00 (d, J = 8 Гц, арил-Н).

Аналогично получают следующие соединения. 50 цис-3- (2-0кси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-транс-4-аминометилциклогексанол, 919 мг (43 -ный выход) из

1,99 r (5 51 ммоль) цис-3-(2-окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил1 -транс-4-оксиметилциклогексанолоксима.

Т.пл. 104-106 С (в смеси этилацетата с пентаном).

-(ИК-спектр (бромид калия), см

3205, 1602 и 1572.

HR-масс-спектр (m/e): 347, 2853 (М, вычислено для С Е1 1102 . 347, 2815), 245, 227. транс-3- (2-Окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -цис-4-аминометилциклогексанол, 427 мг (447-ный выход) из

1,01 r (2,80 ммоль) транс-3- (2-окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-цис-4-оксометилциклогексанолоксима. Т.пл.

121-124 С (смесь диэтилового эфира с гексаном).

Масс-спектр (ш/е): 347 (М ), 330, 312, 245 и 227.

Пример 24, цис-3- (2-окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -транс-4-(3-диметиламинопропил)-циклогексанолгидрохлорид.

Смесь 340 мг (0,906 ммоль) цис-3- (2-окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил1-транс-4-(3-аминопропил)-циклогексанола с 268 мкл 37%-ного раствора--1 формальдегида и 137 мкл муравьиной кислоты выдерживают при 100 С в течение 30 мин, затем охлаждают и выливают в смесь диэтилового эфира с насьгщенным раствором бикарбоната натрия.

Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают с получением маслоподобного продукта, который очищают хроматографической обработкой в колонне с 8 г силикагеля, элюируя смесью 507 .метанола с дихлорметаном, в результате чего получают

78 мг (21%-ный выход) свободного основания целевого соединения в виде стеклообразной массы. тетрпметрлсила н

ПМР-спектр (о

О 82 (ш, концевой метил); 1, 22 (s, гем-диметил), 2, 19 (s, N-метилы), 3,7 (щ, карбиноловый метин); 5,55 (широкая полоса, гидроксил); 6,75 (m, арил Н} и 6,98 (d, J = 8 Гц, арил-Н).

HR-масс-спектр (m/е): 403, 3447, (M, 1007. вычисленодля С Н NO: 403, 3439) .

Полученное свободное основание ра" стваряют в смеси диэтилового эфира с этанолом и удаляют из раствора избыток эфирного раствора хлористого водорода. Затем раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира с дихлорметаном, в результате чего получают 71,8 мг

l 378780 42 (I8Z) целевого соединения. Т.пл. 170" о

175 С (в смеси диэтилового эфира с дихлорметаном).

Лналогично получают следующие соедипения. цис-3-(2-0кси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-транс-4-N,N-диметиламино метилциклогексанолгидрохлорид, 30 мг (357.-ный выход) из 100 мг !О (О, 288 ммоль) цис-3- (2-окси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил) "транс-4-аминометилциклогексанола. Т. пл. 202-203о С (в смеси диэтилового эфира с дихпорметаном). 15

Масс-спектр (тп/е): 375 (М ) °

Свободное основание.

ПМР-спектр (СЭС1, о ): 0,82 (m, концевой метил); l 30 (s гем-диметил); 2,28 (s,N,N-диметил); 3,75 (ш, 20 карбиноловый метин) 6,9 (m, арил-Н) и 7,12 (д, J = 8 Гц, арил-Н).

HR-масс-спектр (m/е), 375, 3140 (М, вычислено для С, Н, N0>: 3?5, 3127). 25 транс-3- (2-0кси-4-(1, l-диметилгептил)-фенил) -цис-4-N, N-диметиламинометилциклогексанолгидрохлорид, 198 мг (257-ный выход) из 672 мг (1,94 ммоль) транс-3- (2-окси-4-(1,1- ЗО

-диметилгептил)-фенил1-цис-4-амино-метилциклогексанола. Т.пл. 176-178 С.

IIMP спектр (CDC1 ) 9 . Terгаметилоиоон

0,82 (m, концевой

CDCy3 35 метил); 1, 25 (m, гем-диметил и метилены); 4,26 (ш, карбиноловый метин) и 6,6-7,2 (m, арил-Н).

Свободное основание.

ИК"спектр (хлороформ), см : 3333, 40

1607 и 1658.

Масс-спектр (т/е): 376 (М ),,330 и 245.

П р и м е v 25. транс-1-(2-Окси45 .-4-(l,l-диметилгептил)-фенил) -2-(3-оксипропил)-циклогексан.

Смесь 1,9 r (5,08 ммоль) транс-3вЂ” (2-окси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)

-2-(3-оксипропил)-циклогексанона с !

0,2 мл гидразингидрата в 20 мл этиленгликоля выдерживают при 100 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь о охлаждают до 60 С и добавляют в нее

4,05 г (72,3 ммоль) твердого гидрата окиси калия. Конечную смесь выдерживают в течение 2 ч при 200 С, после чего охлаждают и выливают в

500 мл н.соляной кислоты и 300 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают 300 мл насыщенного раствора хлористого натрия, 300 мп насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением (вытяжной вентилятор) до маслоподобного продукта, Сырой маслоподобный продукт. очищают хроматографической обработКой в колонке на 100 r силикагеля, элюируя смесью 70% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получают 406 мг (227-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3509, 3279, 1605, 1595 и 1570, Масс-спектрограмма (m/å): 360 (М ), 345, 342, 275s 257, 233, 215, 147 и 141. (g тетраМетилсилан

П11Р-спектр ясе, 0,82 (m, концевой метил); 1,25 (s, гем-диметил); 2,58 (m, бензиловый метин); 3,46 (d, J = б Гц, оксиметилен), 5,0 (широкая полоса, гидроксил).

6,67 (d, J = 2 Гц, арил-Н); 6,79 (d, J = 8и 2 Гц); 702 (d, 3 = 8 Гц, арил-Н) .

Пример 26. цис-3-(--Нензилокси-4-(1, 1-диметилгеп тил)-фенил)-транс-4- (2-про пенил)-1-бе н зилок сициклогексан. !

В суспензию 214 мг (8,92 ммоль) гидрида натрия в 10 мл диметилформамида добавляют раствор 2,0 r (4,6 ммоль) цис-3-(2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-транс-4-(2-пропенил)-циклогексанола в 10 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч с последующим добавлением в нее 0,6 мл (4,9 ммоль) бензилбромида. Далее реакционную смесь перемешивают в течение еще 18 ч и выливают ее в смесь

500 мл насыщенного раствора хлористс го натрия с 500 мл диэтилового эфира.

Органический экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают с получением маслоподобного продукта, который очищают хроматографической обработкой в колонке на 100 г силикагеля, элюируя смесью 57 диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получают 2,0 г (337-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

)378780 п (г тетааметилсилон с2се5

0,83 (m, концевой метил); 1,23 (s, гем-диме тил); 3, 20 (s, ОСН, ); 2, 64,0 (ш); 4,54 и 5,06 (s, бензиловые метилены); 6,85 (m, арил-H) и 7,28 (m, фенил-Н). ,Г!ебензилирование 500 мг (0,874 ммоль) продукта в соответствии с примером 6 позволяет полу шть целевое соединение. Т, пл. 72-74 С.

Масс-спек тр (m/е ): 390, 3100 (И», вычислено для С Н О: 390, 3123), 372, 286, 272 и )47.

45, 50

ИК "спектр .(хлороформ), см ": 1639, 1600 и 1567.

НВ.-масс-спектр (m/е); 538, 3823 (M, вычислено для С е Н„О,: 538, 3798), 453, 299, 255 и 91., .тетаа четил си лен

ПИР-спектр (o св с, 0 83 (m, концевой метил); 1,24 (s, I0 гем-диметил); 2,85 и 3,40 (m, эфирнье метины); 4,50 и 5,05 (s, бензиловые метилены); 4,6-5,0 и 5.,2-6,1 (и, виниловый водород); 6,9 (m, арил-H) 7,28 и 7,34 (Ъs фенил-Н).

Пример 27. цис-3- (4-(1,1-Диметилгептил)-2-оксифенил)-транс-4-(3-метоксипропил)-циклогексанол.

В шлам 172 мг (7 ммоль) гидрида натрия в 15 мл диметилформамида добавляют 2,0 г (3,60 ммоль) цис-3- (220

-б ензил о к си-4- (1, 1-диме тил г еп тил)вЂ”

-фенил| -транс-4- (3-оксипропьл)-1-бензилоксициклогексана в 15 мл диметилформамида, Затем реакционную смесь о выдерживают при 40-50 С в течение

3 ч с последующим ее охлаждением до

25 С и добавляют в нее 0,663 мл (7,0 ммоль) диметилсульфата. Образовавшуюся смесь перемешивают в течео ние 18 ч при О С, а затем ее выливают в смесь 250 мл насыщенного раст" вора хлористого натрия с 250 мл диэгилового эфира. Органический экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остат- 35 ка. Сырой маслоподобный остаток очищают хроматографической обработкой в колонке на 75 r силикагеля, элюируя смесью 207 диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получают

500 мг (247.-ный выход) цис-3-(4-(1,1"

-диметилrептил)-2-оксифенил)-транс-4-(3-метоксипропил)-циклогексанола в ниде маслоподобного продукта.

ПИР-спектр (CDC1 ), д: 0,85 (m);

1, 22 (s, гем-диметил); 3, 20 (OCEl );

2,4-4, 2 (несколько m); 5, 05 (b s, гидроксил); 68 (m, арилН) и 702 (d, 8 Гц, арил-Н).

П р и м e g 28. транс-3-(2-Бензилокси-4-(R) â€ (1-метил-4-фенилбутокси)-фенил) -4-4(2-пропенил)-циклогептенон.

В соответствии с примером, используя 23 г (54,1 ммоль) (R)-1-бром-2-бензилокси-4-()-метихг-4-фенилбутокси)-бензола и 7,5 r (50,0 ммоль)

4-(2-пропенил)-2-циклогептен-l-она, получают 8,!4 г (307-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта. (a) =- -10,6! (С - 1,077, хлороформ)

НВ.-масс-спектр (m/е): 496, 2964 (И, вычислено для С < ll О,: 496, 2967), 405, 259, 241 и 9!. .. тетаометнлснлан )

IIMP-спектр (сэс

C3CL

1,22 (d, J = 6 Гц, метил); 4,33 (m, метил боковой цепи); 4,6-5,0 и 5,26,0 (ш, виниловый водород); 5,00 (s бензиловый метилен); 6,45 (m, арi и-H

7,00 (d, J = 8 Гц, арил-Н); 7,24 (s, фенил-Н) и 7,42 (s фенил-Н).

П р и и е р 29. цис-3- (2-Бензилокси-4-(К)-(1-метил-4-фенилбутокси)-фенил)-4-транс-(2-пропеш ч)-циклогептанол и изомерный спирт.

В соответствии с примером 2, используя 8, 14 r (16,5 ммоль) транс-3вЂ” (2-б ензилок си-4- (R)- (1-метил-4-фенилбу ток си)фенил !-4- (2-пропе пил)вЂ”

-циклогептанона, в порядке элюирования получают 3,14 г (397.-ный выход) транс-3 цис-4-изомера и 3 23 г (107-ный выход) целевого соединения. транс-3, цис-4-Из омер.

)"<), = -10,40 (С : вЂ” 1,058, хлоро25 С о форм) .

ИК-спектр (хлороформ), см . 3508, 3448, 1626 и 1600.

HR-масс-спектр (m/å): 498, 3120 (И, вычислено для С 4 Н, О: 498, 3128) и 91. г тетас четил сила н

IlMP-cn ек тр (О ): ь

1,72 (d, J = 6 Гц, метил); 2,6 (m бензиловый метилен); 3,2 (m, бензиловый метин); 4,40 (ш, карбиноловый метин); 4,25 (m, метин боковой цепи);

4, 6-5, О и 5, 2-6, О (т, виниловый водо45

1378?80

5 (М,) = -9,83 (С вЂ” 1,051, хлоро2$ С о 35 форм) .

ИК-спектр (хлороформ}, см : 3571, 3389, 1600 и 1574.

HR-масс-спектр (m/е): 516, 3216 (М, вычислено для С. Н О : 516, 3228).

