Способ получения производных 6-(1-ацил-1-оксиметил) пенициллановой кислоты,или ее солей с щелочными металлами, или ее сложных пивалоилоксиметиловых эфиров
Изобретение касается замещенных пенициллановой кислоты в частности соединений общей ф-лы
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027374/23-04 (22) 17.04.86 (31) 724857 (32) 18.04.85 (33) US (46) 23.03.89. Бюл. Р 11 (71) Пфайзер Инк. (ПБ) (72) Лоуренс Эндрю Риш III (US), наследник Анне Рид (uS) (53) 547.789.61.07(088;8) (56) Патент США Р 428718 1, кл. 424-114, опублик. 198 1.
Патент СССР Р 1026654, кл. С 07 D 499/00;,1979.
Патент: СССР 1"- 1122227, кл. С 07 D 499/00, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
6-(1-АЦИЛ-1-ОКСИМЕТИЛ)ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ
КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ С П)ЕЛОЧНЬЙИ
ИЕТАЛЛАИИ, ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫХ ПИВАЛОИЛОКСИИЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ (57) Изобретение касается замещенных пенициллановой кислоты, в частности соединений общей ф-лы
Я)-С(0) CHX — t-S(O)g (СНз)2, 0 N "-С(0 108, где п =- О, или 1, или 2; Х = ОН, ацетилоксигруппа, R, = С -С -алкил (он может быть замещен фенокси-, бензилоксикарбониламино- или t аминогруппой), замещенный метилом циклогексил, фенил (он может быть замещен 3- или
4-гидроксилом, или 2- или 4-метоксилом, илн 4-фтором, метилом, оксиметилом, циано-, диметиламино-, бензилоксикарбониламино-, амино-пропенил„,SU„„34 425 А 3 g 4 С 07 D 499/00-//А 61 К 31/43 оксигруппои, метоксикарбонилом нли
1-окси-1-метилэтилом), бенэйл, 1или 2-нафтил (он может быть замещен
2-этоксигруппой), 1-адамантил, фу рил-2, тиенил-2-, тиенил-3, тиенил-2-метил, бензвтиенил-2, хинолил-3, 1"метилциклогексил, 1-метилпирролил-2; индолил-2, имидазолил-2;
1-бензилпирролил-2- или 2-фенилтиаэолил-4, К Н, щелочной металл, пивалоилоксиметил, которые обладают антибактериальным и/или ингибирующим
Р-лактамазу действием, что может быть использовано в медицине. Цель— создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез щелоч- З ным гидролизом соединения ф-лы
))ГС)0Нж-)- Мо)„. <сн,1, meо-сн — m-сн где и и Х вЂ” см. выше, R = R< кроме амино- С;-С -алкила или 4-аминофев нила. Полученную щелочную соль при необходимости переводят в кислоту и/или соответствуншще производные с
К1 -бензилоксикарбониламино — С, -С - р алкил или 4-бензилоксикарбониламинофенил, переводят в продукт с Р -амина-С -С -алкилом или аминофенилом (каталитическим гидрогенолизом и/или щелочную соль указанной кислоты переводят в сложный пивалоилоксиметиловый эфир этерификацией. Новые вещества активнее известных антимикробнык ана- (р логов, оказывают ингибирующее действие "на -лактамазу"и повышают эффективность известных антибиотиков пенициллинового ряда. 1 табл..
1468425
Изобретение относится к способу ю получения новых химических соединений, а именно производных 6-(1-ацил-1-оксиметил)пенициллановой кислоты или ее солей с щелочными металлами, или ее сложных пивалоилоксиметиловых эфиров, которые °,обладают антибактериальным и/или ингибирующим „6-лактамазу действием и могут найти приме- 10 некие в медицине.
Цепь изобретения — создание новых
Я-лактамных соединений, обладающих повышенным антибактериальным и/или ингибирующим /3-лактамазу действием 15 и повышающих эффективность действия известных антибиотиков пенициллинового ряда.
Пример 1. Калий 6,Я-fs-1-окси-2-оксо-2-(фенил) этил) пеницилланат. 20
0,56 r (1,5 ммоль) аллил 6,У-ls-1-окси-2-(фенил)этил пениципланата растворяют в 25 мл этилацетата, обрабатывают последовательно 0,086 г (0-,075 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, 0,086 r (0,33 ммоль) трифенилфосфина и 2,98 мл (0,5N раствор, 1,5 моль) калий 2-этилгексаноата в этилацетате, перемешивают в течение 2 ч, а затем фильтруют с целью 3О выделить искомый сырой продукт, Последний растворяют в 30 мл воды, промывают двумя порциями по 30 мл этилацетата, сушат вымораживанием с получением 324 мг очищенного искомого продукта.
1Н-ЯМР (D 0): 1,34 (с,, ÇH); 1,50 (с., ЗН), 3,98 (дд., 1Н, 4,2 и
9,9 Гц); 4, 15 (с., 1H); 5,40--(д., 1П, 4,2 Гц); 5,44 (д., 1Н, 9,9 Гц); 7,43-4р
7,89 (м., 5 Гц) .
ИК-спектр (бромид калия), см
3449 (Ь); 2965 (W); 1785 (S); 1760 (S); 1595 (m); 1620 (S); 1380- (m);
1240 (m).
Пример 2. Натрий 6,P — ГЕ-1-окси-2-оксо-2-(фенил)этил1пеницилланат.
К 150 мг (0,0004 моль) аллил
6,$-CR"1-окси-2-оксо-2-(фенил)этил пеницилланата в б мп этилацетата последовательно добавляют 20 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия, 20 мг трифенилфосфина и 0,8 мл (0,0004 моль) 0,5М раствора 2-этилгексаноата калия в этилацетате. После55 перемешивания в течение 1 ч смесь . разбавляют диэтиловым эфиром, в результате чего выпадают в осадок смолоподобные твердые материалы. Всю массу подвергают экстракционной обработке "равным объемом воды, водный слой отделяют, подкисляют разбавленной соляной кислотой и промывают равным объемом ° этилацетата, а этилацетатный слой выпаривают. Полученную свободную кислоту растворяют в воде с нейтрализацией бикарбонатом натрия и раствор промывают этилацетатом, после чего подвергают сушке вымораживанием. В результате получают 30 мг искомого продукта в виде стеклоподобного твердого вещества.
