Способ получения 11 @ -гидроксистероидов прегнанового ряда

 

Изобретение касается замещенных стероидов, в частности получения 11р-гидроксистероидов прегнанового ряда, имеюЕЦ1х в положении 16,17 или 21 оксигруппы, а в положении 9 может быть фтор, и являющихся полупродуктами в синтезах высокоэ(1)фективных лекарственных средств, например гидрокортизона , преднизолона и др. Цель изобретения - создание способа получения указанных веществ из других исходных соединений. Синтез ведут из 11й-ацетилоксистероидов, имеющих в положениях 16,17 или 21 защищенные оксигруппы в виде алкоксивиниловых, галогенметиллитиловых или дигидропираниловых эфиров, а в положении 9 может быть фтор. Эти соединения подвергают сначала щелочному гидролизу, а затем кислотному с помощью НС1. Эти условия предотвращают необратимое повреждение сольволизочувствительных групп. е (Л

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ . РЕСПУБЛИН (511 4 С 07 J 5/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (89) DD 225595 (48) 31.07.85 (21) 7773084/23-04 (22) 22.08.83 (31) MP С 07 J/243700 (32) 01. 10.82

{33) DD (46) 30.12.88. Бюл. Ф 48 (71) Народное предприятие

"Йенафарм™ (DD)

{72) Герхард Лангбейн, Ганс-Йоахим

Зиманн, Зигфрид Шварц, Эльфриде 11енцер, Ингрид Грунер и Хельга Грейнер (DD.) (53) 547.689. 607 (088. 8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11 3-ГИДРОКСИ-.

СТЕРОИДОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯДА (57) Изобретение касается эамещенных стероидов, в частности получения

11Р-гидроксистероидов прегнанового

„„SU» 3447826 А1 ряда, имеющих в положении 16 17 или

21 оксигруппы, а в положении 9 может быть фтор, и являющихся полупродуктами в синтезах высокоэффективных лекарственных средств, например гидрокортизона, преднизолона и др. Цель изобретения — создание способа получения укаэанных веществ из других исходных соединений. Синтез ведут из f1 -ацетилоксистероидов, имеющих в положениях 16,17 или 21 защищенные оксигруппы в виде алкоксивиниловых, галогенметиллитиловых или дигидропираниловых эфиров, а в положении 9 может быть фтор. Эти соединения подвергают сначала щелочному гидролизу, а затем кислотному с помощью НС1, Эти условия предотвращают необратимое повреждение сольволизочувствительных групп.

I 447826

Изобретение относится к способу получения II(3-гидроксистероидов из

11р-ацилоксистероидов, содержащих кроме 11Р-ацилоксигруппы по меньшей

5 мере одну чувствительную к сольволизу гидроксигруппу. Стероиды с 11Р-гидроксигруппой являются очень ценными полупродуктами для синтеза особо эффективных лекарственных средств или сами по себе являются высокоэффективными веществами, Некоторые кортикоиды — гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, декса.метазон, б-метилпреднизолон, бекломе- 15 тазон или флюоцинолонацетонид, все в молекуле наряду с чувствительной боковой целью гидроксиацетона содержат

11 3-гидроксигруппу и получаются многостадийным способом синтеза. 20

Для достижения высоких выходов на отдельных стадиях синтеза часто требуется защита имеющейся уже в промежуточных продуктах 1 Ц3-гидроксигруппы, как это подробно поясняется, например, в выложенном описании изобретения ФРГ N- 2649097 и широко осуществляется путем превращения 1 1(3гидроксистероидов в триметилсилилок-.. систероиды. Однако в экспериментах нельзя было не устанавливать, что либо реакции силилирования не протекают достаточно избирательно, когда присутствует несколько гидроксигрупп подобной реактивности, как, например, в 11(, 17Ы;диолене, либо некоторые

35 силилоксигруппы, как, например, в

21-триметилсилилокси-20-кетостерои-. дах, недостаточно стабильны также в щелочных условиях сольволиза, хотя силиловым эфирам приписывают щелочеустойчивость. Желательно поэтому применять другие защитные группы. Весьма целесообразным оказывается ацилирование, преимущественно ацетилирование имеющихся гидроксигрупп, как это излагается в выложенном описанииизобретения ФРГ Р 2243480 или в European Patent Application за Р 0004766, кл. С 07 Х 5/00.