ПМР-спект (т т м 4 л " ):

С Р

1,22 (й, J = 6 Гц, метил); 2,7 (m, бензиловый метилен); 3,42 (Ьй, СН ОН)1 45

3,85 (m, карбиноловый метин); 4,35 (m метин боковой цепи); 5,00 (s, бензиловый метилен); 6,45 (ш, арил-Н);

7 02 (й, .7 = 8Гц, арил-Н); 7 25 и

?.42 (s, фенил-Н) °

Пример 31. цис-3-(2-Окси -4-) вЂ (R) â€ (1-Meтил-4-фенилбутокси)-фенил).-4-транс-(3-оксипропил)-циклогептанол.

В соответствии с примером Ь, используя 1,0 г (1,93 ммоль) цис-3-(2бензилокси-4-(R)-(1-метил-4-фенилбу-токси)-фенил)-4-транс-(3-оксипропиг 50 род); 5,02 (m, бензиловый метилен);

6, 4 (m, арил-Н); 7, 20 и ?, 38 (s, фенил" H), цис-3 транс-4-Изомер. (e .3 > = -9,97 (С вЂ” l 471, хлороформ).

ИК-спектр (хлороформ), см : 3508, 3448, 1626 и 1600.

HR-масс-спектр (m/е): 498, 3104 (М, вычислено для С >4 Н 4> О> . 498, 3123), 261, 243 и 91., тетраметилсилан (. С1,,С з

1,22 (1, J = Ь Гц, метил); 2,55 (m, ( бензиловый метилен и метин); 3,65 (m карбиноловый метин); 4,20 (тп, метин боковой цепи); 4,6-5,0 и 5,26,0 (ш, виниловьтй водород); 5,02 (s, 20 бензиловый метилен); 6,4 (m, арил-H);

7,00 (d, J = 8 Гц, арил-Н); 7,2 и

7,38 (з, фенил-Н);

Пример 30. цис-3- (2-Бензилокси-4-(R)-(! метил-4-фенилбутокси)-фенил) -4-транс-(3-оксипропил)-циклогексанол.

В соответствии с примером 5 из

1,03 r (2,07 ммоль) цис-3-(2-бензилокси-4-(R}-(1-метил-4-фенилбутокси)-фенил1-4-транс-(2-пропенил)-циклогексанола получают 1,08 г (100%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

-циклогептанола, получают 500 мг (61%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобиого продукта. (g), = -7,53 (С вЂ” 0,68, хлороформ).

ИК-спектр (хлороформ), см ; 3508, 3333, 1600 и 1587.

HR-масс-спектр (m/е); 426, ?758 (И, вычислено для С П 04. 426, 2760), 280, 262, !23 и 9!. тетРа метилсилон

Ш"тР-спектр (CDCP.

1,22 (d, J = 6 Гц, метил); 2,58 (m, бензиловый метилен); 3,40 (t, З

7 Гц, CH>OH); 3,8 (m, карбиноловый метин); 4,15 (m, метин боковой цепи);

6 35 (m, арил-Н); 6 95 (d, J = 8 Гц, арил-Н); 7,19 (s, фенил-H).

Пример 32. цис-3-(2-Бензил" окси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)вЂ”

-транс-4-(2-пропенил) вЂ” 1-фталимидоцик" погептан.

При 25 С в смесь 1,00 г (2,16 ммоль) транс-3-(2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил) -цис-4-(2-пропенил)-циклогептанола с

476 мг (3,24 ммоль) фталимида и

846 мг (8,24 ммоль) трифенилфосфина в 1,0 мл ацетонитрила постепенно добавляют 0,51 мл (3,24 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч с преследующим разбавлением 250 мл диэтилового эфира. Эфирную фазу промывают 250 мл воды, 250 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Сырой маслоподобный продукт очищают хроматографической обработкой в колонке на 200 г силикагеля, элюируя смесью !0%. диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получают

820 мг (64%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1761, 1695, 1625, 1603 и 1563.

HR-масс-спектр (m/е): 591, 3799 (М, вычислено для С4, Н4 ХО . 591, 3700), 506, 353 и 91., „тЕ Р М ет!4л С ИЛан

IINP сп к р (8 ц.,с

0,8 (ш, концевой метил); 1,20 (s, гем-диметил); 2,98 (ш, бензиловый метин); 4,4 (bt, метин); 4,5-5,0 (m, виниловый водород); 5,03 (s, бензи47

1378780

HR-масс-спектр (ш/е): 521, 3813

45 (11, вычислено для С Н NO.: 521, 3856) 430, 371 и 91.

{ g тйтРаметил ил сэссю

0,8 (m концевой метил); 20 (s гем-диметил): 2,85 (щ, бензиловый метин); 3,35 (ш, СН10Н); 4,0 (m, CHN); 5,05 (s, бензиловый метин);

5,38 (bd, NH) 6,8 (ш, арил-Н); 7,00 (d, J = 8 Гц, арил-Н) и 7,39 (bs, 55 фенил-Н) .

Пример 36. цис-3-(4-(1,1-Диметилгептил)-2-оксифенил) -транс

-4-(3-оксипропил)-1-ацетамидоциклогептан. ловый метилен); 5,2-6,0 (m виниловый водород); 6,78 (m, арил-Н); 7 02 (d, 3 = 8 Гц, арил-Н); 7,33 и 7,65 (m, арил-Н и фенил-Н).

Пример 33. цис-3-(2-БензилоКсН»4-(1,1-диметилгептил)-фенил)вЂ”

-транс-4-(2-пропенил)-2-аминоциклогептан.

Раствор 1,0 r ({11,,668 8 м мо л rь ) )цис-3- 10

- (2-бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил)вЂ”

-фе нил) ."транс-4- (2-про пенил) -1-фталимидоциклогептана с 0,834 мл (1,68 ммоль) гидразингидрата в 2 мл этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 мин, в результате чего образуется осадок. Затем реакционную смесь охлаждают, фильтруют и твердый продукт промывают 200 мл диэтилового 20 эфира. Фильтрат промывают 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия, 100 мл 507-ного 2 н.раствора гидрата окиси натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают с получением 25

770 мг (99%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3125, 1695, 1632, 1600 и 1562. 30

HR-масс-спектр (m/е): 461, 3607 (11, вычислено для С,, H<> NO: 461, 3646), 420, 370, 354 и 91, . л тет ометилсилаи

ПМР-спектр (о сэсе, 3S

0,8 (m, концевой метил); 1,24 (I., гем-диметил); 2,9 (ш, 2Н); 4, 6-5,0 (m, виниловый водород); 5,04 (s, бензиловый метилен); 5, 2-6,1 (m винило вый водород); 6, 85 (m, арил-Н); 7,07 40 (d, J = 8 Гц, арил-Н) и 7,4 (m,,ôåнил-Н).

В соответствии с примерами 32 и

33 из транс-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил1 -цис-4-(2-пропенил)-циклогексанола получают цис-3-(2-бензилокси-4-(i 1-диметилгептил)-фенил)-транс-4-(2-пропенил)-1-аминоциклогексан.

П р и и е р 34, цис-3- (2-Бензил" окси-4-(l,l-диметнлгептил)-фенил)-транс-4-(2-пропенил)-1--ацетамидоцик" логептан.

Смесь 500 мг {1,08 ммоль) цис-3 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)"фенил) -транс-4-(2-пропеиил)-1-аминоциклогептана с !31 мг (1,08 ммоль)

4-N N-диметиламинопиридина и 0,101 мл (1,08.ммоль) уксусного ангидрида в

5 мл дихлорметана перемешивают в течение ч. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл диэтилового эфира и дважды промывают порциями по

100 мл 1 н;соляной кислотой и дваж ды порциями по 100 мл насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфаТоМ магния и выпаривают с получением

485 мг (89K-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобно.-о продукта, ИК-спектр (хлороформ), см : 3389, 1652, 1602 и 1562, HR-масс-спектр (m/е): 503, 3793 (М, вычислено для О Н „ МО,, 503, 3751), 418, 412, 353 и 91.., тетРаматилсил н

ПИР-спек тр (1

r.lrer.

0,82 {ш, концевой метил); 1,22 (s, гем-диметил); 1,86 (s, СОСН,); 2,95 (m, бензиловый метин); 4,02 (Ьt, СНЧ ); 4,6=5,0 (m, виниловый водород

5,08 (s, бензчловый метилен); 5,36,0 (ш, виниловый водород); 6,85 (m, арил-Н); 7,03 (d, J = 8 Гц, арил-Н) и 7,38 (m, арил-Н).

II р и м е р 35. цис-3- 2-Бензил1 окси-4-(1,! -диметилгептил) вЂ” фенил)вЂ”

-тр ан с-4- (3-о к сип ропил) -1-а це т а мидоциклогептан„

В соответствии с примером 5, используя 1,7 r (3,3? ммоль) цис-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -транс-4-(2-пропенил) вЂ” 1--ацетамидоциклогептана получают 962 мг (55Е -ный вью:од) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см ". 3448, !

652, 1600 и 1562.

В соответствии с примером б, используя 960 мг (1,84 ммоль) цис-3вЂ” 12-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил1-транс-4-(3-оксипропил) -15

-ацетамидоциклогептана, получают

630 мг (79%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (СНС11), см : 3649, 10

3389, 3279, 1652, 1600 и 1562.

HR-масс-спектр (d/е): 431, 3420 (М, вычислено для С Н4 N03 . 431, 3388), 346, 287; 257, 161, 147 и .. тетраметилсилан, ПИР-спектр (ь сВСЕ, 0,8 (m, концевой метил); 1,20 (s,, гем-диметил); 1,85 (s СОСН ); 2,82 (m, бензиловый метин); 3,42 (m, СН,ОН); 4,0 (m, CHN); 5,6 (bd, NH); б, 75 (m, арил-Н) и 6,98 (d, 3 =

8 Гц, арил-Н).

В соответствии с примерами 34-36, используя цис-3- (2-бензилокси-425 (1, 1-диметилгептил)-фенил)-транс-(2-пропенил)-l-аминоциклогексан, получают цис-3-(4-(l,l-диметилгептил)-2-оксифенил) -транс-(3-оксипропил)-1-ацетамидоциклогексан.

ЗО

Пример 37. цис-3- (2-Бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил)-транс-4-(3-оксипропил)-циклогексанол

-бис-Й"манделат.

Смесь 31,3 r (67,2 ммоль) цис-335 вЂ” 2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-транс-4-(3-оксипропил)-циклогексанола с 25,5 г (168 ммоль) dминдальной кислоты и 1,0 г (5,26 ммоль) моногидрата П -толуолсуль 4 фокислоты в 500 мл бензола выдерживают при температуре кипения в течение 11 ч. Воду удаляют с применением экстрактора Сокслета, заполненного

200 г молекулярного сита ЗА. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в 1 л насьпценного раствора бикарбоната натрия и подвергают экстракционной обработке четырьмя порциями по

500 мл диэтилового эфира. Объединенный органический экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Сырой маслоподобный продукт очищают хроматографической обработкой в колонке на 2 кг силикагеля, элюируя смесью 40-50% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в порядке элюирования получают 18 r (37%-ный выход) диастереомера А и 21 r (43%-ный выход) диастереомера В целевого соединения.

Диастереомер А.

Т,пл. 111-112,5 С (метанол).

25 С о (с) = +20,19 (С вЂ” 1,107, смесь 57 хлороформа с метанолом).

I1NP-спектр. (CDC1) ), 8: 0,84 (тп, концевой метил); 1,25 (s, гем-диметил); 2,8 (m, бензиловый метин); 3,45 (m); 4,0 (m); 4,6-5,2 (m); 5,05 (з, бензиловый метилен); 6,88 (ш, арил-Н)

7,27 и 7,34 (s, фенил-Н).

Вычислено, 7: С 76,81; Н 7,95.

С41 Н5ьО

Найдено, %: С 76,49; Н 7,76.

Аналогичным образом, но с использованием той же самой относительной стехиометрической пропорции d-миндальной кислоты и моногидрата и -толуолсульфокислоты а также 9„0 г (1б имели) лис-3-j2-беиеилоиси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил) -транс-4-(3-бензилок сипропил)-циклогексанола в порядке элюирования получают 4,1 r (377.-ный выход) диастереомера А и

4,2 г (38%-ный выход) диастереомера

В цис-3- )2-бензилокси-4-(1,!-äèìåòèëгептил)-..фенил) -транс-4-(3-бензилоксипропил)-1-d-манделоилоксициклогексана в виде твердых продуктов.

Диастереомер А.

Т.пл. 56-58 С.

) J = 0,292 (С - 1,25, метанол), .25 С

0, g тс.траметилсилан ктр (свес з

0,80 (m, концевой метил); 1,20 (s, гем-диметил); 2,9 (m); 3,0-3,6 Cm);

4,30 (s, бензиловый метилен); 4,55,1 (m); 5,00 (s, бензиловый метилен), 6,78 (m, арил-Н); 6,98 (д, J = 8 Гц, арил-Н); 7,1.7 (s, фенил-Н) и 7,30 (s, фенил-Н).