1Н-ЯМР (Dg0) 1 39 (с., ÇH); 1,54 (с., ÇH), 4,05 (с., 1Н); 4,06 (дд., 2Н) 4,2 и 10 Гц) 5э38 (д, 1Нв
4,2 Гц)," 5 50 (д., 1H, 10 Гц); 7,407,88 (м., 5H) .
Пример 3. Калий 6,Р- (Б-1-ацетокси-2-оксо-2- (фенил) э тил 1пеницилланат.
100 мг (0,00024.моль) аллил
6,Р- 3-1-ацетокси-2-оксо-2-(фенил)— этил пеницилланата растворяют в 5 мл этилацетата. Затем в раствор добавляют 15 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия и 15 мг трифенилфосфина, после чего смесь перемешивают в течение 30 мин. Далее добавляют
250 мл 0,5N раствора калий 2-этилгексаноата в этилацетате, смесь перемешивают в течение 2 ч, после чего подвергают экстракционной
I обработке поЛовиной объема воды. С некоторыми затруднениями из-за проблем, связанных с образованием эмульсии, водный слой отделяют и высушивают вымораживанием, в результате чего в виде смолоподобного твердого материала получают 70 мг искомого продукта.
1Н-ЯМР (8<0): 1,40 (с., ÇH); 1,58 (с., ЗН); 2,02 (с., ЗН), 4,!8 (дд., 1Н, 4,2 и 9,5 Гц); 4,20-(с., 1Н), 5,48 (д., 1Н, 4,2 Гц)," 6,42 (д,, 1Н
9,5 Гц); 7,40-7,96 (м., 5H) .
Пример 4. Калий 6,/з-(S-1-окси-2-оксопропил) пеницилланат.75 мг (0,24 ммоль) аллил 6,P-(S-1-окси-2-оксопропил)пеницилланата растворяют в 2,5 мл этилацетата и раствор последовательно обрабатывают
14 мг (0,053 ммоль) тетракис (трифенилфосфин) палладия и 0,5 мл 0,5N раствора калий 2-этилгексаноата (0 25 ммоль). По истечении 5 мин перемешивания начинает выпадать осадок.
После перемешивания в течение 2,5 ч
1468425 путем фильтрования отделяют 130 мг сырого гигроскопического искомого продукта. Последний растворяют в 5 мп воды, подвергают экстракционной обработке мл этилацетата и водную
5 фазу сушат. Получают 48 мг твердого искомого вещества.
ТСЖ: Rf-0,01 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1) . 1О
1 Н-ЯМР (Р О): 1, 41 (с., 3Н); 1, 55 (с., ÇHO), 2,23 (с., ÇH), 3,84 (дд., 1Н, 3,9, 9,6 Гц), 4, 16 {с., 1H), 4,62 (д., 1Н, 9,6 Гц); 5,43 (д., 1Н, ИК-спектр (бромид калия), см
3500 (Ь); 2985 (m); 1775 (S); 1760 (S); 1605 (S); 1395 (m);ô 1200 (S);
1060 (m) .
Пример 5. Калий б,p-(R-1-ок- 2ц си-2-оксопропил)пеницилланатз
Аналогично примеру 4 проводят конверсию О, 14 г (0,0045 моль) аллил
6,P-(R-1-окси-2-оксопропил)пеницилла» ната в искомый продукт. Поскольку сы- 25 рой осадок обладает липкостью и плохо отфильтровывается, реакционную смесь разбавляют 5 мл этилацетата и .10 мл воды. Водную фазу сушат вымораживанием, в результате чего получают 140 мг искомого продукта в виде гигроскопической пенообразной массы.
1Н-ЯМР (DgO): 1,41 (с., ÇH); 1,58 (с., ÇH), 2,26 (с., ÇH); 3,92 (дд., 1Н, 3 б, 9 6 Гц); 4 12 (с., 1Н); 35
5,34 (д., 1Н, 3,6 Гц).
ИК-спектр (бромид калия), см
3450 (Ь); 2995 {V); 1760 {S); 1610 (S); 1400 (S); 1320 (тп) .
I 40
Пример б. Калий б, -й-1-окси-2-оксо-2-(2-фурил)этил пеницилланат.
Аналогично примеру 1, за исключением того, что в данном случае капий этилгексаноат добавляют на 15 мин позже, чем остальные реагенты, проводят конверсию 80 мг аллил 6,Р-ER-1-окси-2-оксо-2-(2-фурил)этил)пеницилланата в 65 мг искомого продукта, высушенного вымораживанием.
1Н-SIMP (D10): 1,52 (с °, ЗН), 1 ° 69 (с,, ЗН); 4,12 (дд., 1H), 4, 18 ° (с., 1Н) 5в38 {д ° в 1H); 5э52 {д ° 1H)y
6,72 (м., 1Н), 7,62 (д., 1Н), 7 89 (м., 1Н).
ИК-спектр (бромид калия), см
3480 (b); 1760 (S); 1670 (S); 1610 (S); 1470 (m); 1390 (m)» 1320 (m) °
Пример 7. Калий 6,P- PS-1-ок- си-2-оксо-2- (2-фурил)этил1пеницилланат.
Аналогично примеру б проводят конверсию 125 мг аллил 6,Р- В-1-окси-2-оксо-2-(2-фурил)этил7пеницилланата в 97 мг высушенного вымораживанием искомого продукта.
1Н-ЯМР (D Î): 1,45 (с., ЗН); 1,62 (с., ÇH); 4, 11 (дд., 1Н); 4,24 (с., 1Н); 5,28 (д., 1H); 5,47 (д., 1Н), 6,73 (м., 1H)," 7,68 (м., 1Н), 7,89 (м., 1Н).
ИК-спектр (бромид калия), см
3475 (Ь); 1785 (S); 1685 (S); 1610 (S);ð 1470 (m); 1390 (тп); 1320 (m).
Пример 8. Калий 6,Р-($-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил пеницилланат.
Аналогично примеру 6 проводят конверсию 221 мг аллил 6, - $-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил)пеницилланата в 174 мг искомого продукта.
