Способ получения производного 9-карбамоилфлуорена

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 6.-гидроксиспиро-С9Н- . флуорен-9,3 -пиперидин -2 -она - полупродукта для получения производных 9-карбамоилфпуорена, обладающих антиаритмическим де.йствием. Цель - создание доступного способа получения нового соединения. Синтез целевого соединения ведут реакцией 9-кабамоилфпуорена с акролеином в присутствии основания в среде органического растворителя при 0-100 0 в течение 1-8 я, выход 4,5%, т.Ш1.210-212 С, бруттоформула , или в смеси в таутомером, выход 100%, т.ш1.199- 201 с. Применение нового соединения в синтезах производных 9-карбамоилфпуорена позволяет повысить их выход до 64-99%. СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

Ой

РЕСПУБЛИК

„SU „„3447279 е) 4 С 07 D 211/74

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ < .

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3801019/23-04 (22) 16.10.84 (31) 543200 (32) 19. 10,83 (33) US (46) 23.12.88. Бюл, У 47 (71) Эди Лилли эид Компани (US) (72) Вильям Брайант Лейсфилд, Терри

Дональд Линдстром (US)> зверек Джонсон и Алан Чарльз Спредбери (GB) (53) 547.298.1.07 (088.8) (56) Патент США Р 4282170, кл. 260-465, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

9-КАРБАИОИЛФЛУОРЕНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 6 -гндроксисйиро- 98: 4луорен-9,3 -пиперидин -2 -она — полупродукта для получения производных

9-карбамоилфлуорена, обладающих антиаритмическим действием. Цель - создание доступного способа получения нового соединения. Синтез целевого соединения ведут реакцией 9-кабамоилфлуорена с акролеином в присутствии основания в среде органического растворителя при 0-100 С в течение 1-8÷, выход 4,5Х т.пл.210-212 С, бруттоФормула С,чН дМО, или в смеси в таутомером, выход «100Х, т.па.199201 С. Применение нового соединения в. синтезах производных 9-карбамоилфлуорена позволяет повысить их выход до 64-99Х.

1447279

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения нового производного 9-карбамоилфлуорена формулы 5

10 которое может быть использовано в качестве исходного продукта для полу- чения других производных 9-карбамоил-15

Флуорена, обладающих ВысОкой активностью против аритмии. Целью изобретения является разработка доступного способа получения нового соединения. 20

Реакцию проводят, соединяя 9-карбамоилфлуореи с акролеином в примерно эквимолярных количествах в присутствии основания. Конкретное используемое основание и его количество не 25 имеют критического значения, и в общем случае используют эквнмолярное количество или избыток этих реаген-, тов. Типичные используемые основания включают органические основания — 30 гидроокись бензилтриметиламмония ,(тритон В), триэтиламин, а также ще-. лочные металлические гидриды — гидрид натрия.„Реакцию проводят в органичес-. ком растворителе (простые эфирыдиэтиловый эфир и тетрагидрофуран, и ароматические соединения — бензол и толуол). Реакцию обычно проводят при температуре примерно 0-100 С, при этой температуре реакция обычно 40 проходит полностью за 1-8 ч. Продукт реакции легко выделяется при удалении растворителя реакции.

Пример 1. б -Гидроксиспиро(9Н-Флуорен-9,3 -пиперидин)-2 -он.

Раствор 10,0 г (48 MM) 9-карбамоилфлуорена в 100 мл тетрагидрофурана нагревают до 45 С и перемешивают о под азотным одеялом, при этом в один прием добавляют 2 мл гидроокиси

N-бензилтримегиламмония (тритон В), Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин .при 45 С, а затем по каплям добавляют 2,8 г (50 мМ) акролеина в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч после добавления.

Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до масла выпариванием растворителя при пониженном давлении. Масло растворяют в 100 мл этилацетата и промывают водой. Органический слой высушивают, и растворитель удаляют выпариванием с получением твердого вещества, которой кристаллизуют иэ этила цетата и петролейного эфира с получением 4,0 r твердого продукта. Продукт очищают жидкостной хроматографией высокого давления на силикагеле, и элюируют хлороформом, содержащим 5 об.% метанола. Соответствующие фракции собирают и концентрируют досуха с получением 500 мг 6 -гидро- ° ксиспиро-(9Н-флуорен-9,3 -пиперидин)2 -она, плавящегося при 210-212 С.

Выход 4,5%.

Элементный анализ проводят после высушивания вещества при 120 С.

Вычислено,%: С 76,96; . Н 5,70, N 5 28; О 12 06.

С„Н „1 0, Найдено,7.: С 76,66; Н 5,99;

Н 5,21; О 12,27.