Лиастереомер В.

Т.пл. 65 вЂ” 69 С. (.)2 C = +40,95 (С - 1,21, метанол). (о тетраметил силан ).

П1П -спектр (о с0с

0,80 (m концевой метил); 1,20 (s

3 гем-диметил); 2,8 (m); 3,0-3,5 (тп);

4,26 (s, бензиловый метилен); 4,4вЂ”

5,1 (ш); 4,95 (s, бензиловый метилен); 6,70 (m, арил-Н); 6,87 (d, J

= 8 Гц); 7,12 (s, фенил-Н) и 7,20 (s фенил-Н) .

Пример 38. Энантиомер А цис-3- 2-б ензилокси-4-(1, 1-диметил1378780

52 гептил)-фенил1 -транс-4.-(3-оксипропил "

-циклогексапола.

Смесь 18 r (24,5 ммоль) диастереомера А цис-3-12.-бензилокси-4-(1 1-диУ 5 метилгептил)-фенил1 -транс-4 "(3-оксипропил)-циклогексанол-бис-d-манделата с 13,5 г (98,1 ммоль) карбоната калия и 35 мл воды перемешивают в течение 24 ч. Затем реакционную сме< ь выливают в 1 л насыценного раствора хлористого натрия и подвергают дву,.кратной экстракционной обработке диэтиловым эфиром порциями по 500 мл.

Объединенный органический экстракт 15 высушивают над сульфа.том магния и выпаривают с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподобного продукта. () 1 = -34,51 (С вЂ” 1,083, ме25 С о ?С танол}, тетРаметилсvлак °, Ш!Р-спектр (о свс(0,82 (zn, концевой метанол}; 1,25 (s, гем-диметил); 2, 90 (т, бензиловый 25 метин); 3,40 (bt, СН20Н); 3,7 (m, карбиноловый метин); 5,06 (s, бензиловый метилен); б, 82 (d, J = 2 Гц, арил-Н); 6,82 (dd, 3 = 8 и 2 Гц, арил-H}; 7, 00 (d, J = 8 Гц, арил-Н) 30 и 7, 32 (s фенил-Н } .

В соответствии с описанньи1, используя 4,00 г (5 79 ммоль) цис-3" вЂ” 12-бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил) -транс-4- (3-б ензилок сипропил)-1-d-манделоилоксициклогекса на, диастереомера А, с достижением количественного выхода в виде маслоподобного продукта получают цис-340

-(2-бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил)! -транс-4- (3-бечзилоксипропил

-циклогексанол, энантиомер А. (0.) 1 = -24,92 (С вЂ” 1,23 мета 25 С О нол) . 45 !!МР-спектр (E тстгаметилсмлан }.

tZCi!3

О, 82 (m> концевой метил); 1, 22 (s гем-диметил); 2,9 (m, бензиловый метин); 3,23 (bt, J = 6 Гц, метилен);

3,7 (m, карбиноловый метин); 4,35 и 5,00 (s, бензиловые метилены); 6,82 (m арил-Н); 7,02 (d J = 8 Гц, арил-Н); 7,19 и 7,35 (s, фенил-Н).

Пример 39. Энантиомер Е цис-3- (2-бензилокси-4- !1,1-диметилгептил1-фенил1 -транс-4-(3-оксипропил)

"тиклогексанола. а, В соответствии с примером 38, используя 21 г (28,6 ммоль) диастер еомера В цис-3- (2-б ензилок си "4- (1,!-диметилгezz TIISI) -фенил1 -тра нс-4- (3-оксипропил1-цикло гексанол-бис-d-манделата, получают 13 г (98%-ный выход) целевого соединения в .виде маслоподобного продукта. (1 > = +26,30 (С вЂ” 1,051, мета25 С нол, .

Ъ. В c00TBPTcTRHH с примером 37, используя 13 r (27,8 ммоль} целевого продукта и 10, б г (69, 7 ммоль) ЕвЂ” миндальной кислоты получают 8 г (39 !-ный выход) диастереомера А цкс-3-12-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил вЂ .транс-4-(3-эксипропил)-|иклогексанол-цис-l,-манцелата. Т.пл. с

106 107 5 С (в метаноле), . у т Е j p B h1 e j 7A лс и л сд; ), -спектр (ПС, 0,83 (концевой метил); 1,25 (s, гемдиметил); 2,85 (m, бензиловый метин);

3,40 (тп); 4,0 (ш); 4,7-5,1 (тг);

5,07 (s бензиловый метилен).

Вычислено, i: С 76,8?; Н 7,95.

57 8 т

1!айдепо, %: С. 76,69; Н 7,86. с, В соответствии с примером 38, используя 8,0 r (!0,9 ммоль} диастереомера А цис-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенин„1-транс-4-(3-оксипропил)-циклогексанол-бис-Е-манделата, получают 4,7 " (937.-ный выход) целевого соединения. ( = +34,17 (С вЂ” 1,15, мета25 С о нол)., тет аметunс«xан>

ГД!Р-спектр о сЭсЕ

G) 86 (m, концевой метил); 1, 28 (s, гем-диме тил); 2, 82 (m, бензиловый метин); 3,42 (Ьt, CHÄOH}, 3,7 (n9 карбиноловый метин); 5, 10 (s, бензиловый метилен); 6,9 (m, арил-Н);

7,!О (d, I = 8 Гц, арил-Н) и 7,40 (s, фенил-Н).

П р и м е в 40, цис-3-!.4-(1,1-Диметилгептил) -2-оксифенил)) -транс-4-(3-оксииропил)-циклогексанол, энантиомер А.

В соответствии с примером 6, используя 11,4 г (24,5 ммоль) энантиомера А цис-3- (2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -транс-4.-(3-оксипропил)-циклооктанола,получают

8,5 r (937-ный выход) целевого соеди53

1378780 54

-(1, 1-диметилгептил)-фенил)-транс-5-цианоциклогексанола в 25 мл ацетона добавляют 2,37 мл (6,6 ммоль) реактива Джона, Реакционную смесь переа мешивают в течение .20 мин при 0 С, а затем реакцию резко останавливают добавлением 1 мл тзопропанола. После прекращения реакции реакционную смесь выливают в 700 мл насыщенного раствора хлористого натрия и подвергают экстракционной обработке 300 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и вьгпаривают с получением 1,31 r (92 -ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 2247„

1733, 1623 и 1584.

Масс-спектр (m/е): 431 (М ), 4!6, 404, 362, 347, 340 и 91.

° r ТЕтРометылсилаН >. шаг-спектр (о

0,83 (m, концевой метил); 1,24 (s, гем-диметитт); 2,0-3,7 (m); 5,10 (s, бензиловый метилен); 6,95 (m, арил-Hj

7,02 (d, J = 8 Гц); 7,36 (s, арил-Н), Пример 44. цис-3-(2-Бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)вЂ”

-цис-5-цианоциклогексанол .

В соответствии с примером 2, используя 1,11 r (2,58 ммоль) цис-3-(2-бензилокси-4-(l,l-диметилгентил)-фенил)-5-цианоциклогексанона, получают 949 мг (84 -ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта. о нения. Т.нл. 65-72 С (в смеси гексана с дихлорметаном).

25 С () = -39,24 (С вЂ” 1,00, метанол). 5

HK-масс-спектр (m/е): 376, 2938 (М, вычислено для С, Н 0 . 376, 2967)» 304» 273» 355» 199; 147 и

121.

1тт"1Р- ° тет аметилсилан)

10 тт1Р-спектр (0,83 (m концевой метил); 1,23 (s гем-диметил), 2,83 (пт» бензиловый метин); 3,58 (s, CH zOH); 3»7 (m» карбиноловый метин); 6,9 (m, арил-H) и 7,00 (d, J =, 8 Гц, арил-Н).

Пример 41, цис-3-$4-(1,1-Диметилгептил)-2-оксифенил)-транс-4-(З-оксипропил)-.циклогексанол, энантиомер В. 20

В соответствии с примером 6, используя 4,7 r (10,1 ммоль) энантиомера В цис-3- (2-бензилокси-4-(.l,l-диметилгептил)-фенил) -транс-4-(3-оксипропил)-циклогексанола, получают 25

3,5 г (92%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта. (т() . = +36»47 (С вЂ” 0,947, меI

ПМР-спектр (CDC1>), 8 : 0,82 (s, концевой метил); 1,2 (з, гем-диметил);, 35

2,7 (m, бензиловый метин); 3,41 (bt»

J =- 7 Гц, карбиноловый метилен);

3,78 (m, карбиноловый метин); 6,77 (m» арил-H) и 7,00 (d, J = 8 Гц» арил-Н).

Пример 42. транс-3-(2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)фенил)-цис-5-цианоциклогексанол .

В соответствии с примером 2 3,02 г (7»00 ммоль) транс-3-12-бензилокси-4"-(l,l-диметилгептил)-фенил) -5-цианоциклогексанона восстанавливают с получением 2,66 г (88 -ный выход) ,о целевого соединения. Т.пл. 94-102 С (в пентане).

ИК-спектр (хлороформ), см : 3413, 2222, 1612 и 1575.

Масс-спектр (m/е): 433 (И ).

Пример 43. цис-3-(2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -5-цианоциклогексанон, При 0 С в раствор 1,43 г (3,30 ммоль) транс-3-т,2-бензилокси-4танол) .

HR-масс-спектр (тп/е ): 3 76, 294 2 (М+, вычислено для С H 0 . 376, 2967) 358, 291, 273 и 147.

ИК-спектр (хлороформ), см . 3571, 3389, 2232, 1612 и 1574.

ЯМР-с ект (т тет аметн" ñ "ан ) 0,83 3 (тп, концевой метил); l 25 (s гем-диметил); 3,70 (m, карбиноловый метин);

5, 10 (s, бензиловый метилен); 6,9 (m, арил-Н); 7,09 (d, 1 = 9 Гц, арил-Н) и 7,41 (s, фенил-H) .

Пример 45, цис-3-(4-(1,1-Диметилгептил)-2-оксифенитт)-5-цианоциклогексанон.

В соответствии с примером 6 проводят конверсию 200 мг (0,462 ммоль) цис-3- j2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил) -5-цианоциклогексанона в 133 мг (84 -ный выход) целевого соединения, Т.пл. 111-112 С (в смеси диэтилового эфира с петролейным эфиром).

1378780

Пример 47. цис-3-(2-Бензилокси-4-(l,l-диметилгептил) -фенил)-транс-5-циклогексан-1,5-диол и транс-Ç-цис-5-изомер.

В соответствии с примером 2, используя 629 мг (1,49 ммоль) 3-(2-бензилокси-4-(1,I-диметилгептил)-фенил)-транс-5-оксициклогексанона, получают 237 мг (38 !-ный выход) транс-З, 45 цис-5-изомера и 385 мг (617-ный выход) транс-5-изомера целевого соединения. цис-5-Изомер.

HR-масс-спектр (m/е): 424, 3002 50 (М, вычислено для С z H4e 0> . 424, 2927) °

° TeTpaMeTNArNAak

ГгР-спектр (aî )

Р" 3

О, 83 (m, концевой метил); 1, 26 (s, гем-диметил); 4,25 (тп, карбиноловый метин); 5,13 (s, бензиловый метилен);

6,9 (ш, арил-Н); 7,12 (d, J = 8 Гц) и 7,41 (m, фенил-Н).

ИК-спектр (хлороформ), см : 3571, 3300, 2237, 1724, !626 и !577.

Масс-спектр (m/е): 341 (М ), 256, 239 и 229.

Вычислено, X: С 77,38; H 9,15;

N 4,10, Сгг Н ИО

Найдено, X: С 76,89; Н 9,05;

4, 14. 10

Пример 46. цис-З-с4-(1,1-Диметилгептил)-2-оксифенил)-цис-5-цианоциклогексанол.

В соответствии с примером 6, используя 235 мг (0,542 ммоль) цис-3- 15

-(2-бензилокси-4-(1,!-диметилгептил)вЂ” фенил) -цис-5-цианоциклогексанола, получают 74,5 мг (407.-ный выход) цео левого соединения, Т.пл. 165 С (в смеси дихлорметана с петролейным эфи- 20 ром).

ИК-спектр (бромид калия), см

3225, 2232, 1618 и 1582.

Масс-спектр (m/å): 343 (M ), 299, 258, 241 и 213.