1Н-ЯИР (Р 0): 1,44 (с., ЗН); 1,60 (с °, ЗН); 3,88 (с., ÇH); 4, 14 (дд., 1H), 4,23 (с., 1Н), 5,50 (м., 2Н), 7,05 (д., 2Н), 8,00 (д., 2Н).
ИК-спектр (бромид калия), см
3450 (Ь); 2995 (Ы); 1785 (S); 1770 (m); 1685 (m); 1610 (S); 1395 (m);
1320 (ш); 1275 (m); 1180 (m).
П р и и е р 9. Калий 6,Р-ГБ-!-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил|пеницилланат.
Аналогично примеру 6 проводят конверсию 124 мг аллил 6,JS-CS-1-окси-2-..оксо-2-(4-метоксифенил)этил пеницилланата в 93 мг искомого продукта.
1Н-SIMP (Dg0) 1,51 (с., ÇH); 1, 67 (с., ЗН), 3,90 (с., ЗН), 4, 15 (м., 1Н); 4, 16 (с., 1Н), 5,47 (d 1Н);
5,58 (д., 1И); 7, 15 (d, 2Н); 8,01 (д., 1Н).
ИК-спектр (бромид калия), см :
3420 (b) g 2995 (И) ь 1770 (S) q 1680 (ш); 1660 (S) g 1400 (m); 1365 (тп);
1180 (m).
Пример 10. Калий б,P"ES-1-окси-2-оксо-2-(2-тиенил)этил пеницилланат.
Проводят реакцию 130 мг аллил
6,Р-В-1-окси-2-оксо-2-(2-тиенил)этил пеницилланата аналогично примеру 1. В конце реакционного периода реакционную смесь разбавляют.tO мл этилацетата и 20 мп воды. Водный слой отделяют, промывают двумя порциями
1468425 по 20 мл дополнительно этилацетата и сушат вымораживанием более 20 мг искомого продукта, ИК-спектр (бромид калия), см
3480 (Ъ); 2985 (W); 1790 (Б); 1770 (S)р 1670 (m); 1610 (S); 1390 (m).
1Н-ЯМР (DgO): 1,63 (с., ÇH), 4, 11 (дд., 1Н), 4, 28 (с., 1Н); 5, 39 (д., 1Н), 5,50 (д., 1Н), 7,30 (дд., 1Н), 7, 98 (м., 1H) 8, 11 (дд., 1Н) .
Пример 11. Калий 6,P-Q-1-окси-2-оксс-2-(2-тиенил)этил)пеницилланат.
Аналогично примеру 10 проводят конверсию 300 мг аллил 6,P-ER-1-окси-2-оксо-2-(2-миенил)этил)пеницилланата в более 20 мг искомого продук- та, высушенного вымораживанием.
ИК-спектр (бромид калия), см ,3420 (Ь); 2985 (W); 1785 (Б); 1765 ($); 1605 (S) 1415 (m).
1Н-ЯМР (В О): 1,56 (с., ÇH); 1,72 (с., ÇH), 4,22 (дд< 1Н), 4,23 (с., 1Н), 5 46 (д., 1Н), 5 58 (с., 1Н), 7,32 (м., 1Н), 8,06 (м., 2Н).
П р и и е р 12. Калий б,Р-В-1 ок си-2-оксо-2-(фенил) этил)пеницилланат-1,/ -оксид .
Аналогично примеру 10 переводят
80 мг (0,2 ммоль) аллил 6,P-LS-1-окси-2-оксо-2-(фенил)этил пеницилланата-i p-оксида в более 20 мг "искомого продукта, высушенного вымораживанием.
-1
ИК-спектр (бромид калия), см
3450 (Ъ); 2995 (W); 1780 { S); I 765 (S) 1680 (S) 1620 (S) 1446 (W)
1390 (m); 1330 (m); 1060 (m) .
1Н-ЯМР (DgO): 1, 28 (с., ЗН); 1,60 (с., ÇH) 4, 14 (дд., 1Н); 4, 34 (с., 1Н); 5,35 (д., 1Н); 5,89 (д., 1Н);
7,52-8,01, (м., 5Н).
Пример 13. Калий б,p-fS-1-окси-2-оксо-2-(фенил)этил пеницилланат-1, -оксид.
Аналогично примеру 10 проводят конверсию О, 1 г аллил 6,/ -PS"1-окси-2- оксо-2-(фенил)этил)пеницилланат-1,4-оксида в искомый продукт, высушенный вымораживанием.
ИК-спектр (бромид калия), см
3420 (b); 2990 (W); 1775 (S); 1685 (m); 1620 (S); 1400 (m); 1040 (m).
1Н-ЯМР (В,О}: 1,24 (с., ЗН), 1,65 (с,, ÇH); 4,28 (с., 1Н); 4,42 (дд., 1Н); 4 90 (д., 1Н); 4 81 (д., 1Н);
7,55-8,04 (м., 5Н).
Пример 14. Калий б, fPS-1-окси-2-оксо-2-(фенил)этил)пеницилла-» нат-191-диоксидФ
Аналогично примеру 11 проводят конверсию 0,028 г аллил 6,/ -)S-1-гидрокси-2-оксо-2-(фенил) этил пеницилланат-1,1-диоксида в более чем 20 мг искомого продукта, высушенного вымораживанием.
1Н-ЯМР (D O): 1,45 (с., ЗН), 1,55 (с,, ЗН), 4,25 (дд,, 1Н); 4,35 (с °, 1Н); 5,31 (д., 1Н); 5,95 (д., 2Н);
7,58-8,10 (м., 5H) °
Пример 15. Калий б,P-f.Б-1-окси-2-(1-нафтил)этил)пеницилланат.
Аналогично примеру 1 0,40 r (0,94 ммоль) аллил 6,Р- Ь-1-окси-2-оксо-2-(1-нафтил)этил)пеницилланата
2р подвергают конверсии в этилацетатный раствор искомого продукта. Реакционную смесь разбавляют 30 мл воды и водный слой отделяют, промывают пятью порциями по 20 мп дополнительного
25 этилацетата и сушат вымораживанием, получая 300 мг искомого продукта в виде порошка. iH-ЯМР: 1,35 (с., ÇH), 1,58 (с., 3H), 4,09 (дд,, 1H); 4,21 (с,, 1H);
30 5,28 (д., 1Н), 5,60 (с., 1Н)„ 7,58- .