Преимущество в выходе, которое достигается при некоторых реакциях путем превращения 11В-гидроксигруппы в ацетоксигруппу, однако опять компенсируется или превращается в пониженный выход, когда согласно вышепредставленным патентам требуемое в конечном итоге высвобождение 11ргидроксигруппы осуществляют, например, в присутствии чувствительной

21-гидрокси-20-кето группировки. Еще гораздо меньше становятся выходы, когда 17,21-дигидрокси-20-кето- или даже 16,17,21-тригидрокси-20-кетогруппировка находится в молекуле, как это излагается в выложенном описании изобретения ФРГ Ф 2243480. Близким является способ получения триамцинолона ло патенту ПБ " 3021347 сольволизом 16,17-замешенных метилендиоксистероидов.

Цель изобретения заключается в том, чтобы найти пути выделения 11Ргидроксигруппы из ее ацилятов, преимущественно их ацетатов, без разрушения или необратимого повреждения других сольволизочувствительных груп- . пировок.

Было найдено, что IIР-гидроксистероиды получают из 11В-ацилоксистероидов тем, что исходные продукты, . содержащие наряду с 11Р-ацилоксигруппой по меньшей мере одну сольволизо". чувствительную группу, превращают в новые эфиры с открытой цепью или кольцом, затем подвергают щелочному гидролизу и, наконец, путем расщепления эфирной группы или эфирных групп превращают собственно известным способом в свободные стероиды спирты.

Кроме того, было также найдено, что 17-гидроксигруппа может остаться без защиты во время щелочного 11сольволиза.

Получение эфиров названного типа осуществляют собственно известным способом, например путем присоединения соответствующего винилового эфира с открытой цепью или кольцом, например этоксивиниловый эфир или дигидропиран, или же путем превращения с соответствующим м -галоидным эфиром, при необходимости также диалкилацеталем, в обыкновенных условиях.

Эфиры 11 -ацилоксистероидов со=.. гласно изобретению являются новыми, новыми являются и их непосредственные производные продукты со свободной 118-гидроксигруппой.

Только для тетрагидропиранилового эфира производных триамцинолона со свободной 11Р-гидроксигруппой англий-. ский патент М 879234 требует другого способа получения и другого назначения, В рамках многостадийного синтеза

11 -гидроксигруппу на подходящем эта144782 пе синтеза превращают собственно известным способом в ее ацилят, преимущественно ацетат, и передают ее дальше в защищенной форме, чтобы в конце, целесообразно на последнем этапе

5 синтеза, опять вьщелить ее путем достаточно сильного щелочного сольволиза после того, как до этого сольволизочувствительные гидроксигруппы были защищены в форме их эфиров названного типа, которые при необходимости можно опять выделить путем кислотного сольволиза.

Изобретением впервые становится возможным использование преимуществ, которые представляет защищенная в виде ацилята 11Р-гидроксигруппа без того, чтобы при вьщелении прймириться с существенной потерей выхода.

Пример 1. Получение преднизолона. а) Образование эфира.

1,36 г преднизолон-11-ацетата растворяют в 272 мл безводного дихлор- 2б метана; При перемешивании прибавляют

0,234 r пиридинийтозилята и 1,605 мл свежедистиллированн ого винилэтилового эфира и перемешивают в течение

1,5 ч при комнатной температуре в ус- 3О ловиях исключения влаги. Затем реакционную смесь переводят в делительную воронку и последовательно промывают 75 мл насыщенного раствора

1 бикарбоната натрия и 75 мл воды.

После сушки над сульфатом натрия осуществляют выпаривание досуха в ротационном вакуумном испарителе. Получаемый остаток перекристаллизовывают иэ ацетона — н-,гексана. 40

Получают 1, IO r 17К-гидрокси-11Рацетокси-21-(1 -этокси-этокси)-прегна-1,4-пиен-3,20-диона. Т.пл. 163—

166 С; 4 „„,„, : 1255, 1630, 1670, 1740, 3480 см (лВ Г) е 45

Омыление.

К 500 мг 17k-гидрокси-11Р-ацетокси-21-(1 — этокси-этокси)-прегна-1,4диеи-3,20-диона в 36 мл метанола при перемешивании прибавляют 8,34 мл 2 н раствора едкого натра и. затем перемешивают в течение 3,5 ч при 50 С. По истечении времени реакции реакция омыления завершена.

Расщепление эфиров.