ПМР-спектр (CDC13 ), De-DNCO) Р

0,83 (m, концевой метил); f, 22 (s, гем-диметил); 3,65 (m, карбиноловый метин); 6,77 (m, арил-H) и 7,00 (d, J = 8 Гц, арил-Н).

Вычислено, 7: С 76 92; Н 9,68;

N 4,08.

С г г Н,13 NO>

Найдено, X: С 76,51; Н 9,23;

3,95. 35 тр ан с-5-Из омер .

HR-масс-спектр (m/å): 424, 2992 (H, вычислено для Сге НтпО . 424, 2927), 389, 231, 213 и 91.

° TeгРа Метил с.и л. н йгР-с пектр (о

О, 83 (концевой метил); 1, 25 (s, гем-диметил); 3,0-4,4 (m, ЗН); 5,10 (s, бензиловый метилен); 6,88 (d, J

= 2 Гц, арил-Н); 6,88 (Ы, J = 8 и

2 Гц, арил-Н); 7,10 (d, J = 8 Гц, арил-H) и 7,40 (m, фенил-Н).

Пример 48. цис-3- (2-Бензилокси=4-(l,l-диметилгептил)-фенил)вЂ”

-цис-5-циклогексан-1,5-дион и цис-3-транс-5-изомер.

В соответствии с примером 2 203 мг (0,48! ммоль) 3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил1-цис-5-оксициклогексанона восстанавливают с получением 25 мг (12 -ный выход) цис-3, транс-5-изомера целевого соединения и 132 мг (657.-нья выход) целевого соединения. цис-3 цис-5-Изомер.

HR-масс-спектр: 424, 2974 (М вычислено для С„ Н „ О . 424, 2927), 339, 298, 231, 213 и 91.

Пример 49. цис-3-(4-(1,1-Диметилгептил)-2-оксифенил1 -цис-5-циклогексан-1,5-диол.

В соответствии с примером 6 проводят конверсию 132 мг (0,311 ммоль) цис-3-12-бензилокси-.4-(1,1-диметилгептил)-вменил) -цис-5-циклогексан-1,5-диола в 72 мг (69 -ный выход) целео вого соединения. Т.пл. 128 С (в смеси диэтилового эфира с пентаном).

HR-масс спектр (m/е): 334, 2517 (М, вычислено для С Н О : 334, 2483), 298, 249, 231 и 213.

i е тетРамегнлси лен (сю

/ °

О, 83 (тп, концевой метил); 1, 24 (s, гем-диметил); 2, 94 (тп, 6ензиловый метин); 3, 35- 3, 1 1 (bs, гидроксил);

3,47-3,97 (m, карбиноловые метины);

6, 72 (m, арил-Н) и 7,00 (d, S = 8 Гц, арил-Н) .

Пример 50. цис-З-(4-(1,1-Диметилгептил)-2-оксифенил) -транс-5-циклогексан-1,5-диол.

В соответствии с примером 6, ис- пользуя 385 мг (0,908 ммоль) цис-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептнл)"

-фенил) -транс-5-циклогексан-1,5-диола, получают 182 мг (53X-нь;й выход) 58

1378780 целевого соединения. Т. пл. 1 70 С (ди хлорметан).

HR-масс-спектр (m/е): 334 2513

1 (М, вычислено для Сд Н><0>. 334, 2483), 298, 249, 231 и 213 ° спектР (100 МГц, CDC1 Dâ€”

DNC0) 8: 0,81 (m концевой метил);

1, 23 (s, гем-диметил); 3, 38 (m, бензиловый метин); 3, 9-4,3 (тв, карбиноловые метины); ф, 74 (тп, арил-Н);

7,00 (d, J = 8 Гц, арил-Н), Пример 51. транс-3-(4-(1,1-Диметилгептил)-2-оксифенил)-цис-5-циклогексан-1,5-диол.

В соответствии .с примером 6, используя 237 мг (0,558 ммоль) транс-3вЂ” (2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил1 -цис-5-циклогек сан- l, 5-диола 20 получают 107 мг (577.-ный выход) целевого соединения, Т.пл. 126-127 С (в смеси диэтилового эфира с пентаном).

HR-масс-спектр (m/е): 334, 2503 (М, вычислено для Сд, Н3403 334, 2483), 316, 298, 249 и 231.

ПМР-спектр (100 МГц, CDCl Dâ€”

РМСО), 8 : 0,83 (m концевой метил);

1,24 (s, гем-диметил); 3,82 (m, бензиловый метин); 4,2 9 (m, карбиноловые метины); 6,86 (m, арил-Н) и 7,06 (d, J = 8 Гц, арил-Н).

Аналогично проводят дебензилирование циклогептандиодов примера 48.

Пример 52. транс 3-(2 4-Ди35 бензилоксифенил)-4-(2-пропенил)-циклогексанон.

В соответствии с примером 1, используя 23 г (62,3 ммоль) 2,4-дибензилоксибромбензола и 7,2 г (53 ммоль! 40

4-(2-пропенил)-2-циклогексанона, получают 8,56 г (383-ный выход) целевого соединения. Т.пл. 104-106 С (диизопропиловый эфир).

НК-масс-спектр (т/е): 426, 2203 (М, вычислено для С Н, 0 : 426, 2187), 335, 181 и 91.

Вычислено, %: С 81,67; Н 7,09.

С29 Н30 03 °

Найдено, 7.: С 81,53; Н 6,85.

Пример 53. транс-3-(2,4-Дибензилоксифенил)-4-(2-пропенил)вЂ”

-циклогексанэтиленкеталь °

Смесь 5,0 г (11,73 ммоль) транс; .

-3-(2,4-дибензилоксифенил)-4-(2-пропенил)-циклогексанона с 223 мг (l,17 ммоль) п -толуолсульфокислоты

t в 50 мл бензола кипятят в течение

1,5 ч. Воду удаляют с помощью экстрактора Сокслета, заполненного молекулярными ситами. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 300 мл диэтилового эфира.

Эфирную фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, В результате растирания в динзопропиловом эфире в смеси с гексаном получают 5,31 r (96K-ный выход) целевого соединения. Т.пл, ll2-113 С, HR-масс-спектр (m/е): 470, 2520 (М, вычислено для С „ Н О : 470, 2448), 387, 379, 303, 18 и 91, Вычислено, 7: С 79 12 Н 7,28.

С (Н14 04

Найдено, 7.: С 79,13; Н 7,02.

II р и м е р 54. транс-3-(2,4-Дибензилоксифенил)-2-(3-оксипропил)-циклогексанонэтиленкеталь.

В соответствии с примером 5, используя 5,00 г (10,6 ммоль) транс-3вЂ (2,4-дибензнлоксифенил) -4-(2-пропенил) -циклогексанонэтиленкеталя полу-. чают целевое соединение в виде маслоподобного продукта. Этот продукт без предварительной очистки далее используют,в примере 80.

Пример 55. транс-3-(2,4-Дибензилоксифенил)-4-(3-оксипропил)-циклогексанон.

Смесь 5,17 r (!0,6 ммоль) транс-3-(2,4-дибензилоксифенил)-4-(3-оксипропил)-циклогексанонэтиленкеталя с

50 мл 1 н.соляной кислоты и 100 мл тетрагидрофурана выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, частично выпаривают в роторном испарителе, а остаток разбавляют смесью 300.мл насыщенного раствора хлористого натрия с

300 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают 300 мл насьш енного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением

4,32 г (927-ный выход) целевого соединения.

Вычислено, Ж: С 78 35; Н 7,26.

С„Н„O<

Найдено, X: С 78,17; Н 7,15.

Пример 56. транс-3-(2,4-Диоксифенил)-4-(3-оксипропил)-циклогексанон.

1378780

В соответствии с примером 6, ис пользуя 3,9 г (8,78 ммоль) транс-3-(2, 4-дибензилоксифенил) -4-(3-оксифенил) -циклогексанона, получают в виде маслоподобного продукта 2, 12 r (917.-ный выход) целевого соединения.

НК-масс-спектр (m/å): 264 1345 (И, вычислено для С, Н О . 264, 1356), 178, 163, 161, 155, 136 и 123.!О

Пример 57. 3,4-Дигидро-2-метокси-7-окси-2,4-пропан-2Н-!-бензопиран-9-пропанол.

Раствор 1,5 r (5,68 ммоль) транс -3-(2,4-диоксифенил)-4-(3-оксипропил)-циклогексанона в 40 мл метанола с 6 мл триметилортоформиата и 7 каплями концентрированной серной кислоты о перемешивают при 0 С в течение

45 мин. Реакцию прекращают добавлением избытка твердого бикарбоната натрия, после чего реакционную смесь выпаривают в роторном испарителе. Остаток разбавляют 25 смесью 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия с 300 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Сырой продукт очищают хроматографической обработкой в коJIoHKe с 150 г силикагеля, элюируя фракции по 15 мл в диэтиловом эфире, в результате чего получают 1,29 г (82%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ПМР-спектр (CDC1)+ D -DMCO) 8

1,88 (m); 2,85 (m); 3,35 (s, метоксигруппа); 3,45 (m, метилен); 6,22.(d, 3 = 2 Гц, арил-Н); 6,22 (dd J

8 и 2 Гц, арил-Н) и 6,75 (d; J

= 8 Гц, арил-Н).

HR-масс-спектр (m/е): 278, 1514 (М, вычислено для С, H 0 . 278, 1512), 246, 192, !77 и 161.

Пример 58, d-3,4-Дигидро45

-2-метокси-7- ((2-октил)-окси)-2,4-пр о па н-2 H-1-6 е нз а пир ан-9-пр оп анол .

Смесь 700 мг (2,52 ммоль) 3,4-дигидро-2-метокси-7-окси-2,4-пропан-2И-1-бензопиран-9-пропанола с

786 мл (3,78 ммоль) 1.-2-октилметансульфоната и 1,38 г (10 ммоль) безводного карбоната калия в 50 мл диметилформамида выдерживают при 80 С в течение 10 ч. Затем реакционную смесь выливают в смесь 300 мл насьг" щенного раствора хлористого натрия с 300 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Сырой продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с 100 r силикагеля, элюируя фракции по 10 мл в диэтиловом эфире, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают

711 мг (727.-ный выход) целевого соединения.

IMP-C1IBKтр (CDC13 ), 4 : 0,83 (m, концевой метил); 1,23 (d, J = 6 Гц, метил); 2,95 (m); 3,40 (s, метоксигруппа); 3,70 (тп, метилен);, 4,22 (m, метин); 6,35 (ш, арил-Н) и 6,82 (d, J = 8 Гц, арил-Н).

ER-масс-спектр (m/е): 390, 2769 (M, вычислено для С. Н О . 390, 2760), 304, 289, 273, 192, 191, 177 и )61. to îñ

j<)> = +3,17 (С вЂ” 1,29, метанол).

Пример 5 9. D-транс-3- (2 KвЂ” си-4-(2-октилокси)-феннл) -4-(3-оксипропил)-циклîrексанон.

Смесь 711 мг (1,82 ммоль) D-3,4-днгидро-2-метокси-7- ((2-октил)-окси) -2,4-пропан-2Н-!-бечзопиран-9-пропанола с 25 мл тетрагидрофурана и

15 мл 1 н.соляной кислоты выдерживают при температуре кипения в течение

1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют смесью 200 мл насыщенного раствора хлористого натрия с

200 мл диэтнлового эфира. Эфирный экстракт промывают 200 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом и выпаривают с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслолодобного продукта °

HR-масс-спектр (m/e): 376, 2592 (И, вычислено для С.q Н, О : 376, 2604), 290, 275, 264, 179, 178, 177, 164, 163 и 161.

Пример 60. D-цис-3-(2-Окси-4-(2-октилокси)-фенил) -4-(3-оксипропил)-циклогексанол и транс-3, цис-5-изомер.

В соответствии с примером 2, используя 684 мг (1,82 ммоль) D-транс-3-(2-окси-4-(2-октилокси)-фенил) -4-(3-оксипропил)-циклогексанона в порядке элюирования смесью 507 диэтилового эфира с дихлорметаном в виде маслоподобных прбдуктов получают

420 мг (617-ный выход) целевого сое "

1378780

62 динения и 75 мг (11%-ный выход) транс-З, цис-4-изомера. цис-3, транс-4-Изомер.

f IIL) = +4,26 (C - 1,01, метанол)..

HR-масс-спектр (m/е):.378, 2762 (M+ вычислено для С, Нг О . 378, 2760), 266, 248, 147 и 123. транс-3 цис-5-Изомер, 10

HR-масс-спектр (m/е): 378, 2789 (M, вычислено для Сг Hgg04. 378, 2760), 266, 248 и 123.