8,20 (м., 7Н).
ИК-спектр (бромид калия), см
3815 (S), (Ь), 2985 (W); 1740 (Б);
1720 (S) 1600 (m); 1400 (S};
35 1315 (W)
Пример 16. Калий 6,P-(S-i-ок. си-2-оксо-3-фенилпропил) пеницилланат.
116 мг (0,28 ммоль) аллил 6,Р40 -($-1-окси-2-оксо-3-фенилпропил)пеницилланата растворяют в б мл этилацетата. В этот раствор последовательно добавляют 10 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия, 10 мг трифенилфос45 фина и 0,5/ мг 0,5М раствора калий этилгексаноата в этилацетате (0,28 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин "смесь фильтруют и фильтровальный пирог промывают пор50 циями по l0 мл этилацетата. Фильтровалвный пирог растворяют в 15 мл воды, промывают тремя порциями по 15 мл дополнительного этилацетата и сушат вымораживанием, в результате чего
55 получают 61 мг искомого продукта в виде белого рыхлого порошка.
1Н-ЯМР: 1,45 (с., ÇH), 1,57 (с., 3H), 3,92 (дд °, 1Н); 4,07 (с., 2Н);
4,20 (с., 1Н); 4,78 (д., 1Н); 5,45
1468425 (д, 1H) 7э 23 (д ° » 2H)» 7в 36 (м., 3H) .
Пример 17. Калий б,,ф-LS-1-окси-2-оксо-3-(2-тиенил) пропил1пеницилланат
К 0,255 r (0,64 ммоль) аллил б р-ГЯ-1-окси-2-оксо-3-(2-тиенил)пропил1пеницилланата, растворенного в
8 мл этилацетата, последовательно до- ip бавляют 15 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия, 15 мг трифенилфосфина и 1,28 мл 0,5М раствора калий
2-этилгексаноата в этилацетате (0,64 -моль). По истечении 30 мин 15 реакционную смесь фильтруют, выделяют палладиевый катализатор, а в осадок высаживают коллоидоподобный продукт, проходящий через фильтровальную бумагу. Фильтрат подвергают зкстракци- 20 онной обработке 30 мл воды. Водную фазу отделяют, подвергают обратной промывке 4-кратно по 20 мл дополнительного этилацетата и сушат вымораживанием с получением 243 мг искомо- 25 го продукта. Последний растирают в этилацетате, получая 159 мг очищенного искомого продукта.
1Н-ЯМР (Dg0/CD CN): 1,81 (с., ÇH)
1,94 (с., ÇH), 4,20 (дд., 1Н), 4,52 30 (с., 1Н); 4,62 (с., 2Н), 5,09 (д., 1Н)g 5,80 (д., 1Н); 7,31 (м., 1Н), 7у40 (ме р 1Н) у 7р 73 (No у 1Н) °
Пример 18. Калий 6,+-ГЯ-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил) этил пе35 ницилланат-1, (,-оксид.
Аналогично примеру 16 проводят конверсию 50 мг (0,12 ммоль) аллил
6 P-t.S-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил)пеницилланат-1, d. -оксида в 40
48 мг искомого продукта.
1Н-SIMP (Т1 0): 1,27 (с., ЗН)," 1,63 (с., ÇH); 3,94 (с.,- ÇH); 4, 16 (дд., 1Н), 4,36 (с., 1Н), 5,37 (д., 1Н), 5;87 (д., 1Н), 7, 12 (д., 2Н), 8,05 45 (д., 2Н).
Пример 19. Калий 6,Р-j8-1-ок- си-2"оксо-2-(4-метоксифенил)этил)пеницилланат-1,Р-оксид.
Аналогично примеру 16 проводят конверсию SO мг (0,12 ммоль) аллил б„ -fS-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил)пеницилланат-1,Р-оксида в
53 мл искомого продукта.
1Н-ЯМР (DgO): 1,35 (с., ÇH) 1,65 (с., ЗН); 3,94 (с., ÇH), 4,29 (с., 1Н); 4,4 1 (дд ., 1Н); 4,91 (д., 1Н);
5, 78 (д., 1Н); 5, 78 (д., 1Н), 7, 13 (д., 2Н), 8,05 (д., 2Н).
П р и м-е р 20. Калий 6,P-)R-1-окси-2-оксо-(4-метоксифенил)этил)пеницилланат-1,Р-оксид.
Аналогично примеру 15 проводят конверсию 50 мг (0,12 ммоль) аллил
6,$-$R-1-окси-2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил)пеницилланат-1„/ -оксида в
40 мг искомого продукта.
1Н-ЯМР (DgO) 1,33 (с., ÇH), 1,72 . (с., ЗН); 3,93 (с., ЗН), 4,34 (с., 1Н), 4,4 (дд., 1Н), 5,20 (д., 1Н);
5,85 (д., 1Н); 7, 10 (д., 2Н); 8,01 (д., 2Н) .
Пример 21. Калий 6,P- fS-1-окси-2-оксо-2-(4-диметиламинофенил)этил)пеницилланат.
Аналогично примеру 16-проводят конверсию 0,20 r (0,48 ммоль) аллил
6,J -(8-1"окси-2-оксо-2-(4-диметиламинофенил)этил пеницилланата в
0,14 r искомого продукта.
iН-ЯМР (Iiz0): 1,45 (с., ЗН), 1,63 (с., ÇH) 3,07 (с., 6Н); 4,08 (дд., 1Í); 4,28 (с., 1Н); 5,46 (д., 1Н), 5„51 (д., 1Н), 6,82 (д., 2Н); 7,94 (д., 2Н).
ИК-спектр (бромид калия), см"
3433 (b); 2975 Щ ; 1780 (S) ° 1655 (S); 1601 (S); 1375 (m); 1197 (тп).
Пример 22. Калий 6,Р-ГЕ-1-окси-2-оксо-2-(4-диметиламинофенил)этил пеницилланат.