К получаемому раствору омыления прибавляют 10 мл 2 н. соляной кислоты и перемешивают в течение 15 мин при 20 С. Затем нейтрализуют SX-ным. о

4. водным раствором бикарбоната натрия и после прибавления 5 мл воды к реакционной смеси выпаривают в вакууме.

Во время перегонки осаждается образовавшийся преднизолон. Отсасывают, промывают продукт кристаллизации водой и сушат.

Получают 345 мг предннзолона.

Т.пл. 221 — 228 С; (са) „ +100 (с=1, диоксан).

Пример 2. Получение триамцинолона.

Образование эфира.

2,0 г 9 -фтор-11)3-ацетокси-16<, 17о, 21-тригидроксипрегна-1,4-диен3,20-диона (триамцинолон-11-ацетат) растворяют в 40 мл дихлорметана, перегнанного над пятиокисью фосфора.

При перемешивании добавляют 0,481 г пиридинийтозилята и 2,36 мл свежеперегнанного винилэтилового эфира и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре с исключением влаги.

Затем реакционную смесь переводят в делительную воронку и промывают

25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают трижды, каждый оаз используя по

25 мл воды. После отделения воды экстракт дихлорметана сушат над сульфатом натрия и в вакууме концентрируют досуха. Образуется маслянистый сырой продукт, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира — н-гексана.

Получают 2,50 r 9 ;фтор-11 )-ацетокси17К-гидрокси-16о 21-бис(11-этоксиэтокси)-прегча-1,4-диен-3,20-диона.

Т.пл. 94 — 96 С; „, „ : 1233, 1615, 1640, 1675, 1740.

Омьление.

К 2,5 г 9Ы.-фтор-11р-ацетокси-17Кгидрокеи 1Ы,,21-бис(1 - этокси этокси) прегна-1,4-диен-3,20-диона в 50 мл метанола при перемешивании прибавляют 5,2 мл 1 н. раствора едкого натра и затем перемешивают в течение

100 мин при комнатной температуре.

По истечении времени реакции реакция омыления завершена.

Расщепление эфиров.

К получаемому раствору омыления прибавляют 17,7 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают в течение 30 мин при 20 С. При этом осаждается уже образовавшийся триамцинолон и качестве белого тонкого осадка. После протекания времени реакции нейтрализуют

8Х-ным водным раствором бикарбоната

5 14478 натрия н после добавления 10 мл воды выпаривают реакционную смесь в вакууме до объема 40 мл. Затем продукт кристаллизации отсасывают, промывают водой и сушат.

Получают 1,61 г триамцинолона.

Т.пл.: 261 - 271 С (Е};(а ) : +69 (с1, диметилформамид).

Пример 3. Получение триамцинолона.

Образование эфира.

2,15 г 9 -hтop-11Р-ацетокси-16е4

17й., 21- тригидроксипрегна-1,4-диен3,20-диона (триамцийолон-11-ацетат) растворяют в 537 мл безводного ди-.. хлорметана. При перемешивании прибавляют 0,370 г пиридинийтозилята и

3,87 мл свежеперегнанного н-бутилвинилового эфира и перемешивают в те- >О чение всего 60 мин при комнатной температуре. Затем реакционный раствор переводят в делительную воронку и органическую фазу промывают сначала

100 мл насыщенного водного раствора 25 бикарбоната натрия и затем еще дважды, каждый раз используя по 100 мл воды. После сушки над сульфатом натрия в ротационном вакуумном исцарителе выпаривают досуха. Получают медленно кристаллизующийся остаток количеством 3,1 г 9 -фтор-11Р-ацетокси-1?al-гидрокси-16Ы., 21-бис(1 -н-бутоксиэтокси)-прегна-1,4-диен-3,20диона. „„„ : 126О, 1 615, 1630, 1670, 1725, 1745, 3500 (CHC1 }.

Омыление.

К 3,10 г 9а ;фтор-11Р-ацетокси-17е гидрокси-iáo, 21-бис(1 -бутоксиэтокси)-прегна»1,4-диен-3,20-диона в

200 мл метанола при перемешивании прибавляют 2?,80 мл 2 н. раствора ед-. кого натра и затем перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре. По истечении времени реакции омыление завершено.

Расщепление эфиров.