Пример 61. L-3,4-Дигидро-2"метокси-7 ((2-октил)-окси)-2,4-пропан-2Н-1-бензопиран-9-пропанол .

В соответствии с примером 58, используя 700 мг (2,52 ммоль) 3,4-дигидро-2-метокси-7-окси-2 4-пропан-2НЭ

-1-бензопиран-9-пропанола и 786 мг (3,78 ммоль) D-2-октилметансульфоната, получают 742 мг (75%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ПМР-спектр (CDG1>), 6 : 0,88 (m, метил); 1,29 (d., J = 6 Гц, метил);

2, 9 2 (m, метин); 3, 38 (s, метоксигруппа); 3,7 (ш, метилен); 4,25 (m, метин); 6,3 (m, арил-Н) и 6,80 (d,,1 =: 8 Гц, арил-Н).

30 () = -1,76 (С - l 33, метаго с о нол) . . HR-масс-спектр (ш/е): 390, 2763 (М, вычислено для С 4 Нэ 0 . 390, 2769), 304, 289, 278, 273, 246, 192, l9l, 177, 175.

Пример 62. L-транс-3-(2-Окси"4-(2-октилокси).вменил)-4-(З-оксипропил)-циклогексанон.

В соответствии с примером 56, используя 742 мг (1,90 ммоль) L-3,4-дигидро2-метокси-7-((2-октил)-окси)-2,4-пропан-2Н-l-бензопиран-9-пропанола, с достижением количественного 45 выхода в виде маслоподобного продукта получают целевое соединение.

HR-масс-спектр (m/å): 376, 2624 (N, вычислено для С Нз> 01. 376, 2592), 264у 179, 178, 177.

Пример 63. L-цис-3-(2-Ок50 си-4-(2-октилокси)-фенил) -транс-4-(3-оксипропил)-циклогексанол и транс-3 цис-4-изомер.

В соответствии с примером 5 с использованием 714 мг (1,90 ммоль) L-транс-3-(2-окси-4-(2-октилокси)-фенил)-4-(3-оксипропил)-циклогексанона в виде маслоподобных продуктов получают 483 мг (67%-ныи выход) целевого соединения и 101 мг (14%-ный выход) транс-3 цис-4-изомера, цис-3, транс-5-Изомер. () = -5,21 (C - 1,13, метанол).

20 с о

HR-масс-спектр (m/е): 378, 2775 (М», вычислено для С Н 80 . 3?8, 2760), 266, 249, 248, 147 и 123. транс-3, цис-4-Иэомер.

HR-масс-спектр (m/е): 378, 2767 (M», вычислено для С Н» О, 376, 2760), 266, 248, 189, 149, 147 и

123.

Пример 64. транс-4-(2-Пропенил)-3-(2-(тетрагидропиран-2-окси)-4-(1,1-диметнл)-цис-2-гептеннл)-фенил) -циклогек санон.

При О С в раствор 2,0 г (6,62 ммоль) 1,1-диметил-1-(3-(тетрагидропиранил-2-окси)-фенил)-цис-2-гептана и 844 мг (7,28 ммоль) тетраметилэтилендиамина в 10 мл диэтилового эфира постепенно добавляют 3,17 мл (7,28 ммоль) м-бутиллития (в гексане). Конечный раствор перемешивают в. о течение 5 мин при О С с последующим кипячением в течение 70 мин. Конечную смесь охлаждают до -?8 C.

При О С в раствор 597 мг (7,28 ммоль) 1-гексина в 10 мл тетрагидрофурана постепенно добавляют

3,17 мп (7,28 ммоль) м-бутиллития (в гексане). Готовый раствор перемешивают в течение 10 мин при 0 С, после чего постепенно добавляют при 0 С в суспензию 1,38 г (7,28 ммоль) иодида одновалентной меди в 10 мп тетрагидрофурана. Образовавшийся желтый

О шлам перемешивают при О С в течение

30 мин, а затем его постепенно добавляют в приготовленный согласно описанному и охлажденный до -78 С раствор ариллитиевого реагента. Конечную желтую смесь перемешивают в течение 10 мин при -78 С, а затем по каплям в нее добавляют 900 мг (6,62 ммоль) 4-(2-пропенил)-циклогекс-2-ен-1-она. Продолжают перемешивание в течение 10 мин, после чего реакционную смесь помещают в охо лаждающую баню с температурой -40 С и в течение 20 мин дают возможность ей нагреться до -20 С. Реакцию прекращают. добавлением реакционной смеси в 200 мл холодного насыщенного раствора хлористого аммония, рН которого доводят до 10 добавлением насыщенного раствора гидрата экиси аммония.

После этого реакционную смесь подвергают экстракционной обработке

300 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка, который очищают хроматографической обработкой в колонке с

200 r силикагеля, элюируя фракции по 15 мл в смеси 20Х диэтилового эфира с гексаном, в результате чего из фракций 40-63-й получают 2,36 r (827-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1709, 1671, 1610 и 1571.

HR-масс-спектр (m/e): 354, 2569 (Р -С Н,О, вычислено для С 4Н„О,:

354, 2550), 272, 271, 161, 137 и 85 (100K).

ПМР-спектр (CDCl ), : 0,69 (ш, концевой метил); 1,41 (s гем-. диметил); 0,8-4,2 (ряд m); 4,7-5,6 (m, олефиновый водород и ТНР-метир);

5,62 (d, J = 12 Гц, виниловый водород) и 6,7-7,3 (m, арил-Н).

Пример 65. транс-4-(2-Пропенил)-цис-3-(2- тетрагидропиранил-2-окси)-4-(1,1-диметил-цис-2-гептенил)-фенил)-циклогексанол и цис-4, транс-3-изомер. о

В охлажденный до -78 С раствор

20,0 г (45,7 ммоль) транс-4-(2-пропенил)-3-(2-(тетрагидропиранил-2-окси)-3-(1 1-диметил-цис-2-гептенил).-фенил) -циклогексанола в 200 мл мета,нола одной порцией добавляют 5,20 г (137 ммоль) боргидрата натрия. 3атем реакционную смесь перемешивают о в течение ночи при -78 С, после чего смесь нагревается до 0 С. Реакцию прекращают добавлением 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия, а затем реакционную смесь концентрируют в роторном испарителе. Остаток разбавляют смесью 500 мл насьпценного раствора хлористого натрия с 500 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают содой (250 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия), высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Сырой маслоподобный материал очищают хроматографической обработкой в колонке с 1 кг силикагеля, элюируя смесью 307 диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в виде масло1378780 подобных продуктов в порядке элюирования получают 2,20 г (117-ный выход) цис-4, транс-3-изомера, 0,74 r (47-ный выход) смеси и 17,0 г (85Zный выход) целевого соединения.

Целевое соединение по примеру 65, ИК-спектр (хлороформ), см : 3593, 3464, 1640, 1610, 1571.

10 HR-масс-спектр (m/е): 356, 2709 (Р+-С Н О; вычислено для С,4 Нз О.:

356, 2706), 297, 273, 255, 124 и 85 (1007).

ПИР-спектр (CDClg ), Е: О, 70 (m, концевой метил); 1,42 (s, гем-диметил); 2,8 (bm, бензиловый метин);

3,4-4,1 (m, карбиноловый метин и

0CH„); 5,5 (ш, внниловый водороц и ТЙР-метин); 5,60 (d, J = 11 Гц, 20 виниловый водород) и 6,8-7,2(m арил-Н).

H р и м е р 66. транс-4-(Оксипропил)-цис-3- f2-(тетрагидропиранил-2-окси)-4-(1,1-диметил-цис-2-гепте25 нил)-фенил)-циклогексанол.

В охлажденный до -5 С раствор

13,3 г (0,0302 ммоль) транс-4-(2-пропенил)-цис-3-(2-тетрагидропиранил-2-окси)-4-(1,1-диметил-цис-2-гелтенил)

-фенил)-циклогексанола в 100 мл тетрагидрофурана при перемешивании постепенно добавляют 35,1 мл (0,0351 ммоль) борантетрагидрофурана (1М раствор в тетрагидрофуране), По истечении 30 мин добавляют дополни35. тельно 50 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение еще 30 мин, после чего реакцию прекращают добавлением 40 мл

40 (0,12 моль) 3 н.раствора гидрата окиси натрия и реакционный продукт окисляют добавлением 10 мп (0,112 моль)

30Z-ной перекиси водорода. После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь выливают в смесь 500 мл насыщенного раствора хлористого натрия с 500 мл диэтилового эфира. Водную фазу подвергают экстракционной обработке 250 мл диэтилового эфира, 50 а затем объединенный эфирный экстракт

t высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка.

Маслоподобный материал очищают хроматографической обработкой в колонке на 1 кг силикагеля, элюируя сначала смесью 80Z диэтилового эфира с гексаном, а затем и 37 метанола с диэтиловым эфиром, в результате чего в порядке элюирования получают 600 мг

66 (5%-ный вьгход) непрореагировавшего исходного материала, 7,45 г (54%-ный выход) целевого соединения в виде маслоподобного продукта, 1,32 г (12%-ный выход) транс-4-(3-оксипропил)-цис-3-(2-окси-4-(l,l-диметил-цис-2-гептенил)-фенил) -циклогексанола (фенольный продукт) и 1,78 г (13%-ный выход) транс-4-(3-оксипропил)-цис-3-(2-(тетрагидропиранил-2-окси)-4-(l,l-,äèìåтил-3-оксигептил)-фенил) -циклогексанола (триолТНР).

Целевое соединение по примеру 66.

HR-масс-спектр (m/å): 374, 2831 (Р -С Н О, вычислено для С 4 Н, 0 .

374, 2811), 356, 242, 151 и 85.

ПМР-спектр (CDC1>), Е: 0,72 (m, концевой метил); 1,40 (s гем-диметил); 2,8 (m, бензиловый метин);

3,47 (ш, СН ОН); 3,2-4,2 (m, карбиноловый метин и -СН О-); 4,9-5,5 (виниловый водород и ТНР-метин); 5,62 (d,, J = 11 Гц, виниловый водород) и

6,9-7,2 (m, арил-Н).

Фенольный продукт.

HR-масс-спектр (m/е): 374, 2839 (M+, вычислено для С 4 Н Оэ . 374, 28ll) 356 341, 299, 273 и 270.

Триол-THP.

HR-масс-спектр (m/å): 392, 2949 (P -СгН О, вычислено для С2, Н4,0 .

392, 2916), 374, 292, 274, 165 и 85 (100%).

Пример 67. транс-4-(3 D-Манделоилокси) -цис-3- (2-окси-4-(1, 1-диметил-цис-2-гептенил)-фенил) -1 -П-манделоилокси-циклогексан.

Смесь 6,00 (13,1 ммоль) транс-4вЂ (3-оксипропил) вЂ .цис-3-(2-тетрагидропиранил-2-окси)-4-(l,l-диметил-цис-2-renTенил)-фенил|-циклогексанола, 9,96 г (65 5 ммоль) D-миндальной кислоты и 498 мг (2 62 ммоль) моногидрата и-толуолсульфокислоты в

250 мл бензола выдерживают при температуре кипения. Воду удаляют с помощью экстрактора Сокслета, заполненного молекулярным ситом ЗА, Реакционную смесь выдерживают при температуре кипения в течение 160 мин с добавлением дополнительных порций моногидрата П -толуолсульфокислоты по истечении 40, 80 и 120 мин кипячения. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают ее в смесь 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия с 500 мл диэтилового эфира. Водную фазу подвергают экстракционной обработке 250 мл диэтиловогс эфира, объединенный эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Сырой продукт очищают хромятографической обработкой в колонке на 800 r силикагеля, элюируя смесью 55% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в порядке элюирования в виде маслоподобных продуктов получают 2,25 r, (27%-ный выход) диастереомера А целевого соединения, 2,0 r 1 24%-ный вы. ход 1 смеси и 4,0 г (48%-ный выход) несколько загрязненного диастереомера В целевого продукта.

Диастереомер А.

ПМР-спектр (СПС1 ), : О, 68 (m, концевой метил); 1, 37 (s, r ем-диметил); 3,4 (bd, J = 6 Гц, гидроксил);

393 (bt, 3=6 Гц,-CH,-); 476 (m, гидроксил); 5, 02 (m, СНОН); 5 0-5, 7 (m, виниловый водород); 6,6-6,9 (m, арил-Н); 7, 23-7, 26 (s, фенил-Н) .