Аналогично примеру 16 проводят конверсию 0,20 г (0,48 ммоль) аллил
6,P-R-1-окси-2-оксо-2-(4-диметиламинофенил)этил1пеницилланата в
0,13 r искомого продукта.
1Н-ЯМР (Эу0): 1 54 (с., ЗН), 1,69 (с., ЗН) 3,05 (с., 6Н), 4, 15 (дд., 1H)> 4э19 (e ° в 1Н)> 5в50 (д ° ° 1H)>
5вбО (д ° э 1Н)ъ бю77 (д.э 2Н)р 7 ° 89 (д., 2Н) .
ИК-спектр (бромид калия), см
3460 (Ь); 2988 (N); 1756 (m); 1603 (S) 1193 (M) °
Пример 23. Натрий 6,P-JS-1-окси-2-оксо-2-(4-фторфенил) этнл) пеницилланат.
2,16 г (5.,49 ммоль) аллил 6,Я— 5S-1-окси-2-оксо-2-(4-.-фторфенил)— этил1пеницилланата растворяют в 20 мл дихлорметана и раствор продувают азотом. Далее в раствор последовательно добавляют 220 мг трифенилфосфина, 3,95 мл 1,391М раствора натрий этилгексаноата в этилацетате (5,49 ммоль) и 220 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия. По истечении 1 ч искомый
9 146 продукт выделяют фильтрованием, обрабатывак5т смесью этилацетата с дихлорметаном в соотношении 4:1 и, промывая диэтиловым эфиром, получают
2,08 г искомого продукта.
1Н-ЯМР (DgO): 1,45 (с., ÇH); 1,61 (с, ÇH), 4,08 (к., 1Н); 4,25 (с., 1Н), 5,5 16 (д., 1Н); 5,523 (д., 1Н)
7,28 (м., 2Н); 8,08 (м., 2Н).
-1
ИК-спектр (бромид калия), см
1770; 1754; 1688, 1602.
Пример 24. Натрий 6, -Ь
-1-окси-2-оксо-2-(4-фторфенил)этил)— пеницилланат.
Аналогично примеру 23 проводят конверсию 1,06 г (2,69 ммоль) аллил
6,Л-t,R-1-окси-2-оксо-2-(4-фторфенил)этил|пеницилланата в дихлорметановый раствор искомого продукта (добавляют
/ равный объем этилацетата и выпаривают дихлорметан, однако продукт остается в растворе). Смесь выпаривают, удалив растворитель. Остаточный маслоподобный продукт растирают в гексане, а затем — в смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1, в результате чего получают 0,79 r сырого искомого продукта в виде отфильтровывающегося твердого материала. Последний растворяют в этилацетате.и воде (по
5 мл каждого). Величину рН доводят с 8, 1 до 2,8 и слои разделяют. Водный слой подвергают экстракционной обработке 5 мл дополнительного этилацетата, органические слои объединяют и выпаривают, получив 0,513 г (1,45 ммоль) 6 „Р-ЕЕ-1-окси-2-оксо-2-(4-трифторфенил)этилJпенициллановой кислоты, Последнюю растворяют в
5 мл этилацетата. Добавляют 1,04 мл
1,392н. раствора натрий этилгексаноата в этилацетате (1,45 ммоль) и высаживают в осадок добавлением трех объемов гексана, получая 0,43 r искомого продукта.
1H-SIMP (Dy0): 1,52 (с., ÇH); 1,67 (с., ÇH), 4, 19 (с., 1H), 4,20 (к., 1Н); 5,49 (д ., 1Н), 5,6 1 (д., 1H), 7,29 (м., 2Н); 8,08 (м., 2Н).
ИК-спектр (бромид калия), см
1757, 1685; 1602, 1372.
Пример 25. Калий б,/- Б-1-окси-2-оксо-2-(4-пропенилоксифенил)— этил1 пеницилланат, I
Аналогично примеру 16 проводят конверсию 65 мг (0,15 ммоль) аллил
6, p- LS-1-окси-2-оксо-2- (4-проненил8425 1О оксифенил)этил)пеницилланата в 52 мг искомого продукта.
1Н-ЯМР (D O): 1,45 (с., ÇH); 1ь62 (с., ЗН); 1,68 (дд., ÇH); 4,05 (дд., 1Н); 4,25 (с., 1Н); 5, 14 (м., 1Н);
5,52 (2д ., 2Н), 6,52 (м., 1Н), 7, 12 (д., 2Н); 8,02 (д., 2Н).
ИК-спектр (брозд калия), см
10 3450 (b); 2985 (W); 1785 (S); 1 770 (S); 1690 (S); 1610 (S); f395 (m);
128Î (m).
Пример 26. Калий 6,P-+-1-окси-2-оксо-2-(4-пропенилоксифенил)этил1пеницилланат, Аналогично примеру 16, за исключением того, что в реакционную смесь для инициирования осаждения продукта добавляют равный объем диэтилового эфира, проводят конверсию 62,5 мг (0,145 ммоль) аллил 6,P-PR-1-окси-2-оксо-2-(4-пропенилоксифенил)этил пеницилланата в 41 мг искомого продукта.
25 1Н-ЯМР (DgO): 1,52 (с., ÇH); 1,65 (м., бН); 4, 18 (м., 2Н); 5, 15 (м., 1H) 5э49 (д ° ь 1Н); 5 58 (д ° 1H)f
6,54 (м., 1Н); 7,13 (д., 2Н); 8,00 (д., 2Н) .
30 ИК-спектр (бромид калия), см
3450 (Ь); 1760 (S); 1680 (S); 16 10 (S); 1400 (m).
Пример 27. Калий 6,Р-ГБ-1-окси-2-(4-оксифенил)-2-оксоэтил пеницилланат.
Аналогично примеру 16 проводят конверсию 25 мг (0,064 ммоль) аллил б,P-ES-1-окси-2-(4-оксифенил)-2-оксоэтил)пеницилланата в 8,5 мг искомого
40 продукта
1Н-ЯМР (П О): 1,42 (с., ЗН)„ 1,62 (с., ЗН); 0,05 (дд„, 1Н), 4,23 (с., 1H), 5,46 (p ь 1Н); 5,50 (д., 1H);
6,82 (д., 2H), 7,96 (д., 2Н).