К получаемому раствору омыления прибавляют общее количество 44,4 мл

2 н. соляной кислоты и перемешивают

o ° в течение 15 мин при 20 С. Затем к смеси прибавляют 40 мл 8Ж-ного раст= . вора бикарбоката натрия, водный раствор ацетата натрия (0,484 г ацетата натрия Н О в 2,7 Н О) и 14,5 мл воды, а раствор концентрируют до объема 138.мл. При этом осаждается обра-. зовавшийся триамцинолон. После охлаждения отсасывают, промывают водой и

26 6 сушат. Получают 1,43 г триамцинолона.

Т. пл. 262 — 267 С; (о4,:+68, 5 (c-1; диметилформамид). Спектр ЯМР соответствует ожидаемому соединению.

Пример 4 ° Получение триамцинолона посредством хлорметилметилового эфира.

Образование эфира.

733 мг триамцинолон-11-ацетата растворяют в 73 мл свежевысушенного дихларметана. К этому раствору при

25 С и перемешивании прибавляют 5 мл хлорметилового эфира. Затем прибавляют еще 9 мл безводного коллидина и оставляют на 2,5 ч при 25 С. Через

2,5 ч при 25 С начинают обработку, прибавляя реакционный раствор к

200 мл насыщенного раствора ацетата натрия. После обыкновенного разделения,. дополнительного эксурагирования, промывания и сушки выпаривают в вакууме досуха. Остаток приводят при помощи 4-5 мл ацетона к кристаллизации, а после прибавления 2 мл воды помещают на ночь в холодильник.

Отсасывают и получают 11Р-ацетокси9-фтор-16Ы,, 17-дигидрокси-21-метоксиметоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион, который в пиридине -D показывает сигналы ЯМР при о =3,27 (ЗН, s,OCH ) и

4,77 (4Í, ш, 21-СНя-0СН -0CHý)ррш для вновь поступившей группы.

Омыление и расщепление эфиров.

Омыление осуществляют пр аналогии с примером 2. Этот раствор, содержащий 250 мг 21-моноэфира, разбавляют в 20 мл метанола, нейтрализуют примерно 0,25 мл 2 N водной соляной кислоты, дальше прибавляют

4,5 мл 2 И соляной кислоты и оставо ляют при 30 С до тех пор, нока 21эфира больше не будет обнаружено способам тонкослойной хроматографии (около 20 ч). Затем нейтрализуют, в вакууме выпаривают досуха, помещают в около 3 мл воды, причем возникает суспензия триамцинолона, из которой триамцинолон выделяют обычным отсасыванием н промывкой.

Пример 5. Получение триамцинолона посредством тетрагидропиранилового эфира.

Образование эфира.

К 400 мг 11 -ацетокси-9-фтор-164, 17,21-тригидроксипрегна-1,4-диен3,20-диона прибавляют в 5 мл высушенного диклорметана, 1 мг и-толуолсульфоновой кислоты н 0,7 мл дигидропи20

14478 рана. Суспензию перемешивают-при комнатной температуре (25 С), пока не будут растворены все компоненты (6-8 ч), затем дают реагировать за дальнейшие 3-4 ч и исчезновение исходного материала контролируют тонкослойной хроматографией. Для переработки прибавляют малое количество раствора NaHCO, промывают водой, органическую фазу сушат и в вакууме выпаривают досуха, причем получают маслянистый остаток, который перерабатывают прямым путем.

Омыление.

Остаток предыдущей стадии растворяют в 32 мл метанола, сюда прибавляют 4 ил 2 М едкого натра. 11-ОАс= группа будет омылена через 1 ч при

23 С, после чего нейтрализуют 2 M соляной кислотой.

Сольволиз.

К раствору, нейтрализованному. как вьнпе описано, прибавляют 3 мл

2 И соляной кислоты и оставляют еще 25 на 2 ч при комнатной температуре. 3атем нейтрализуют раствором NaHCO, выпаривают почти досуха в вакууме, опять прибавляют малое количество воды (около 4 мл), помещают в прохладное место и наконец отсасывают и промывают. Получают триамцинолон.

Пример 6. Получение гидрокортизона или гидрокортизон-21-ацетата посредством 21-моноэфира.

Образование эфира.

800 мг гидрокортизон-11-ацетата растворяют в 170 мл свежеочищенного и абсолютно сухого дихлорметана. Прибавляют 1,3 мл этилвинилового эфира и 145 мг пиридиний-и -толуолсульфоната и дают реагировать в течение

40 мин при 25 С. Для переработки быстро вмешивают 40 мл насыщенного раствора ИаНСОз и наконец разделяют фазы. После обыкновенного дополнительного экстрагирования, промывания и сушки органическую фазу выпаривают в вакууме досуха и оставляют на кристаллизацию с ацетоном и гексаном.