Пример 68. (-)-транс-4-(3-Оксипропил)-цис-3-(2-окси-4-(l,l-диметил-цис-2-гептенил)-фенил1-циклогексанол.

Смесь 3, 1 О г (4, 82 ммоль) диа стер е" омера А транс-4-(3-манделоилокси)-цис-З-j2-окси-4-(l,l-диметил-цис-2-гептенил)-фенил)-1-D ìàнделоилоксициклогексана с 5,32 г (38,6 ммоль)

40 карбоната калия, 40 мл метанола, 40 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды о перемешивают при 25 С в течение 24 ч.

Реакционную смесь выпаривают в роторном испарителе и остаток растворяют

45 в смеси 250 мл диэтилового эфира с

250 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Водную фазу подвергают экстракционной обработке двумя дополнительными порциями по 150 мл диэтилового эфира, объединенный эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Сырой продукт очищают хроматографической обработкой в колонке на 150 г силикагеля, элюируя

55 диэтиловым эфиром, с получением 1,3 г (72%-ный выход) целевого соединения.

Т.нл. 95-97 С (в смеси диизопропилового эфира с гексаном).

1378780

ИК-спектр (хлороформ), см : )709, 50

1639, 1609 и 1568, HR-масс-спектр (m/е): 460, 3353 (И, вычислено для Сз Н О, 460, 3330), 375, 370, 369 и 91 () OOX) .

Ш)Р-спектр (CDC1 ), . 0,82 (m, концевой метил); 1,26 (s, гем-диметил); 4, 5-5, 1 (m, виниловый водород), 5,00 (s, бензилметилен); 5,3-5,8

НК-масс-спектр (m/е); 374, 2819 (M, вычислено для С,4 Н,g Оз . 374, 2811), 356, 213, 187, 161, 147, 124, 5

12i и 93.

IIMP-спектр (250 ИГц, CDC1 ), 0,73 (m, концевой метил); 1,39 (s, гем-диметил); 2,03 (s, винильный метилен); 2,72 (m, бензиловый метин); . !0

3,47 (m, СН ОН); 3,74 (m, СНОН);

5,07 (bs, гидроксил); 5,22 и 5,27 (dt, J = 11,51 и 7, 31 Гц, виниловый водород); 5,1 (dt, Х = 11,51 и

1,6 Гц, винилавый водород); 6,73 (d, J = 1,64 Гц, арил-H)„ (dd, J = 8,22 и 1,82 Гц, арил-Н) и 7,02 (d, J = 8,04 Гц, арил-Н).

Пример 69. (-)-транс-4-(3-Оксипропил)-цис-3- !2-окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-циклогексанол.

Смесь 50,0 мг (О, 134 ммоль) (-)-транс-4- (3-оксипропил) -цис-3- (2-окси-4-(1,)-диметил-цис-2-гептенил)-фе.

25 нил)-циклогексанола с 50 мг 107-ного палладия на угле в 5 мл сухого тет-. рагидрофурана перемешивают в течение 30 мин в водородной атмосфере °

Затем реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю с помощью тетрагидрофурача и фильтрат выпаривают с получением 47, 9 мг (957.-ный выход) целевого соединения в виде маслопадобного продукта. ) мет"í"îë "= -36 1

Пример 70. транс-3,4-транс.

-4,5-3-).2-Бензилакси-4-(l,l-диметил-гептил)-фенил)-5-метил-4-(2-пропе- 40 нил)-циклогексанон.

В соответствии с примером 1, используя 7,5 г (50 ммоль) транс-5-ме тил-4-(2-пропенил)-циклогекс-2-ен-1-она и 24,3 г (62,5 ммоль) 1-бензило к с и-2-бром-5- (1, 1-диме тил г ептил)-бензола в виде маслоподобного продукта получают 13,0 г (577-ный выход) целевого соединения, (виниловый водород); 6,6-7,1 (ш, арнл-Н) и 7, 25 (Ь s, фенил-H) .

Пример 71. цис-3-L2-Бензилокси-4 (),l-диметилгептил)-фенил)-цис-5-метил-транс-4-(2-пропенил)-циклогексанол.

В соответствии с примером 2, используя 6,0 г (13,0 ммоль) транс-3,4-транс-4,5-3(2-бензилакси-4-

-(l,l-диметилгептил)-фенил)-5-метил-4-(2-пропенил)-циклогексанона получают 1,1 г (18X-ный выход) цис-4, транс-3, транс-5-изомера целевого соединения, 1,077 г (1?Z-ный выход) смеси и 2,79 г (462-ный выход) целевого соединения в форме маслоподобного продукта. цис-4, транс-3, транс-5-Изомер.

HR-масс-спектр (m/е): 462, 3501 (И, вычислена для С е H4s О: 362, 3486), 377, ?69, 227 и 91 (1007).

ПИР-спектр (CDC1 ), 8: О, 82 (m. концевой метил); 0,95 (d, J = 6 Гц, метил); 1, 28 (s, гем-диметил); 3,5 (m, бензилавый метин); 4,13 (m, карбиноловый метин); 4,6-5,0 (m вини ловый водород); 5,05 (s бензиловый метилен); 5,2-6,1 (ш, виниловый водород); 6,85 (m, арил-Н); 7,05 (d, .Т вЂ” 8 Гц, арил-Н) и 7,38 (bs, фенил-Н).

Целевое соединение по примеру 71.

ИК-спектр (хлороформ), см : 3596, 3463, 1639, 1609 и 1570.

HR-масс-спектр (m/е): 462, 3499 (И+, вычислено для С Н О,: 462, 3501), 377, 353, 269, 227 и 9)(1007.), ПМР-спектр {CDC1 ), о: О, 83 (m, концевой метил); 1, 25 (s, гем-диметил); 3,2 (т, бензиловый метин);

3, 62 (bm, карбиноловый метин); 4, 55,0 (m, виниловый водород); 5,02 (s, бензиловый метилен); 5,3-.6,1 (ш, виниловый водород); 6,82 (ш, арил-Н);

7,00 (d, J = 8 Гц, арил-Н) и 7,35

{Ьs, фенил-Н).

Аналогично из соответствующего замещенного циклогепт-2-ен-1-она получают транс-3 4-транс-4,5-3- (2-бензилакси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-5-метил-транс-4-(2-пропенил)-циклогептанол.

Пример ?2. транс-3,4-транс-4,5,3- (2-Бензилокси-4-(),l-диметилгептил)-фенил)-5-метил-4-(2-пропенил)

-циклогексанонэтиленкеталь.

Смесь 7,0 г (15,2 ммоль) транс-3,4-транс-4, 5-3- j2-бензилокси-4-(1, 1.

69 13 ание тилг ел тил ) -фе нил)-5-ме тил-4- (2пропенил)-циклогексанона с 8,4? мг ((ll52 ммоль) этиленгликоля и 289 мг (,1,52 ммоль} моногидрата п -толуолсульфокислоты выдерживают при температуре кипения в течение 2,5 ч. Воду удаляют через экстрактор Сокслета, заполненный молекулярным ситом

ЗА. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия с

250 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Сырой продукт очищают хроматографической обработкой на

300 г силикагеля, элюируя смесью

20% диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в виде маслоподобного продукта получают 5,2 r (68 -ный выход) целевого соединения.

ИК-спектр (хлороформ), см . 1638, 1608 и 1569.

HR-масс-спектр (m/e): 504, 3579 (М, вычислено для Сз4 Нов 0 : 504

3591), 419, 413, 407 и 91 (100 ) .

ПМР-спектр (CDCl> ), а : 0,82 (m, концевой метил); 0,99 (d, 3 = 6 Гц, метил); 1,25 (s, гем-диметил); 3,4 (ш, бензиловый метин); 3,90 (s этиленкеталь); 4,4-5,0 (ш> виииловый водород); 5,03 (s, бензиловый метилен); 5,3-6,2 (m, виниловый водород); 6,80 (m, арил-Н); 7,00 (d, J вЂ” 8 Гц, арил-Н) и 7 35 (bs, фенил-Н).

Аналогично, используя соответствующий циклогептан, получают этиленкеталь транс-3,4-транс-4,5-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)- фенил)-. 5-метил-4-(2-пропенил)-циклогептанона.

Пример 73. цис-3-(4-(1,1-Диметилгептил)-2 оксифенил)-цис-5-метилциклогексанол. а

В охлажденный до 0 С раствор

800 мг (1, 95 ммоль) цис-3- (2-бензилокси-4-(1, 1-диметилг ептил) -фенил)вЂ”

-цис-5-метил-транс-4-(2-пропенил)-циклогексанола в 2 мл диэтилового эфира добавляют 5,1 мл (11,7 ммоль) н-бутилпития (в гексане). Реакционную смесь перемешивают в течение

10 ч при 25 С, а затем ее выливают в смесь 200 мл диэтилового эфира с

200 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Эфирный экстракт высушивают

78780

70 над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобного остатка. Этот маслоподобный остаток кристаллизуют из гексана с получением 495 мг (68 . вЂ” ный выход) целевого соединения. Т.пл.

149-150 С (в гексане).

ИК-спектр (хло1оформ), см : 3455, 3253, 1643, 1617 и 1583.

HR-масс-спектр (m/е): 372, 3050 (И вычислено для Czg Н4о 02 372

3018), 312, 288, 287 (100 ), 272, 269, 2?7, 187, 161, 147 и 135.

Вычислено, : С 80,59; Н 10,82.

15 С <Н 00

Найдено, : С 80,35; Н 10,81.

Аналогично проводят дебензилирование цис-3-(2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил1-цис-5-метил-транс-4-(2 пропенил)-циклогептанола.

Пример 74. цис-3-(2-Бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-транс-4-(3-оксипропил)-цис-5-метилциклогексанол.

В соответствии с примером 5 проводят конверсию 900 мг (1,95 ммоль) цис-3-(2-бензилокси-4-(l,l-диметилrептил)-фенил) -цис-5-метил-транс-4-(2-пропенил)-циклогексанала с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподобного продукта.

HR-масс-спектр (m/е): 480, 3574 (М, вычислено для С Н ь 0; 480, 3591), 462, 395, 377, 287, 91 (100 .) .

Аналогично проводят конверсию цис-3-(2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил|-цис-5-метил-транс-4-(2-нропенил)-циклогептанола в соот40 ветствующее 3-оксипропиловое производное.

Пример 75. цис-3-(4-{1,1-Диметилгептил)-2-оксифенил} -транс-4-(3-оксипропил)-цис-5-метилциклогексанол.

В соответствии с примером б, используя 936 мг (1,95 ммоль) цис-3- t2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-

-фенил)-транс-4-(3-оксипропил)-.цис-5-метилциклогексанола, получают

602 мг (79 -ный выход) целевого соединения. Т.пл. 159-160 С (в смеси диизопропилового эфира с этилацетатом).

ИК-спектр (бромид калия), см

3533, 3367, 3211, 1617 и 1585.

HR-масс-спектр (m/е): 390, 3100 (N вычислено для С25 Н42 03 ° 390 °

3123). 372, 304, 288, 287, 272, 257, 227, 2!9, 187.

72 транс-3 4-транс-4,5-3-12-Бензилокси-4-(l,l-диметилгептил) -2-фенил)вЂ”

-4-(2-оксипропил)-5-метилциклоrептанонэтиленкеталь также получают в соответствии с описанным с использованием соответствующего 4-(2-пропенил)-циклогептанонэтиленкеталя, Пример 77. транс-3,4-транс-4,5-3- (2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенилj-5-метил-4-(2-оксопропил)-циклогексанонэтиленкеталь °

При 25 С в смесь 1,5 r (2,87 ммоль транс-3,4-транс-4,5-3-(2-бензилокси-4-() 1-диметилгептил)-фенил) -4-(2-оксипропил)-5-метилциклогексанонэтилена с 2,35 г (28,7 ммоль) ацетата натрия в 20 мл дихлорметана добавляют 1,93 r (9 ммоль) пиридинхлорхромата. Реакционную смесь перемешивают о в течение 3 ч при 25 С, а затем выливают в смесь 250 мл диэтилового эфира. Органический экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают с достижением количественного выхода целевого соединения в виде маслоподобного продукта, IIMP-спектр (CDC1 ), : 0,85 (m, метилы); 1,23 (s, гем-диметил); 1,80 (NS СН СО-); 2,23 (bs, -СН СО-);

3,3 (m, бензиловый метин); 3,93 (s, этиленкеталь); 5,05 (s бензиловый метилен) и 6,7-7,6 (m, арил-Н).