Пример 28. Калий 6,,Р- Ь-2-(3-тиенил)-2-оксо-1-оксиэтил1пеницилланат.
1,50 г (0,0039 ммоль) аллил
6,P-ES-2-(3-тиенил)-2-оксо-1-оксиэтил)пеницилланата растворяют в 25 мл этилацетата. В раствор добавляют последовательно 100 мл (0,087 ммоль) палладий тетракис (трифенилфосфина) и 100 мг (0,39 ммоль) трифенилфосфина и смесь перемешивают в течение
3 мин. Посредством шприца в течение
2 мин добавляют 7,86 мл 0,5М раствора калий 2-этилгексаноата в этилацетате (0,0039 ммоль), После перемешивания
-1 см
ЗН) ", 4,12 (с., 5,51
1Н), Аналогично примеру 29 2,68 г
30 (0,0059 моль) аллил 6,p-fS-2-(1-бензил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил пеницилланата подвергают конверсии в
1,8 г искомого продукта.
1Н-ЯМР (Пу О), : 1 35 (с. ЗН)
1,55 (с., ЗН), 3,81 (дд., 1H
= 4,3, 10,2 Гц); 4,14 (с., 1Н); 4,92 (д., 1Н, J = 4,3 Гц); 5,2 (д., fH
10,2 Гц), 5,48 (ABq, 2Н, 15,4 Гц), 6,34 (м., 1Н), 7,02 (м., 40 1H); 7 ° 34 (м., 6Н).
ИК-спектр (бромид калия), см
1758; 1642," 1607.
Пример 32. Натрий 6,Р- fR—
-2-(1-бензилпирролил)-1-окси-2-оксо45 этил)пеницилланат.
Аналогично примеру 29 проводят конверсию 1,17 r (2,57 ммоль) аллил
6,P-LR-2-(1-бензил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил|пеницилланата в 0,50 г искомого продукта.
1Н ЯМР (D O)й 1 49 (с., 3H); 1 65 (с., ЗН), 3,98 (дд., 1H J = 4,2, 9 1 Гц), 4, 14 (с., 1Н), 5,25 (д., 1Н,,Х = 4,2 Гц); 5,33 (д., 1Н, J
9в,! Гц) 5ь 56 (ABqâ 2Н J = 1516 f ц);
6,36 (м., 1Н), 7,07 (м., 2Н), 7,34 (м., 5Н) .
ИК-спектр (бромид калия), см
1761, 1640, 1611.
14684 в течение 2,5 ч твердый материал выделяют фильтрованием и вновь суспендируют в этилацетате, получив 0,92 r искомого продукта с т.пл. 233-234 С
5 (с разложением) .
Масс-спектрограмма: исходный 263, основной 100.
1Н-ЯМР (D20) (300 мгГц): 1,45 (д., ЗН); 1, 65 (д., ЗН), 4, 1 (м., 1Н); f p
43 (с., 1Н); 54 (д., 1Н); 55 (д., 1Н); 7,6 (м., 1Н), 8,6 (с., 1Н).
Пример 29. Натрий б,р-В-2-(1-метил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил)пеницилланат. !5
Проводят реакцию 1,15 г (3,04 ммоль) аллил 6,P-fS-2-(1-метил-2-нирролил)-2-оксо-1-оксиэтил1пеницилланата в
12 мл этилацетата и 5 мп дихлорметана со 120 мг палладий тетракис (трифенилфосфина), 120 мг трифенилфосфина и 2,2 мл 1,39М раствора натрий этилгексаноата в смеси этилацетата с дихлорметаном аналогично примеру
28. По истечении 2,5 ч реакции ди- 25 хлорметан отгоняют и заменяют этилацетатом; Искомый продукт выделяют фильтрованием, обработкой этилацетаТоМ и IIpoMblBKoH диэ тиловым эфи;яом у получая 0,99 r его.
ИК-спектр (бромид калия), см
1752; 1643; 1605.
1 Й-ЯМГ (D,O), l: 1,43 (c., 3Н);
1,61 (с., ЗН), 3,87 (с., ЗН); 4,07 (дд., 1H 3 = 4 Гц, 9,4 Гц), 4,23 (с., 1Н); 5,28 (д., 1Н, J = 9,4 Гц),"
5,40 (д., 1Н, J = 4 Гц) 6,28 (м., 1Н); 7, 18 (м., 1Н), 7,4 (м., 1Н).
Пример 30. Натрий 6,J -(R-2-(1-метил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил пеницилланат.
Проводят конверсию 1,21 г (0,0032 моль) аллид 6,Р-Ь-2-(1-метил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил пеницилланата аналогично примеру 29 в 0,84 r сырого искомого продукта.
Последний растворяют в 10 мл воды и
10 мл этилацетата и фильтруют раствор. Водный слой выделяют, подвергают экстракционной обработке другой порцией из 10 мл этилацетата, величину рН доводят от 8,3 до 7 5 добавлением разбавленной соляной кислоты, подвергают экстракционной обработке
10 мл дополнительного этилацетата, доводят величину рН до 3,0 добавлением разбавленной соляной кислоты и искомый продукт в форме свободной кислоты экстрагируют двумя порциями
25 ! 2 по 10 мл дополнительного этилацетата, Кислые этилацетатные экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением 0,65 г (1,8 ммоль) 6,У-CR-2-(1-метил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил)пенициллановой кислоты. Последний растворяют в 6 мл этилацетата, добавляют в раствор 1,3 мл 1,39н. раствора натрий этилгексаноата в этилацетате (f,8 ммоль), после чего 10 мп диэтилового эфира и выпавший в осадок искомый продукт выделяют фильтрованием, получая 0,346 r его.
ИК-спектр (бромид калия), 1766; 1636; 1616.
1Н-SIMP (DgO), : f,53 (с., 1,67 (с., ЗН); 3,91 (с., ЗН); (дд., 1Н; J = 4.!0 Гц); 4,18
1Н); 5,35 (д., 1H, J = 10 Гц) (д., fH 3 = 4 Гц), 6,26 (м., ?у 21 (Mo у 1Н)," ?, 25 (ме у 1Н) °
Пример 31, Натрий 6,Р- В-2-(1-бензил-2-пирролил)-2-оксо-1-оксиэтил пеницилланат.