В качестве 1-й фракции получают

740 мг 11р-ацетокси-21-(1 -этоксиэтокси)-17-гидрокси-прегна-4-ен-3,20диона с т.пл. 158 — 164 С, который в соответствии со спектром ЯИР имеет55 ся в качестве диастереомерной смеси в соотношении 1:1.

Омыление и расщепление эфира.

570 иг вышепредставленного 21-эфи-.

26 ра-гидрокортизон-11 ацетата раство- ряют под защитным газом при 25 С в 44 мл 4 И метанолового раствора едкого кали. Процесс омыления ацетоксигруппы в положении 11 протекает в течение 17 ч. Затем соляной::.èñëîтой доводят до значения рН 1, а возможно осаждающееся вещество снова растворяют в дальше подаваемом иета.ноле. Это расщегление эфира протекает практически мгновенно. Для переработки в качестве буффера прибавляют

Na0Ac и приводят досуха. Остаток помещают в воду и CHC1, после обыкновенного разделения, экстрагирования, промывания и выпаривания получают сы" рой гидрокортизон.

Аиетилирование в 21-ацетат и изолирование.

Вьппеназванный сырой продукт оставляют с 3 ил пиридина и 3 мл А О в те. о т чение 3 ч при 25 С. В результате обыкновенной переработки получают сырой гидрокортизона ацетат, который целесообразно очищают колоночной хроматографией и спектр ЯИР которого совпадает с таковым подлинного материала.

Пример 7. Получение гидрокортизона посредством диэфира.

Образование эфира.

790 мг гидрокортизон-11-ацетата растворяют в 170 мл сухого CH Clz, под исключением влаги прибавляют 2 мл этилвинилового эфира на 145 мг пиридиний-п-толуолсульфоната и оставляют при комнатной температуре. Когда контроль тонкослойной хроматографией показывает, что между тем образовавшийся моноэфир опять снизился примерно до 6Х (22-28 ч), начинают переработку, быстро вмешивая 40 мл насыщенного раствора NaHCO . Обыкновенная дальнейшая переработка разделения, дополнительного экстрагирования, промывания, сушки и выпаривания в вакууме досуха дают маслянистый остаток, который в соответствии со спектром ЯМР представляет собой диастереомерную смесь 11P-ацетокси-17,21-бис (1 — этокси-этокси)-прегна-4-ен-3,20диона.

Омыпение и расщепление эфира.

913 мг маслянистого остатка предыдущей стадии подогревают с обратным потоком под защитным газом с 5 мл

0,43 M метанолового раствора едкого кали. Процесс омыления контролируют

1447826

СН2ОН

С=О, ° ОН

Формула изобретения

Способ получения 11Р-гидроксистероидов прегнанового ряда общей формулы I

Редактор Н. Киштулинец Техред JI.Îëèéíbê Корректор О.Кравцова

Заказ 6806/27 Тираж 348 Подписное ю

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 методом тонкослойной хроматографии.

Он будет почти завершен через 6-7 ч обратного потока. Для расщепления эфира охлаждают до комнатной температуры, соляной кислотой доводят до значения рН 1 и возможно осаждав-. шееся вещество снова растворяют, добавляя метанол. Расщепление эфира происходит практически мгновенно.

Наконец твердым NaOAc устанавливают значение рН около 6-7 и в вакууме выпаривают досуха. Этот остаток помещают в воду и СНС1, дальше обрабатывают как обычно и наконец снова выпаривают в вакууме досуха, причем получают количественно сырой гидрокортизон которыи уксусным эфиром перекристаллизовывают.

После отсасывания получают гидрокортизон, который по спектру ЯМР полностью совпадает с подлинным гид рокортизоном.

О где R -, водород или гидроксигруппа;

Х - водород или фтор, с использованием исходных производных прегнанового ряда, имеющих защи l5 щенные 16 и 17 или 21 — гидроксигрупцы с последующим снятием защитных групп кислотным гидролизом, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве исходных производных прегнанового

2g ряда используют 11р- ацетилоксистероиды общей формулы Х, имеющие защищенные гндроксигруппы в виде простых алкоксивиниловых, галогенметилметиловых или дигидропираниловых эфиров, 25 причем сначала проводят щелочной гидролиз 1 ф-ацетилоксигруппы, а за» тем кислотный гидролиз сильной кислотой, такой как соляная кислота.