Аналогично окисление транс-3,4-транс-4,5-3-(2-бензилокси-4-(1 1-диметилгептил)-фенил)-4-(2-оксипропил)-циклогептанонэтиленкеталя позволяет получить соответствующий 4-(2-оксопропил)-циклогептанонэтиленкеталь.

Пример 78. транс-3,4-транс-4,5-3-(2-Бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)- вменил) -5-метил-4-(2-метил-2--пропенил)-циклогексанонэтиленкеталь.

В смесь 5,.74 ммоль трифенилфосфонийметилида в 6 мл диметилсульфоксида при 1SO С добавляют раствор 1,5 r (2,87 ммоль) транс-3,4-транс-4,5-3-(2-бензилокси-4-(l,l-диметкп)-1фенил)-5-метил-4-(2-оксопропил)-циклогексанонэтиленкеталя в 6 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение 1,S ч при 1525 С. Затем ее выливают в смесь

200 мл насыщенного раствора хлористого натрия с 200 мл диэтиловогo эфира.

Эфирный экстракт промывают 200 мл насыщенного хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпариHR-масс-спектр (m/е): 522, 3712 (N, вычислено для Сз Н п О . 522, 3696), 43 i i 407, 372, 113 и 92 (100X).

ПМР-спектр (CDC1 ) Г: 0,75 (ш, концевой метил); 0,92 (d, J = 6 Гц, С-5-метил); 1,24 (s, гем-диметил);

3,35 (bm, карбиноловый и бензиловый метины); 3,90 (bs, этиленкеталь);

5,03 (s, бензиловый метилен) и 6,67,5 (m, арил-Н).

Вычислено, 7: С 76,87; Н 10,84.

С 15 Н О

Найдено, 7.: С 76,60; Н 10,66.

Аналогично проводят дебензилиро5 ванне цис-3- f2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил) -транс-4-(3-оксипропил)-цис-5 -метилциклогептанола. с получением соответствующего фенола.

Пример 76. транс-3 4-транс 10

-4,5,3-(2-Бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил)-4-(2-оксипропил)-5-метилциклогексанонэтиленкеталь.

В смесь 3,28 r (10,3 ммоль) ацетата двухвалентной ртути в 50 мл 507ного водного тетрагидрофурана при

25 С добавляют 5,2 r (10,3 ммоль) транс-3,4-транс-4,5-3- 2-бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил) -5-метил-4-(2-пропенил)-циклогексанонэти- 20 ленкеталя в 25 мл тетрагидрофурана.

С целью упростить растворение и перемешивание добавляют дополнительно 25 мл воды. По истечении 2 и 24 ч в смесь добавляют дополнительно по 25

1,5 r (4,7 ммоль) ацетата двухвалентной ртути. Реакционную смесь в общей сложности перемешивают в течение

64 ч при 25 С, после чего проводят реакцию восстановления путем добав- 30 ления 20 мл 3 н.раствора гидрата окиси- натрия и 20 мл 0,5М натрийборгидрида в 3 н.растворе гидрата окиси натрия. Далее реакционную смесь перемешивают в течение еще 30 мин и за35 тем ее выливают в смесь 250 мл диэтилового эфира с 300 мп насыщенного раствора хлористого натрия. Эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают до маслоподобно- 40

ro остатка. Сырой продукт очищают хроматографической обработкой. в колонке на 300 r силикагеля, элюируя смесью 50Х диэтилового эфира с гексаном, в результате чего в виде мас лоподобного продукта получают 1,5 r (307.-ный выход) целевого соединения.

13787

73 вают получением маслоподобного остатка, который очищают хроматографической обработкой в колонке с 50 r силикагеля, элюируя смесью 20 . диэтилового эфира с гексаном, в результате получают в виде маслоподобного продукта 1,17 г (79 -ный выход) целевого соединения.

HR-масс-спектр (m/е): 518, 3706 !О (М, вычислено для С Н ОО . 518, 3747), 462, 427„ 407, 372, 371, 285 и 91 (100 ).

I1MP-спектр (CDC1 ), 8: 1, 25 (s гем-диметил); 1, 48 (DS, виниловый метил); 3,3 (m, бензиловый метин);

3, 89 (s, этиленкеталь); 4,40 (m, виниловьш водород}; 5, 02 (s, бензиловый метилен); 6, 85 (m, арил-Н); 7, 10 (d, J = 8 Гц, арил-Н) и 7,4 (m, фенил-Н). транс-3 4-транс-4,5-3-(2-Бензилокси-4-(l,l-диметилгептил)-фенил1-5-метил-4-(2-оксопропил)-циклогепта25 нонэтиленкеталь подвергают конверсии аналогично описанному с получением соответствующего 4 вЂ (2 -метил вЂ” 2вЂ” пропенил ) вЂ” циклогептанонэтиленкевЂ” таля. !

Пример 81. цис-3-(2-Бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил)-транс-4- (3-ок си-2-метилпр о пил) - цис4Q -5-метилциклогексанол.

В соответствии с примером 5, используя 710 мг (! 49 ммоль) цис-3- t2-бензилокси-4-(1,l-диметилгептил)-фенил1-цис-5-метил-транс-4-(2-метил45 -2-пропенил)-циклогексанола в виде маслоподобных продуктов получают

322 мг (44 -ный выход) диастереомера

А и 356 мг (48 -ный выход) диастереомера В указанного в названии примера

Диастереомер А.

HR-масс-спектр (m/е): 494, 3769 (M, вычислено для С s) H so О : 494, 3747), 386, 301 и 91 (100 ).

П р и и е р 79. транс-3,4-транс-4,5-3- (2-Бензилокси-4-,(1,1-диметилгептил)-фенил) -5-метил-4-(2 метил-2-пропенил)-циклогексан.

Смесь 1,1 r (2,12 ммоль) этиленкеталя целевого соединения с 20 мл тетрагидрофурана и 20 мл 1 н.соляноч кислоты выдерживают при температуре кипения в течение 5 ч, а затем перемешивают в течение 16 ч при 25 С.

Реакционную смесь выливают в смесь

250 мл насьш!енного раствора.хлористого натрия с 250 мл диэтилового эфира. Эфирный экстракт промывают 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, получают целевое соединение в виде маслоподобного продукта.

НК-масс-спектр (m/å): 474, 3524, (М+, вычислено для С Н О: 474, 3496), 418, 38.3, 327, 273 и 91 (100%) Аналогично проводят декетализацию транс-3,4-транс-4,5-3-(2-бензилокси-4 "(l,l-диметилгептил)-фенил1 -5-метил-4-(2-метил-2-пропенил) вЂ циклorептанонэтиленкеталя.

80 74

Пример 80. цис-3- (2-Бензилокси-4- (1, 1-диметилг еп тил) -фенил1вЂ”

-цис-5-ме тил-тр ан с-4- (2-ме тил-2-и р опенил)-циклогексанол и его аксиальный изомер.

В соответствии с примером 13, используя 1,00 г (2,12 ммоль) транс-3,4-транс-4,5-3(2-бензилокси-4-(1,1диметилгептил)-фенил1-цис-5-метил-транс-4-(2-метил-2-пропениЛ)-цик- логексанона, в виде маслоподобных продуктов получают 248 мг (25 .-ный выход) транс-3, цис-4, транс-5-изомера целевого соединения и 720 г (71 ) целевого соединения. транс-3, цис-4, транс-5-Изомер.

HR-масс-спектр (m/е): 476, 3664 (М», вычислено для СзЗ Н4ь Ог 476

3642), 420, 335, 330, 329 (100 ), 312, 311 и 283.

Целевое соединение по примеру 80.

HR-масс-спектр (m/е): 476, 3646 (M+, вычислено для Сз Н О : 476, 3642), 420, 380, 329 и 91 (100 .).

Аналогично проводят конверсию транс-3, 4-транс-4, 5-3- (2-бензилокси-4-(l,l-диметилгентил)-фенил) -цис-5-метил-транс-4-(2-метил-2-пропенил)-циклогептанона в цис-3- (2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-цис-5-метил-транс-4-(2-метил-2-пропенил)-циклогептанол и его соответствующие аксиальные производные.

Диастереомер В.

HR-масс-спектр (ш/е): 494, 3790 (М, вычислено для С Н О . 494, 3747) и 91 (! 00 .) .

1378780

Аналогично до соответствующих спиртов гидратируют остальные алкенильные производные примера 80.

П р и M е р 82, цис-3-(4-(1,1-Диметилг ептил) -2-оксифенил) -транс-4-(3-окси-2-метилпропил)-цис-5-метилциклогексанол, диастереомер А.

В соответствии с примером 6, используя 320 мг (0,648 ммоль) диасте- lp реомера А цис-3-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил1 -транс-4-(3-окси-2-метилпропил)-цис-5-метилциклогексанола, получают 221 мг (84%ный выход) целевого соединения. Т.пл.15

139-141 С (в смеси диизопропилового эфира с гексаном), ИК-спектр (хлороформ), см : 3588, 3407, 1616 и 1579.

HR-масс-спектр (m/e): 404, 3247 20 (M, вычислено для С H„4 0, 404, 3279), 386, 301, 233, 187, 161 и 147 (1007.).

Вычислено, %: С 77,17; Н 10,96.

С д Н 40 . 25

Найдено, %: С 77,41; Н 10,77.

Диастереомер В.

Аналогично примеру 6, используя

350 мг (0,709 ммоль) диастереомера В цис-3-(2-бензилокси-4-(1,!-диметил- 30 гептил)-фенил) -транс-4-(3-океи-2-метилпропил)-цис-5-метил-циклогексанола, получают 255 мг (897.-ный выход) о целевого соединения. Т.пл. 118-120 С (в смеси диизопропилового эфира с ксаном).

HR-масс-спектр (m/е): 404, 3287 (М, вычислено для С Н 40з: 404»

3279), 386, 318, 301 (100%), 233, 187, 167 и 147.

Вычислено, %: С 77, 17; Н 10, 96.

С„Н„О, Найдено, X С 77,40; Н 10,76.

Аналогично проводят конверсию остальных бензиловых эфиров примера 81 в соответствующие фенолы.

Пример 83. цис-3-(2-Окси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил) -транс

-4-окси-циклогексанол.

Восстановление 3-(2-окси-4-(1, 1-диме тилг еп тил) -фенил1-4-ок сициклогексанола в соответствии с примером

2 с использованием натрийборгидрида позволяет получить целевое соединение, Аналогично в результате восстановления 3- 12-окси-4-(l,l-диметилгептил)-вменил) -4-оксициклогептанона получают соответствующий спирт, Испытания с применением тепловых болевых раздражителей. а. Испытания на мышах с применением горячей пластины для определения анальгетического эффекта.

Используемая методика является модификацией методики Вулфа и Макдональда (I. Pharmacol Exp. Ther 80, 300-30, 1944 г.). Регулируемым тепловым раздражителем воздействуют на лапы мыши через алюминиевую пластину толщиной 1/8 дюйма (3,175 мм). Под нижней поверхностью алюминиевой пластины помещают излучающую инфракрасный тепловой свет лампу на 250 Вт с рефлектором. Тепловой регулятор, соединенный с термисторами на поверхности пластины, программирует работу лампового нагревателя таким образом, чтобы поддерживать постоянную температуру на уровне 57 С. Каждую мышь помещают в стеклянный цилиндр (диаметр 6,5 дюймов, 165,1 мм), установленный на горячей пластине, включают счетчик времени с момента соприкосновения лапок животного с поверхностью пластины. Наблюдения за животнымипроизводят по истечении 0,5 и 2 ч после введения в организм животных испытываемого соединения до фиксации первых резких движений одной или обеими задними лапами или же до истечения 10 сек в случае отсутствия таких движений. Для морфина 11РЕ;... при подкожном введении составляет

4-5,6 мг/кг.

Ъ. Испытания для определения анальгетического эффекта íà мьшiах по резким движениям хвостом.

Это испытание на мышах проводят согласно модификации методики д Амура и Смита, (I. Pharmacol Exp. Ther

73,74-79, 1941 г.) с применением регулируемого источника интенсивной подачи тепла к хвосту животного.

Каждое животное помещают в металлический цилиндр с выступом, причем хвост животного пропускают в один из его концов так, чтобы хвост располагался над закрытым ламповым нагревателем. В начале испытания алюминиевый экран над лампой убирают, благодаря чему световой поток проходит через щель и фокусируется на конце хвоста. Одновременно с этим включают счетчик времени, и фиксируют

1378780 внезапное вздрагивание хвоста мыши.