13 1468425 14
Пример 33. Калий 6,./ - fS-2- ната аналогично примеру 35 в искомьгй
-(2-метоксифенил)-1-окси-2-оксоэтил - продукт„ После разбавления смеси пеницилланат. этилацетатом дихлорметан отгоняют, Аналогично примеру 28 проводят добавляют равный объем воды и великонверсию 3,38 г (0,0083 моль) аллил чину РН доводят до 8,5 добавлением
6,Я-JS-2-(2-метоксифенил)-1-окси- разбавленного раствора гидрата окиси
-2-оксоэтил1пеницилланата в 2,50 г натрия Водную фазу отделяют, величиискомого продукта с т.пл. 199-201 С о ну РН доводят до 7,5 добавлением раз(с разложением). 1О бавленной соляной кислоты, подверга1Н-ЯМР (D Q): 1, 45 (с., ÇH); 1,65 ют экстракционной обработке двумя (c., 3H); 3,95 (с., ÇH), 3,95-4,05 равными объемами смеси диэтилового (м., 1Н); 4,25 (с., 1Н) ; 5,45 (д., эфира с гексаном в соотношении 1: 1, 1Н); 5,55 (д., 1Н)," 7,1-7,25 (м., 2Н)", poBo+HT величину pH po 2,5 и подвер
2H) 15 гают экстракционной обработке двумя и 6 р t R 2» Равными объемами этилацетата. Эти
-(2-метоксиьенил)-1-окси-2-оксоэтил1- последние этилацетатные экстракты
1 пеницилланат. объединяют, разделяют на слои добавАналогично примеру 28 проводят лением половины объема воды и великонверсию аллил 6,J-ER-2-(2-метокси- 20 чину РН доводят до 7,5 добавлением фенил) -1-оксн-2-оксоэтил jпеницилларазбавленного раствора гидрата окиси ната в 0,50 r искомого продукта с натрия. Водный слой отделяют, высут.пл. 184-186 С. шивают вымораживанием, в результате ! чего получают 0,392 r искомого про1Н-ЯИР (О О): 1,5 (с., ÇH); 1,65 5 дукта (с., ÇH); 3,96 (с., ÇH), 4,05-4,1 ИК-спектр (бромид калия), см (дд 1H) 4 15 (c 1H) ° 5 4 (д 1768, 1694 ь 1606.
1Н); 5, 7 (д., 1H) 7 1-7, 25 (м., 2H) " H-ЯИР (0 0): 1, 19 (с,, 9Н); 1,52
7 6 » (и 2Н) ™ (с. ЗН); 1,65 (с., ЗН); 4,16 (дд., 30 1Н, J = 9,88, 4,03 Гц), 4, 17 (с., р и м е р 35. Натрий 6,p-(S 1Н); 5,08 (д ° э 1Нэ . = 9 э 88 Гц);
"1-окси-3,3-диметил-2-оксобутил) пени- 5,48 (д.н, 1Н, 3 = 4,03 Гц) . цилланат, Пример 37. Натрий 6,Р-ГЯ-1г (Q QQ73 моль) аллил б,р -окси-2-(21-метил-2-индолил)-2-оксо-(S-1-окси-3,3-диметил-2-оксобУтил)- В этил)пеницилланат, пеницилланата растворяют в смеси Проводят конверсию 5,46 г
25 мл этилацетата с 10 мл дихлорме- (0,0013 моль) аллил 6,$-CS-1-окситана. В раствор последовательно до- -2-(И-метил-2-индолил)-2-оксоэтил)— бавляют 5,80 мл 1,25И раствора нат- пеницнлланата в 4,27 r искомого прорий этилгексаноата в этилацетате 40 дукта аналогично примеру 35, (0,0072 моль), 260 мг трифенилфосфи- ИК-спектр (бромид калия), см на и 260 мг палладий тетракис (трифе- 1760, 1657, 1602. нилфосфина), после чего смесь пере- I H-ЯИР (D 0), (250 мгГц): 1, 34 мешивают в течение 3 ч, разбавляют (с., ЗН), 1,51 (с., ЗН), 3,67 (с,, 20 мл этилацетата и искомый продукт 45 ЗН); 4,06 (дд., 1H, J = 4,4, 9,87 Гц); (1,48 г) выделяют фильтрованием. (с °, 1Н), 5 34 (д., 1Н, J
ИК-спектр (бромид калия), см 9,87 Гц), 5,40 (д., 1Н, 3 = 4,4 Гц);
1770; 1705; 1597. 7,27 (и., 5H).
1Н-ЯИР (D Q); 1,24 (с., Н); 1,47 . П Р и м е р 38. Натрий б,p-fR-1(с., ÇH); 1,62 (с., ÇH), 3,93 (дд., щ окси-2-(N-метил-2-индолил)-2-оксо tH), 3 = 4,35, 9,88 Гц); 4,22 (с., этилЯпеницилланат, 1H); 5,06 (д., Н, 3 = 9,88 Гц); 5,42 Проводят конверсию 1,25 г (д., 1Н, J = 4,35 Гц). (0,0029 моль) аллил 6,P-PR-1-оксиНр и м е р 36. Натрий 6,$-(R- -2-(N-метил-2-индолил)-2-оксоэтил -1-окси-3,3-диметил-2-оксобутил)пени- 55ïåíèöèëëàíàòà в искомый продукт, коцилланат. тарый первоначально получают в ниде
Проводят конверсию 0,67 г смолоподобного твердого материала, (0,0019 ммоль) аллил 6, -(R-1-окси- Растворители отгоняют и остаток пов-3,3-диметил-2-оксобутил)пеницилла- торно растирают в этилацетате до об68425
15 14 разования твердого вещества, которое можно отфильтровывать, получая
0,818 r искомого продукта.
ИК-спектр, см : 1760; 1659; 1606.
1Н-ЯМР (D@0), (250 мгГц), 1,49 (с °, ЗН)ур 1,57 (се р ЗН); 3,71 (с ° р
3H), 4 10 (с. р 1Н), 4 12 (м., 1Н ., невидимые дд.), 5,38 (д., iH, J =
= 9,60 Гц), 5,50 (д., 1Н, J = 4,03 Гц).