Масс-спектр: Й+ теория 265, найдено 265.

ЯМР (ДМСО Й), д : 1 ° 6-2,5 (и,. 4Н) $

5,32 (широкая 1Н); 6,12 (д, 1Н); 7,38,1 (м, 8Н) 8,32 (д, 18).

ИК (Квг) : 1642 см (амид).

Пример 2. 6 -Гидроксиспиро(9Н-Флуорен-9,3 -пиперидин) -2 -он.

Аналогично примеру 1 20,9 г (0,1 моль) 9-карбамоилфулорена добавляют в 300 мл тетрагидрофурана, Раствор нагревают до 50 С и переме шивают, при этом в один прием добав-1ляют 6 мл гидроокиси бензилтриметиламмония. Реакционную смесь перемешивают в течение получаса при 50"С, добавляют 6,2 r (О, 11 моль) акролеина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25 С,и раство-, ритель отгоняют выпариванием при пониженном давлении. При этом цолучают 29,9 r б -гидроксиспиро-(9Н»флуорен-9,3 -пиперидин)-2 -она и его

l таутомера — 9-карбамоил-9(3-окопропил)фпуорена, т.пл. 199-201 С. Выход 100 %.

Элементный анализ проводят после высушивания вещества при 120 С в течение 1 мин.

Вычислено,% : С 76,96, Н 5,70, N 5,28.

С„Н„НО g .г

1447279

Найдено, : С 76,?1 Н 5,88, N 5,23.

Масс"спектр: М теория 365, найдено 265.

ЯМР (CDC19 +DMSO d6) d 1,7-2, 6 (м, 4H); 5,3 (широкий с, 1Н); 5,9 (д, 1Н); 7,2-7,9 (м, 9Н).

ИК (KBr): 1639 см (амнд).

Пример использования 1. 9-Карбамоил-9-(3-изопропиламинопроил)4луорен гидрохлорид.

Раствор изопропиламина (45,0 мп) в ацетонитриле (250 мл) охлаждают до

10 С и в раствор вводят газообразный хлористый водород при температуре ниже 15 С и рН 8,5+0,3. Получающейся суспенэии позволяют нагреться до комнатной температуры и в один прием добавляют цианоборгидрид натрия

20 (12,0 г) и в случае необходимости доводят рН до 8,5. Затем добавляют 6 гидроксиспиро-(9Н-фпуорен-9,3 -пиперидин)-2 -он (30,0 г). Реакционную смесь нагревают до температуры флегмообразования в течение 2 ч. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и добавляют разбавленную соляную кислоту до тех пор, пока рН среды не дойдет до 1-2, для удаления избытка цианоборгидрида.

Ацетонитрил удаляют при пониженном давлении, остаток доводят до основного рН с помощью раствора гидроокиси натрия (РН 11). и экстрагируют дихлорметаном (3 х100 мл), и соединенные ор- З5 нанические соли промывают раствором гидроокиси натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают с получением кристаллического

40 свободного амина. Этот амин растворяют в ацетоне (120 мл) и охлаждают до 15 С. Через раствор пропускают сухой хлористый водород до получения рН 7 ° Полученную смесь медленно ох" лаждают до -30 С и продукт выделяют о 45 фильтрованием, промывают холодным ацетоном и высушивают под вакуумом при 40 С в течение ночи с получением целевого соединения с выходом 25,4 r

653, т.пл. 206-207 5 С.

Вычислено, : С 69,65; Н 7 31;

N 8,12.

C „Н „С11,0

Найдено,7.: С 69,55; Н 7 ° 18;

N 7,99.

ИК (KBr): 1680, 1665 см

Титрование (66 об/об N,N -диметилформамид-вода) рКа=10,2.

ЯМР (DMCO d,), : 1,08, (с, ЗН);

1,19 (с, ЗН), 2,2-2,9 (м, 6Н); 6,28 (с, 1Н); 7,0 (с, 1Н) > 7,0 (с, 1Н), 7,3-8,1 (м, 9Н), 8,8 (широкий с, 2Н).

Пример использования 2. 9-Карбамоил-9-(3-изопропиламинопроил)флуорен.

