Способ получения @ -четвертичных производных 10- бромсандвицина и 10-бромизосандвицина

Авторы патента:

C07D461 - Гетероциклические соединения, содержащие индоло пиридо нафтиридиновые циклические системы, например винкамин (димерные алкалоиды индола C07D519/04)

A61P9/06 - средства против аритмии

A61K31/4375 - гетероциклическая система, содержащая шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например хинолизины, нафтиридины, берберин, винкамин

A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Способ получения Nij-четвертимных ПРОИЗВОДНЫХ 10-бр6мсандвицина и 10:бромизосандвииина общей формулы t где а - остатсж формулы И -{(iHj),(cHj). : :. 9 ;; где W «и m имеют значения О и Г; X - водород, океигруппа алкильная Cj-Г,-группа, фенил , фенилэт14л, пиперидиноили.морфолиноостаток; У - водород или метил, А - анион неорганической или органи ческой кислоты, отличающий с я тем, что 10-6ромсандвицин фopмy ;лы ТП. гдеЙГ имеет вышеуказанные значения, ;после чего обработкой кислотой НА, где А имеет вышеуказанные значения, переводят в четвертичное производное |формулы 1 с последующим выделением целевых продуктов.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУБЛИК амтв) с 07 0 461/00 // А 61 к 1/47

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

:К ПАТЕНТУ./ ,(21) 2988600/23-04 .,.(22) 02.10.80

:(31) Р 29"1530.3 (32) 13.10.79 (33) ФРГ (46) .15.0Ф.83. Вол. и 14 (721 ВольФганг Кербах,. Йоахим Вегенер, Ульрих Кюль, Ренке Будден и Герд Буш :манй {ФРГ) л: I (53) 547.945.1{088.8) (56) 1. Патент ФРГ И 1154120 кл. 12 р И/01, опублик,. 1964.

2. Патент ФРГ Н .1196207, кл. 12 р 11/01, опублик.. 1966.

::(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М1)-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 10"БРОЙСАНДВИЦИНА И 10-БРОИИЗОСАНДВИЦИНА. (57) Способ получения Ие,-четвертичных -:;: . производных 10-бромсандвицина и 10:бромизосандвицина общей формулы 1 . Ве с я тем, что l0-бромсандвицин форму :

:лы Tll ЗГ

А,где k- остаток формулы и -(сн,1„вЂ” сн вЂ” (си,) „,вЂ” х. ц. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ОО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ где е «и Пт имеют значения 0 и 1;

Х - водород, оксигруппа., ал-, кильная С -С -группа фе

Ч т нил, фенилэтил, пипери.дино- или, морфолиноостаток;

У - водород или метил, А - анион неорганической или органи ческой кислоты, о т л и ч а ю щ и й

„SU„„1012796 A

<_#_i или 10-бромизосандвицин формулы fY нэ

В вводят во взаимодействие с алкилирующим средством общей Формулы Ч -Щ)„-М-(<< )ш -

6 гдетп, и, У и Х имеют вышеуказанные значения, а - бром или йод, после чего, при желании, полученную четвертйчную соль превращают путем обработки щелочью в альдегид-основание об:щей Формулы У1 где К имеет вышеуказанные значения, ;после чего обработкой кислотой НА, где A имеет вышеуказанные значения, переводят -в четвертичное производное

1 .Формулы 1- с: последующим выделением

;целевых продуктов.

012186 2 обладающих ценными фарма;:ологическими свойствами.

Цель достигается тем, что согласно способу получения М "четвертичных .про

5 изводннх 10-бромсандвицина и 10-бромизосандвицина 10-бромсандвицин форму лы

„О (I) 10 ъ etH5 или 10-бромизосандвицин Формулы (n)

0К

08 (?а) й, 62Н5

:где К. - алкил, алкенил или алкинил", остаток, содержащий от 3 до

5 атомов углерода;

Х " атом галогена или анион сульфокислотн, путем взаимодействия аймалина с алкилирующим соединением Я Х,где g N

Х имеют вышеуказанные значения fl).

Известен также. способ получения производных аймалина общей Формулы 1а путем взаимодействия альдегид-основа,,ния формулы

ОН

С?Н5 н, с В где К - имеет вышеуказанные значения с органической или неорганической кислотой НХ I. 2).