Обычно мышь, в организм которой не вводят анальгетика, реагирует на тепловой раздражитель по истечении

3-4 с. В целях защиты животного от ожога испытание прекращают по истечении 10 с. Такому испытанию подвергают каждую мышь по истечении 0,5 и

2 ч после введения в ее организм 10 морфина или испытываемого соединения, NPE для морфина при подкожном введении составляет 3,2-5,6 мг/кг, с. Процедура с погружением хвоста.

Данная методика является модифика- 15 цией методики, разработанной Бенбасетом и др. (Archint. РЬаrmacoetyk, 122, 434, 1959 r.). Самца белой мыши (вес 19-21 r) штамма Чарлз Ривер

CD-1 взвешивают и маркируют для иден - 20 тификации. Обычно группа животных для испытания лекарственного препарата включает в себя 5 особей, причем каждое такое животное кроме того, является контрольным животным, Для 25 общих сортировочных целей новые испытываемые средства вначале вводят в дозировке 56 мг/кг внутрибрюшинно или подкожно, После введения в организм животного лекарственного средст-" 30 ва по истечении 0,5 и 2 ч каждую мьш ь помещают в цилиндр, снабженный отверстием для доступа воздуха, закрытыми круглым нейлоновым тампоном, через который пропущен хвост животно:- го. Цилиндр удерживают в вертикальном положении, полностью погрузив хвост в водяную баню с постоянной темпераб турой 56 С, Об окончании эксперимента судят по резкому движению или вра- р0 щению хвоста, что свидетельствует о перегреве1 В некоторых случаях после введения в организм лекарственного средства окончание эксперимента может оказаться менее ярко выраженным.

С целью предотвратить нежелательный ожог кожи животного эксперимент прекращают и хвост удаляют из водяной бани по истечении 10 с. Промежуток времени до появления реакции на боле=

50 вой раздражитель фиксируют в секундах, округляя до 0,5 с. Одновременно с сортировочными экспериментами провоцят испытание по контролю подопытной среды и определению эффективности

55 стандартного средства известного действия. Б том случае, если действие испытываемого средства не возвращается к исходным значениям основной линии по истечении 2 ч замедленность реакции определяют по истечении 4 и

6 ч. Конечное определение производят по истечении 24 ч, если по окончании эксперимента все еще наблюдается действие испытываемого средства.

Испытания с использованием химических болевых раздражителей.

Подавление болевых корчей, вызываемых фенилбензохиноновым раздражителем.

Мышам разновидности Каруорт CI вЂ” 1 (в группах по 5 особей) подкожно или через рот вводят физиологический раствор, морфин, кодеин или испытываемое соединение. Спустя 20 мин (при подкожном введении) или 0 мин (при с оральном введении) животным каждой группы внутрибрюшинно вводят фенилбензохинон, который известен-как раздражитель, вызывающий сокращения брюшной полости. Через 5 мин после введения раздражителя в течение 5 мин за мышами наблюдают, отмечая наличие или отсутствие болевых корчей. Таким образом определяют дозировки лекарственного средства, в которых его необходимо вводить для предотвращения болевых корчей.

Испытания с использованием давления в качестве болевого раздражителя.

Для оценки эффективности испытываемого соединения при подавлении реакции агрессивного нападения, вызываемой раздражителем, в качестве которого используют защемление хвоста, пользуются модификацией процедуры

Хаффнера (Experimentelli РЬуЫп8

Schmerjstellender. Dentch med MS chi

55, 731-732, 1929 г.), Для этой цели используют самцов белых крыс (вес

50-60 r) штамма Чарлз Ривер (СпрегьюДоли) CD, Перед введением лекарственного средства и по истечении 0,5;

l,2 и 3 ч после его введения в организм на основании хвоста крысы закрепляют 2,5-дюймовый (63,5 мм) зажим типа "бульдог" Джона Хопкинса. За конечный момент каждого эксперимента принимают четко выраженное атакующее поведение с угрожающими выпадами в направлении источника раздражения, причем фиксируют промежуток времени от начала эксперимента до его конца, Б случае отсутствия атакующих действий в течение 30 с зажим удаляют, фиксируя результат как 30 с. При внутрибрюшинном введении морфин окаI 3 /8 /(!0

Время испытания вЂ” время подавления реакции х 100.

Фиксированное время - время подавления реакции

РВЯ ЕТС HP

А В и

СН ОН (Н ).0Н (сн )3 он

c(cH ) ),71 1,26

ОН н

2,58 7,85

cc((m ))

C(CHAL)a с,Н, ОН он зывается активным в дозировке

17,8 мг/кг.

Испытания с применением электрического болевого раздражителя.

Для определения порога болевого ощущения используют модификацию испытания с "вздрагиваниями-прыжками", разработанную Тененом (Psychophormaсо1о81.а 12, 278-285, 1968 г.). Для 10 этой цели применяют самцов белых крыс (вес 175-200 г) штамма Чарлз

Ривер (Спрегью-Доли) С. Перед введением в организм крысы лекарственного средства лапки каждой крысы погружают в 207.-ный раствор глицерина в физиологическом растворе ° Затем животных помещают в камеру и подвергают воздействию серией 1-секундных электрических ударов через лапы, которые 20 производят с возрастающей величиной тока через каждые 30 с. Величина тока при этом увеличивается в следующем порядке: 0,26:0,39; 0,52; 0,78;

Соединения по изооретению, используемые в качестве анальгетиков, вво- 30 дятся в организм через рот или парентеральным путем в виде различных лекарственных форм, например в виде таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих такие наполнители (носители),,как крахмал, молочный сахар, глину некоторых типов и т.п. как в чистом виде, так и в смеси с теми же самыми или эквивалентными наполнителями (носителями). Кроме 40 того, предлагаемые соединения можно вводить в организм в форме суспензий, б 2,!3; 2 4

2,72 и 3,04 мЛ. Поведение каждого животного оценивают по наличию вздрагиваний, издаванию писка и по прыжкам или быстрым Движениям вперед при каждом электри .еском ударе. Каждое животное подвергается воздействию электрических ударов одной и той же частоты с одной и той же программой увеличения тока непосредственно до истечения 0,5, 2,4 и 24 ч после введения в организм животного лекарсвЂ” венного препарата.

Результаты испытаний фиксируют в виде выраженного в процентах максимально возможного эффекта (МРЕ, 7.).

Значения MPH для животных каждой группы статистически сопоставляют со

| значениями ЯРЕ для стандарта и степени предотвращения с помощью лекар= ственного средства. "íà÷åíèÿ ИРЕ рассчитывают следующим образом: растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров дпя употребления внутрь, причем в состав этих препаратов могут быть добавлены ароматизирующие, вкусовые и красящие агенты. Для оральногс введения наиболее приемлемыми являются таблетки или капсулы, содержащие приблизительно от 0,01 до 100 мг соединения, E соответствии с описанными испытаниями определяют анальгетическую активность некоторых соединений по изобретению. Результаты испытаний приведены в табл, 7 и 8.

0 29 0,46 1 1t 0,55 0,63

1378780

Продолжение табл.7

MPE ><, мг/кг

А В и

PBO нтс (чг 1г п

1 (сн ) Он (а) вЂ” (-) энантиомер; (Ь) вЂ” (+) энаитиомер, (c) - диастереомер А; (d) вЂ” диастереомер В; (e) вЂ” (-) энантиомер; (f) вЂ” (+) энантиомер. Таблица 8

A В (МРЕ (мг/кг) R А В PBQ RTC

39,2

H0!i в

> 5б

НО 1 у <

3,34

НОСН

Н ОН 5,6

Н ОН 13„9

ОН Н 5,8

Н ОН 7,20

Н OH 1,21

2,87

Противорвотное действие предлагаемых соединений испытывают на находящихся в естественных условиях кошках, которые не были подвергнуты анастезии, Как показали испытания, соединения по изобретению являются сильными про" тиворвотными средствами при введении лекарственного средства в организм перорально и парэнтерально в виде различных лекарственных форм, например в виде таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих такие основы для приготовления лекарств, как крахмал, молочный сахар, глину некоторых типов и т.п. Эти лекарственные средства можно вводить в составе капсул в смеси с теми же самыми или эквивалентными им основами для приго!

5 товления лекар" òâ. Их можно также вводить в организм в форме сусгензий, дисперсий, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров для употребления через рот, которые могут включать в се20 бя ароматизирующие, вкусовые и красящие добавки. Дчя введения в организм через рот соединений по изобретению наиболее приемлемыми являются таблетки или капсулы, которые содержат

25 приблизительно от 0,01 до 100 мг лекарственного препарата на каждую таблетку.

Дозировку, которая окажется наиболее приемлемой для пациента, опре""

30 деляет врач, причем îíà зависит от возрас-.а, веса H реакции пациента, а также от пути введения лекарственного средства в организм. Однако обычно первоначальная доза àнальгетика

35 для взрослых может находиться в ин тервале приблизительно от 0,1 до . 750 мг/день прн однократной или дробных дозах. Бо многих случаях отсутствует необходимость в том, чтобы она

40 превышала 100 мг в день. Предпочти тельная доза при введении через рот

1,0-300 мг/день, а наиболее предпочтительная 1 0-50 мг/день. Предпочтительная доза при парентеральном введе.

45 нии составляет приблизительно 0,1!

00 мг/день, а более предпочтительная

0,1-20 мг/день.

Как показали испытания, ни для одного из испытуемых животных при используемых уровнях дозировки не были обнаружены признаки токсичности вещества, причем полезные свойства веществ были очевидны.

55 формула изобретения

Способ получения производных 3вЂ (2-гидрокси-4-замещенных фенил)циклоалканола формулы

8б

1378780 отличающийся тем, что восстанавливают кетон формулы

И 0Н

Н2С6Н5

Составитель А. Евстигнеев

Техред Л.Олейник Корректор Л.11атай

Редактор Л. Веселовская

Заказ 896/59

Тираж 370 Подписное

ВНИИЛИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, где R

3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3-метоксипропил;

1 1-диметилгептил, 1-метилгептилокси;

1, 2, где R R n имеют указанные значе„Э g Ф ния, с последующим дебензилированием полученного продукта.

Способ получения производных 3-(2-гидрокси-4-замещенных фенил)циклоалканола

Способ получения пиперазинсодержащих производных алкилтиола или алкилтиокарбамата или их солей // 1355128

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению новых пиперазинсодержащих производных алкилтиола или алкилтнокарбамата формулы I R,HQ-((CHiV- NCX(CHiV-SR где R - водород или группа формулы .- C(0)-NH-A, где А - ал кил , циклогексил, фенил, незамещенный или монозамещенный низшим алкилом, галоидом, ацетилом, или моноили тризамещенный метоксилом; R,- водород , галоид, метил; Y - метилен или этилен, k и m одинаковы или различны и означают О или I; п - целое число 2 или 3, причем Y - этилен, когда R, - галоид,; R - водород или группа формулы -C(0)-NH-A, где А - алкил C,-Cg, m k 0; п; 3; или их солей, обладающих иммунологической , антиаллергической и цротивовоспалительной активностью.

Способ получения 2,9-диарил-6,12-бис(алкоксикарбонил)-1,8- диоксадиспиро[4.1.4.1]додека-2,9-диен-4,11-дионов // 1343770

Способ получения моно-окса-бензоацетамидных или - бензамидных соединений,или метансульфонатной соли моно-окса- бензоацетамидных соединений // 1338784

4-(3,3-диметилтриазено)-n-ацилбензолсульфамиды, проявляющие противовоспалительную активность // 1336496

Изобретение относится к сульфокислотам, в частности к 4-(3,3-диметилтриазено)-N-ацилбенэолсульфами- .дам (ДАС) общей формулы: (CHj)j-N-N N-C H4-n-S(0),jNHC(o)R, где R - а) -(CHj)jCH3j б) -(CHiJjSCHj; в) -CHjCl, которые проявляют противовоспалительную активность и могут использоваться в медицине

3-фенил-5-(п-хлорфенацилиден)-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность // 1332767

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 3-фейил-5-(п-хлорфенацилиден)-4,5- дИгнаро-1.,2,4-оксадиазолу (ОД), который проявляет противовоспалительную и анальгетическую активность

Способ получения 3-(5-арил-2,3-дигидрофуран-3-он-2-ил)-1,2, 3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов // 1324261

Способ получения n-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2н-1,2- бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида // 1322982

2,9-дифенил-6,12-бис-(метоксикарбонил)-1,8-диоксадиспиро(4, 1,4,1)додека-2,9-диен-4,11-дион, проявляющий противовоспалительную активность // 1319522

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2,9-дифенил-6,12-бис-(метоксикарбо- ,8-диоксадиспиро 4,1,4,1J додека-2,9-диен-4,I1-диоиу СД), который Г ЬГ tVlij-