6 -Гидроксиспиро-(9Н-флуорен-9,3 — пиперидин)-2 -он (2,7 r) растворяют в изопропиламине (350 мп), добавляют

0,3 г 1О палладия на угле и давление в сосуде доводят до 90 фунтов на кв.дюйм с помощью водорода. Затем реакционную смесь нагревают до 40 С в течение 16 ч и дают охладиться до комнатной температуры. Катализатор удаляют фиЛЬтрованием, и изопропиламин выпаривают при пониженном давлении. Получившийся остаток растворяют в дихлорметане (20 мл), промывают водой (2 50 мл), высушивают безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок перетирают с гексаном с получением целевого соединения в виде белых кристаллов с выходом 2,0 r (64 ), идентичность его подтверждают тонкослойной хроматографией в сравнении с аутентичной пробой (силикагель, этилацетат: метанол 80:20 об/об), т.пл. 149-155ОC.

Пример использования 3. а) 9-Карбамоил-9-(3-изопропилиминопропил)флуорен.

Смесь 5,9 г (О, 1 моль) изопропиламина и 2,5 r (0,009 моль) таутомерной смеси, полученной в примере 21 перемешивают при 25 С под аэотныи одеялом в течение 16 ч. Избыток изопропиламина удаляют выпариванием при пониженном давлении с получением после кристаллизации из этилацетата и петролейного эфира 0,7 r твердого вещества, идентифицированного как

9-карбамоип-9-(3-изопропилиминопропил)фпуорен, т.пл. 149-155 С. Выход

28Х.

Масс-спектр: М теория 306, найдено 306.

ЯМР (CDC1 3): сигналы при 1 ° 0 (два с, 6Н); 1, 62 (м, 2Н); 3 ° 65 (м, 2Н);

3,06 (м, 1Н), 5,05 (широкий су 2Н, сигнал, снимаемый при встряхивании

DqO), 7,28-7,79 (м, 9Н) . б) 9-Карбамоил-9-(3-изопропиламинопропил)флуорен гидрохлорид.

21 г 9-карбамоил-9-(3-изопропилиминопроил)флуорена, полученного на

1447279

Формула изобретения

Способ получения производного

9-карбамоипфлуорена формулы: отличающийся тем, что соединение формулы!

O О подвергают взаимодействию с акролеином в присутствии основания в среде органического растворителя, 0

ll Н2

Составитель В.Иякушева

Техред М.Ходанич Корректор А.Обручар

Редактор О. Головач

Заказ 6756/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 стадии а„растворяют в 200 мл этанола, содержащего 3,0 г 5% палладия на углероде. Реакционную смесь встряхи0 вают в атмосфере водорода при 25 С в течение 6 ч. Действительное поглощение водорода составляет 19,5 фунтов, теоретическое поглощение 19,7 фунтов. Реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора гидрогени- 1п зацни и фильтрат концентрируют досуха выпариванием под давлением. Полученное твердое вещество растворяют в 100 мл диэтилового эфира, содержащего 100 мл этилацетата. Продукт 15 экстрагируют 6N соляной кислотой, и кислые экстраКты соединяют, охлаждают до 10 С и доводят рН до 10,0 добавлением 10% (об/об) водного раствора гидроокиси натрия. Щелочной раст- 20 вор несколько раз экстрагируют свежим диэтиловым эфиром, эфирные экстракты собирают, промывают водой, высушивают и насыщают газообразным хлористым водородом. Получающийся осадок соби- 25 рают фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола и диэтилового эфира с получением 2, 1 r 9-карбамоил9-(3-изопропиламинопропил) флуорен гидрохлорида (индекапнид гидрохлорид) g0 т,п. 206-207,5 С, выход 99%.

Вычислено,%: С 69,65; Н 7,31;

N 8,12.

С„Н „С1, Найдено,%: С 69, 55; Н 7, 18;

N 7,99.

ИК (КВг): 1680, 1665 см- .

ЯМР (ДИСО dg) d : 1 08 (с ЗН);

1,19 (с, 3H); 2,2-2,9 (M, 6Н); 6,28 (с, 1Н)„ 7, 0 (с, 1Н); 7,3-8, 1 (м, 9H)y

8,8 (широкий о, 2Н).

Титрование (66% об/об N,N-диметилформамид-вода): рКа=10,2.

Реакция амина с предлагаемым соединением описанной формулы представляет собой реакцию аминирования, и в том случае, когда не проводят выделения промежуточного продукта, она представляет собой реакцию восстановительного аминирования. Предпочтительно проводить ее с примерно равными количествами реагентов или с избытком амина при рН в интервале 6-10, например при рН 8-9, и при температуре от 20 С до 100 С, например от 25 до 80 С. Предпочтительно проводить реакцию в основных условиях, которые можно обеспечить использованием мо» лярного избытка аминового реагента.

Когда выделяют промежуточный продукт, последующую . реакцию проводят в аналогичных условиях. Использование в качестве исходного соединение формулы (I) позволяет существенно повысить выход целевого продукта.