Цель изобретения - получение новых производных винкаминовнх алкалоидов, 1 1

ИзобретенИе относится к способу

;получения новых производннх винками1новнх алкалоидов, именно Я -четвертич. ных производных 10-бромсандвицина и

:l0-бромизосандвицина общей Формулы где R - остаток общей Формулы

- CZ, вЂ” ж-(СН,11„-Х

jl .!

9 где л и rn имеют значение 0 или 1;

Х -водород, оксигруппа, алкильная C -C>-группа, фейил, Фенйлэтил, пиперидино или морфолиноостаток;

У - водород или метил, А - анион неорганической или органической кислоты, .обладающих адренолитической активностью и выравнивающим ритм сердца дей" ствием.

Известен .способ получения произ:водных аймалина общей формулы! вводят во взаимодействие с алкилиру. ющим средством общей Формулы

iz-(eH. ),; сн-(св,) -x {v)

I где в, п, у и Х имеют вышеуказанные значения, а 2 -бром или йод, после чего, при желании, полученную

50 четвертичную соль превращают путем обработки щелочью в альдегид-основание общей формулы

40 где В имеет вышеуказанные значения, после чего обработкой кислотой НА, где А имеет вышеуказанные значения, переводят в четвертичное производное формулы l с последующим выделением

45 целевых продуктов.

При осуществлении способа исходные вещества. могут быть применены в эквимолярннх количествах. Однако наи. более предпочтительно алкилирующее

0 средство применять в избыточном ко: личестве. Взаимодействие преимщественно осуществляют в растворителе,, . которнй инертен по отношению к принимающим в реакции участие компонен" там,(яапример,нитрил уксусной кислоты, хлороформ, диметилформамид, сульфолан, диоксан или спирты, такие как метиловый и этиловый). Если алкилирующее средство в условиях проведе796 4 шей весом 18-22 r в соответствии -с картиной действия по Кампбелу и Рих" теру (в качестве минимальной вызываю. щей симптомы дозы принята такая.доза в мкмоль/кг, при которой у 2-3 мышей

3 1012 ния реакции не может реагировать са-.. . Мо по себе, то оно может выполнять роль растворителя.

Взаимодействие проводят преимущественно при температуре кипения

S растворителя, однако, особенно в случае растворителя с высокой температурой кипения, взаимодействие также может быть осуществлено при температуре ниже температуры кипения в растворителя. . Полученные согласно предложенно- ,му способу 8y-четвертичные производные .10-бромсандвицина или 10-бромизосандвицйна при применении в качестве лекарственных средств проявляют адренолитическую активность и выравнивающее ритм сердца действие.

Эти соединения значительно более .активны и с физиологической точки зрела ния более безвредны, чем известные производные аймалина. Так, в сравнении с известными производными аймалина, новые соединения уже при применении в значительно меньших дозах

25 проявляют приблизительно такую же активность. Кроме того, нежелательные отрицательные эффекты, которые наблюдаются в случае производных аймалина, выражены более слабо при одновременно большей широте .терапевтического применения.Полученные согласно предложенному способу новые биологически активные вещества устойчивы и могут храниться как в водном, растворе, так и М в твердой форме, и могут находить терапевтическое применение совместно с обычными веществами-носителями

: и вспомогательными .веществами в фор" ме подходящих лекарственных препаратов.

В таблице приведены сравнительные данные по фармакологической активнос.:ти новых биологически активных веществ и известного гидротартратаЦЬ- 45 пропилаймалиния (нео-гилуритмала).

В таблице представлены острая ток-

1сичность при введении через рот (р.о.) или .внутрибрюшинно (i.ð.) в случае самцов ИиК1-мышей весом 18-22 г (в качестве 1Э о указана такая доза в мкмоль/кг, при которой на седьмые сут ки после введения биологически активного вещества смертность среди под опытных животных составляла 504;

ЩО рассчитйвали с пОМОщью пробитанализа) и минимальная вызывающая симптомы доза в случае самцов ЦИК1-мй после внутрибрюшинного введения биоло. гически активного вещества обнаружи.вались изменения в поведении; минимальная доза является мерой нежела тельного побочного действия); увели-. чение времени функциональной нево" сприимчивости (fRZ) и уменьшение силы сокращения (сила) на изолированном левом предсердии самок морских свинок {ИС) AlЬ по-PiãÜãight-white весом 300-400 r по методу двойного раздражения Говера. В таблице указаны также концентрации в мкмоль/л, при которых через 18 мин после введе- . ния происходит увеличение времени функциональной невосприимчивости на .

