Производные (адамантил-1)оксибензола,обладающие протововирусным действием

 

Производные (адамантил-1)окси-бензрла общей формулы Г ••."•'-• '" '. "-OR "... • 'где R -'атом водорода, метил, обладающие противовирусным действи-' 'ем.сл^о -^ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

MO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2658525/23-04 (22) 28.08.78 (46) 30.06,83 Бюл. 9 24 (72) В.И. Шведов, Г.Н. Першин,.

О.А ° Сафонова, И.Я. Корсакова, Н ° С. Богданова, В.В. Петерс и И.С. Николаева (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт имени Серго Орджоникидзе (53) 547.597(088.8)

56 1. К.Aigami и др. "Biologically

Active Po 1усус Eoalkanes I Activiral Adamantane Derivatives"., J.Med.

Chem, вып. 18, )) 7, с. 713-721, 1975 °

2. W.З. Рач1es и др. "Antivira Eactivity of 1-adamantanamine (amantadine)"., Science., вып. 144, с. 862, 1964.

3. R.R. Jrunert и др. "The in

vivo antiviral activity of 1-adamantanamine (amahtadine). I. Prophylactic and theura peutic activity

against inf8uenze-virus". Virology, вып. 26, с. 262, 1965.

4. Степанов Ф.Н. и др. Адамантан и его производные, XXVI, Синтез -амино-(-(адамантил-1)-капроновой

; кислоты. ЖОрХ, VI, вып. 8. с. 1619, . 1970.

5(51) С 07 С 43/23; С 07 С 39/08, А 61 К 31/05 (54) ПРОИЗВОДНЫЕ (АДАМАНТИЛ-1) ОКСИБЕНЗОЛА, ОБЛАДА)0(ЦИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ

ДЕЙСТВИЕМ (57) Производные (адамантил-1)оксибензола общей формулы I

03. где R — атом водорода, метил, обладающие противовирусным действи ем.

707150

10 аж 418 Подпи ное

ВНИИПИ Заказ 6707

Филиал ППН "Патент", г. Ужгород, ул.Проектная, Изобретение относится к биологически, активным химическим соединениям, в частности к производным (адамантил-1)оксибензола, обладающим противовирусным действием.

Структурным аналогом заявляемых соединений является 4-(адамантил-1) оксибензол, который проявляет -слабую антивирусную активность в отношении только вируса болезни

Ньюкасла, патогенного для птиц )1j.

Исследование этого вещества в отношении вируса гриппа человека типа А показало, что 4-(адамантил1)оксибензол не проявляет противо вирусного действия.

Наряду с этим известно, что .хлоргидрат 1-аминоадамантана (2) обладает противовирусной активностью в отношении вируса гриппа типа А, íî его относительно повышенная токсичность ограничивает его использование (3) .

Целью изобретения является расширение арсенала противовирусных средств, имеющих пониженную токсич ность, Поставленная цель достигается новыми производными (адамантил-1)оксибензола общей формулы I

0Е где R — атом водорода, метил, которые проявляют противовирусную активность, представляют собой мелкокристаллические вещества, устойчивые на воздухе, негигроскопичные, растворимые в органических растворителях, например в спирте, эфире, ацетоне.

Структура предлагаемых соединений подтверждена спектральными данными и элементным анализом.

Способ получения соединений общей формулы I основан на известной реак ции взаимодействия 1-бромадамантана с фенолом при кипячении в бенэоле (4) .

Заявляемые производные (адамантил-1)оксибензола получают путем взаимодействия 1-бромадамантана с пирокатехином или монометиловым эфиром гидрохинона в бензоле при кипячении в атмосфере инертного газа.

Пример 1. 4-(адамантил-1).-1,2-диоксибензол, полугидрат.

Смесь 30 r (0,14,моль) адамантил-1-бромида, 46,2 г (0,42 моль) пирокатехина в 40 мл бензола и 1 мл воды кипятят при перемешивании в токе инертного газа до прекращения выделения HBr. Бенэол упаривают в вакууме, осадок промывают горячей водой для удаления непрореагировавшего пирокатехина, сушат.

После перекристаллизации получают 29,7 r (84%) 4-(адамантил-1)—

-1,2-диоксибензола полугидрата в виде кристаллического вещества, растворимого в эфире, ацетоне, нерастворимого в воде, т.пл. 151152 С (из метанола).

Найдено, %: С 75,66, Н 8,24.

C(6 Hip Og 1 /2Н О.

Вычислено, %: С 75,85, Н 8,30.

ИК спектр, см 1: 2933, 2907, 1453, 1357 (адамантил-1), 3485„

3495 (ОН).

Пример 2. 2-(адамантил-1).

-4-метокси-1-оксибензол, гидрат.

Смесь 21,5 г (0,1 моль) адамантил-1-бромида, 62 г (0,5 моль) монометилового эфира гидрохинона, 40 мл бензола и 1 мл воды кипятят при перемешивании в токе инертного газa до прекращения выделения

25 HBr. После чего ее выливают в воду, выпавший при этом осадок промывают горячей водой, сушат, кристаллизуют один раз из спирта, затем из Ъензола.

30 Получают 19,3 r (70%) 2-(адаман тил-1)-4-метокси-1-оксибензола гидрата в виде кристаллического вещества кремового цвета, растворимого в эфире, ацетоне, нерастворимого в

35 воде, т.пл. 199,5-200 С (спирт, бензол).

Найдено, %: С 78,83, Н 8,69. ,С Н2 О2 Н О.

Вычислено, %: С 79,03, Н 8,50.

40 ИК спектр, см ": 2933,2907, 1453, 1357, 1155 (адамантил-1), 3480 (OH).

Противовирусная активность соединений общей формулы выявлена в опытах in vitro в отношении вируса гриппа А/PR/8/34 (HON 7).

Токсичность заявляемых соединений изучена на белых нелинейных мыIQ BX °

В результате проведенных исследований выявлено, что предлагаемые

50 соединения приближаются по противовиросному действию к фармакологическому аналогу — хлоргидрату-1-аминоадамантана.

Сравнение токсичности предлагае55 мых соединений и известного показывает, что у предлагаемых соединений более низкие летальные дозы. Так минимальная летальная доза соединения по примеру 1 составляет

1000 мг/кг, соединения по примеру 2»

250 мг/кг, в,уо время как хлоргидрат аминоадамантана имеет ЕД .. 147171 мг/кг.