1253 и, соответственно, уменьшение силы сокращения на 753 От исходного значения. Кроме тсго, приведено отношение дозы, уменьшающей силу сокра. щения, к дозе, увеличивающей время невосприимчивости. Это отношение дает представление О терапевтической широте противоаритмического действия на изолированный орган.

Поскольку некоторые из значений приведены в размерностях мкмоль/кг или мкмоль/л, в таблице, кроме того; указаны рассчитанные молекулярные веса биологически активных веществ, Получение i0-бромсандвицина.

26,6 г сандвицина растворяют в

1 2 л смеси, состоящей из тетрагидрофу. рана и хлористого метилена (4:1 по объему) и при "5 C и перемешивании к приготовленному раствору прибавля=. ют порциями 33 г 2,4,4,6-тетраброй -

:-2,5-циклогексадиенона-1. После до- бавления последней порции реакцион-: ную массу дополнительно перемешивают .

;в течение 30 мин при температуре ,от -g С до -!О С, затем массу: нагре,вают до комнатной температуры, смеши" . вают с дополнительной порцией хлористого метилена, два раза промывают

2 н. раствором гидроокиси натрия и непосредственно после этого два раза водой, органическую фазу упарива- ют, остаток растворяют в 500 мл метилового спирта, к жетанольному раст. .вору медленно прибавляют по каплям воду до полного осаждения .10-бром"

;сандвицина. Выделившийся в осадок. продукт отфильтровывают, промывают

5 10127 сначала водой, затем охлажденным, ацетоном, после чего сушат.

Выход 30,1 г (914).

Т.пл. 204 С.

Чистая н-форма.

S . В результате подкисления водного щелочного экстракта можно получить 2,4,6-трибромфенол, который после перекристаллизации из петролейного эфира вновь применяют для IO получения 2,4,4,6-тетрабром-2,5циклогексадиенона-1.

Получение 10-6ромизосандвицина.

15 г 10-бромсандвицина и 20 г гидроокиси калия растворяют в 700 мл 15 метилового спирта и раствор в течение

8 ч нагревают при температуре кипе" ния растворителя.с обратным холодильником. После разбавления 400 мл воды три раза производят экстрагиро" ванне хлористым метипеном, затем экстракт сушат, упаривает и продукт кристаллизуют из метилового спирта.

Выход !0,5 г (7OZ). т.пл. 173-1754c.

Чистая изо-форма.

В маточнике остается смесь, состоящая из 10-бромсандвицина и небольшого количества 10-бромизосандвицина, которая вновь может быть подвергнута изомеризации.

Четвертичные соли, полученные из

10-бромсандвицина или 10-бромизосандвицина, после выделения в свободном состоянии альдегид-основания вводят во взаимодействие с1(+)-винной кислотой, в результате чего получают гидротартраты. Альдегид-основание с алкильным остатком, не содержащим азота, вводят во взаимодействие с эквимолярным количеством винной киспо з ты, а альдегид-основание с алкиль" ным остатком, содержащим атом азота,,вводят во взаимодействие с количест.вом винной кислоты, в два раза превышающим эквимолярное.

Алкилирование 10-бромсандвицина.

П ример 1. а. Иодид Й -метил-10-бромсандви цина.

12 г 10-бромсандвицина и 13 м иодистого метила в 500 мп нитрила уксусной кислоты нагревает в течение

8 ч при температуре кипения реакцион ной смеси с обратным холодильником.

Образовавшийся осадок отфильтровывает и промывает этиловым эфиром уксусной кислоты.

96 6

Выход 9, 5 г (593) °

Т.пп. 240-2424С.

Чистая н-форма. б. Гидротартрат М -метил-10-бром"

Ь сандвицин.

8,7 г йодистогой -метил-10-бромсандвицина растворяет в разбавленном растворе соды и производят экстрагирование этиповым эфиром уксусной кис лоты. К полученному раствору прибавляют по каплям раствор 2,4 гЦ )-винной кислоты в ацетоне, образовавшийся осадок отфильтровывает и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты.

Выход 8,0 г. (523).

Т.пл. 166-170РГ.

Чистая н-форма.

П ример 2. а. Иодистый ЦЬ-н"пропил-10-бромсандвициний.

Алкилирование йодистым н-пропилом производят аналогично примеру 1а.

Выход 674

Т.пл. 270 С (разл.), Чистая н-форма. Ь

6. Гидротартратй -н-пропил-10-бром. сандвициния.

Превращение в гидротартрат производят аналогично примеру 1 6.

Выход 574

Т.пл. 153-155 С.

Чистая н-форма.

ll р и м е р 3. Бромид bl+-аллил-10-6ромсандвициния.

1 r 10-бромсандвицина и 1 мл бромистого аллила растворяют в 30 мл ацетонитрила и приготовленный раст" вор нагревают в течение 8 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Выделившийся в осадок бромистый и -аплил-.10-бромсандвициний отфильтровывают, промывает ацетоном и сушат.

Выход 1,3 r (1003).

Т.пл. 2634С (разл.) .

Чистая н-форма, Пример 4. а. Иодистый Й -н-гексил-10-бром Ь сандвициний.

Алкилирование иодистым н-гексаном производят аналогично примеру 1а.

Выход 673.

Т.пл. 224-227 С.

Чистая н-форма.

6. Гидротартрат 34„-н-гексил-10бромсандвициния.

Превращение в гидротартрат осу" ществляют.аналогично примеру 1 6.

1012796 8

Выход 38 .

Т.пл. 13М .

В 8 . ченныи раствор при перемешивании при. бавляют по каплям к охлажденному

Чистая н-форма. льдом раствору 3,9 г1.()-винной кисло.

Пример 5. Бромистнй Й -де- ты в 250 мл ацетона. Выделившийся в цил"10-бромизосандвициний. . g осадок бис-гидротартрат отфильтровы1 г 0-бромсандвицина и l мл 1- вают и последовательно промывают аце-бромдекана растворяют в 15 мл эти" тоном и диэтиловым эфиром Из бислового спирта и приготовленный раст" гидротартрата в результате обработки пе ат е и вор в течение 48 ч нагревают при тем- раствором соды выделяют в своб р ур кипения с обратным холодиль. 10 состоянии альдегид-основание, проодном ником, выделившийся в осадок бромис- изводят экст а дят экстрагирование диэтиловым тый К -децил-10-бромсандвициний от- эфиром и вновь осаждают L(+Iвинной фильтровывают, промывают охлажденным кислотой бис-гидротартрат. этиловым спиртом и сушат. Выход 9 4 (4Я)

Выход 0,6 r (393). IS Т.пл. 135оС.

Т.пл. 258оС Пример 9. ГидротартратйОтношение н:изо = 3:7. -(2-окси-2-фенилэтил -10-бромсандвиПример 6. Иодистый Я -(3-ме, циния. тилбутил)-бромсандвициний. 1 г 10-бромсандвицина О 4 и, мл г 0-бромсандвицина и 1 мл 1- зо эпоксистирола растворяют в 15 мл йод .3-метилбутана растворяют в 15 мл этилового спирта и раствор в течеэтилового спирта и раствор в течение ние 7 ч нагревают при 75оС. После

24 ч нагревают при температуре кипе- добавления еще 0,3 мл эпоксистирола ния с обратным холодильником. После реакционную массу дополнительно на,охлаждения реакционную массу смешива- 2з гревают в течение 8 ч при 75 С. За, ют с диэтиловым эфиром и выделивший- тем реакционную массу упаривают, ос,:ся в осадок йодистый - .3-метилбутил - таток смешивают с метиловым спиртом "10-бромсандвициний отфильтровывают, и после прибавления 0,32 г1 (+)-винпромывают диэтиловым эфиром и сушат. ной кислоты раствор медленно прибавВыход 0,5 г (3М). ляют по каплям в 80 мл этилового

Т.пл. 266ОС (pean.) .. эфиРа УксУсной кислоты. ВыделившийПример 7 Бромист И б сЯ в осадок гидРотаРТРат отфильт зил-10-бромсандв ц ний.

1 г 10-бромса вицина и 1 мл бр - сУсной кислоты и сУшат. о мистого бензила растворяют в 35 нитрила уксусной кислоты и приготовленC ныи раствор в течение 8 ч нагревают Il р и м е р 10. Гидротартратпри температуре кипения с обратным -N -(?-оксиэтил)-10-бромизосандвицихолодильником.. Выделившийся в осадок ния. ч бромистыи Й -бензил-10-брамсандвици- ie 2 r 10-бромсандвицина и 7 мл хлорний отфильтровывают, промывают охлаж, этанола растворяют в 10 мл сульфоладенным ацетоном и сушат.

Выход 1 г (70Ц . на и раствор 15 ч перемешивают в ат"

° o.

Т.пл. 242 С. мосфере азота при 80 С. После добав" ления 6 н. раствора соляной кислотй

Отношение н:изо = 6:4. один раз производят. экстрагироваП 8. - др тартрат ние этиловым эфиром уксусной кислоты

Пример 8. Бис-ги ота т . i g-(2-окси-3-(1"пипе и ини )- ) р д л)-пропил) водную фазу подщелачивают раствором

-l0-Ьромсандвициния. соды и несколько раз производят экст0 r 10-бромсандвицина и

0 1 - д ц и 3,7 r рагирование этиловым эфиром уксусной во яют в мл

3-пиперидино-1;2-эпоксипропана раст- ® кислоты. Органические фаз р 75 мл этилового спирта и - затем по каплям смешивают с раствоприготовленный раствор перемешивают ром 0,7 г 4(+)-винной кислоты в ацето . щ р прибавля. не. Выделившийся в осадок гидротартют 1 r 3-пипери ино-1 ?- о д -, . эпоксипропа- рат отфильтровывают, промываЮт этилона и реакционн ю мас ч у с. дополнительно вым эфиром уксусной кислоты и сушат. перемешивают 8 ч при 7. Р C . Затем : Выход 1,9 г (64 . реакционную массу упаривают в ваку- Т.пл. 119 С уме.досуха, остаток растворяют при- Чистая изо-форМа. близительно в 100 мл а етона л цетона и полу- Алкилирование 1 О.-бромизосандвицина

1279".

50 мл разбавленного раствора соды и два раза производят экстрагирозание этиловым эфиром уксусной кислоты, используя каждый раз по 50 мл последнего. К оргайическому раствору прибавляют разбавленный небольшим количеством этилового эфира уксусной кислоты раствор 0,44 г 1-гидрата лимонной кислоты в 3 мл ацетона, после

tO чего производят упаривание досуха.

Выход 1,3 г (1003).

Т.пл, 1255С.

Отношение н:изо приблизительно

1:4.

ts Пример 13. Йодистыйй -н-гек сил-1 0-6 роми зоса нд ви циник.

Полученный в примере 1а реакционный раствор упаривают и остаток, смешивают с небольшим количеством

2в хлористого метилена. Продукт выделяется в осадок.

Выход 903.

Т.пл. 245-246 С. .Отношение н:изо приблизительное

351:3.

9 10

Пример 11. Иодистыйй "метил-10-бромизосандвициний.

Полученный в примере 1а маточ, ный раствор упаривают, остаток раст.воряют, в хлористом метилене, при этом продукт выкристаллизовывается.

Выход 9/C.

Т.пл. 200 С.

Чистая изо-форма.

Пример 1?. а. Иодистый и -н-пропил-10-бром" изосандвициний.

Получение производят аналогично .примеру 1 а.

Выход 871.

T.пл. 265оС (разл.) .

Чистая изо-форма.

/ б; Гидротартрат М1,-н-пропил-10--бромизосандвициния.

12 г йодистого Ну-и-пропил-10-бромизосандвициния растворяют в

300 мл разбавленного раствора соды, три раза производят экстрагирование хлористым метиленом, органическую фазу сушат, упаривают и остаток растворяют в 600 мл этилового эфира уксусной кислоты. К приготовленному раствору прибавляют по каплям концентрированный раствор 3,1 r 4 (+)винной кислоты в ацетоне. Выделившийся в осадок гидротартрат отфильт. ровывают и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты.

Выход 813.

Т.пл. 149-151 С.

Чистая изо-форма. в, Дигидроцитратй1) нпропил»

"10-бромизосандвициния.

1,2 r йодистого К -н-пропил-10" .бромизосандвициния растворяют в

Пример 14. Хлористый И (?.-морфолиноэтил -10-бромизоса ндвици" ний.

1,5 г 10-бромизосандвицина и 0.,8 г

М-(2-хлорэтил1-морфолина растворяют в i2 мл этилового спирта и раствор в течение 14 ч нагревают при температуре кипения с обратным холодиль.ником. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывает, промывают хлористым метиленом и сушат.

Выход 1>5 г (733) .

Т.пл. 257 С.

Чистая изо-форма.

Н7

-СНЗ н-С Н.

Нео-гилуритмал

519 41 65 12

569 325; 1910 11

598 101 1133 Ф2

0,26 1,8, 0,15

20,2 3,2,6,4

47 14 .33