Пример 39. Натрий 6,P-LS-1-окси-2-(1-метил-2-имидазолил)-2-оксоэтил)пеницилланат.
Аналогично примеру 35 проводят конверсию 39 мг (0,1 ммоль) аллил
6,P — ЕS-1-окси-2-(1-метил-2-имидазолил)-2-оксоэтил)пеницилланата в 16 мг искомого продукта.
1Н-ЯМР (D<0): 1,44 (с., ЗН), 1,61 (серЗН)рЗр97(сарЗН)р4р14(ддэр
1Н, J = 9,6, 4,5 Гц), 4,24 (с., 1Н), 5,45 (д,, 1Н, J = 4,5 Гц); 5,58 (д., 1H, J = 9,6 Гц); 7,22 {с. р 1Н), 7р42 (с., 1Н), Пример 40. Калий б,j« -LS-2-(2-бензотиенил) -1-окси-2-оксоэтил)пеницилланат.
0,80 r (0,0021 моль) аллил б;Р-(Я-2-(2-бензотиенил)-1-окси-2-оксоэтил)пеницилланата растворяют в 12 мл этилацетата. Б раствор последовательно каждые 3-5 мин добавляют 48 мл палладий. тетракис (трифенилфосфина), 55 мг трифенилфосфина и 4, 17 мл 0,5М раствора калий этилгексаноата в зтилацетате (0,0021 моль). После перемешивания в течение 4 ч твердый материал выделяют фильтрованием. Затем этот материал вновь суспендируют в б мл этилацетата, в результате чего получают 0,74 r искомого очищенного продукта с т.пл. 2t1-213 С (с разложением).
1Н-ЯМР (9 0) с несколькими каплями CD CN для приготовления раствора (300 мгГц): 1,55 (с., ÇH),. 1,75 (с., 3H), 4 15 (к, 1Н), 4 4 (с., 1Н); 5 6 (д., 1Н); 5,65 (д., 1Н); 7,6-7,8 (м., 2Н), 8,1-8,2 (дд., 2Н), 8,6 (с., IH).
Пример 41. Калий бр/ -(Б-1-окси-2-оксо-2-(2-фенил-4-тиазолил)-, этила-пеницилланат.
0,78 г аллил бр/Р-fS-1-окси-2-оксо-2-фенил-4-тиазолкл)этил1пеницилланата аналогично примеру 40 подвергают конверсии в 0,68 г искомого продукта с т.пл. 199-20 1 С (с разложением) .
16
1Н-ЯМР (D>0), (300 мгГц): 1,45
{с., ÇH), t;6 (с., ÇH); 4,1 (м., 1Н);
4 3 (с., 1Н); 4 5 4 (д., 1Н); 5 5 (д., 1H), 7, 0-7, 5 (м., ЗН), 7,65-7, 75 (м., 2Н), 8, 4 (с., 1Н) .
Пример 42. Калий 6,Р-Г8-1-окси-2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил пеницилланат.
ip Аналогично примеру 40 проводят конверсию t,06 r (0,0027 моль) аллил
6«P-LS- 1-окси-2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил1пеницилланата в искомый продукт. На конечной стадии материал, 1 отфильтрованный из этилацетата, растворяют в 50 мп воды и сушат его вымораживаниемр в результате чего получают 0,79 r продукта с т.пл. 22923 1 С (с разложением) .
2р 1Н-ЯМР (D O), (300 мгГц): 1,4 (с., ЗН), 1,55 (с., ЗН); 2,35 (с., ЗН);
4,0 (к., 1Н), 4,2 (с., 1Н); 5,45 (2д.р 2Н); 7,35 (д., 2H); 7,85 (д., 2Н) .
25 Пример 43. Калий б,g- fS-1-окси-"-(4-метоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил3пеницилланат.
Проводят конверсию 0,39 r (0,0009 моль) аул««л б,g-fS-1-оксиЗО -2-(4-метоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил)пеницилланата в 0,31 r искомого продукта, который сушат вымораживанием аналогично примеру 42.
1Н-ЯМР (П О), (300 мгТц): 1,45
ЗБ,(с.р ÇH), i 65 (с., ÇH), 3 95 (с., 3H), 4, 1 (к., 1Н); 4, 25 (с., 1Н);
5,5 (дд., 2Н), 8,05-8, 15 (дд,, 4Н).
П р и и е р 44. Калий б,g-fS-2 -(4-цианофенил) -1 -окси-2 -оксоэтил)—
40 пеницилланат.
Проводят конверсию 0,75 r (0,0019 моль) аллил 6,P-fS-?-(4-цианофенил) — 1-окси-2-оксоэтил)пеницилланата аналогично примеру 42 в иско4ч мый продукт, высушенный вымораживанием, получая 0,71 r его с т.пл.
«96-198 С.
Пример 45. Калий 6, «-($-1-акси-2-оксо-3-метил-3-феноксибутил)пещ ницилланат.
Проводят конверсию 1,13 г (2р52 ммоль) аллил 6,P-(S-1-окси-2-оксо-3-метил-3-феноксибутил)пеницилланата аналогично примеру 40 в
55 0,77 г искомого продукта, который затем подвергают конверсии в 0,55 r продукта, высушенного вымораживанием, путем растворения в воде и сушки вымораживанием (т.пл. 132-135 С).
1468425
1Н-ЯМР (DzO), Г (ч/млн): 1,35 (с., ЗН); 1,45 (с., ÇH); 1,5 (с., 3H), 3,9 (к,, 1Н), 4, 1 (с., 1Н), 4,5 (с., 2Н), 5,0 (д., 1Н); 5,35 (д ., 1Н); 7,3-7,4 (м., 5H) .
Пример 46. Калий 6f.tS-1-ок- си-2-оксо-3 3-(спироциклогексил)бутил)пеницилланат.
Аналогично примеру 42 проводят конверсию 1,59 r (4.,02 ммоль) аллил
6, -ГБ-1-окси-2-оксо-З,З-(спироциклогексил)бутил)пеницилланата в 1,41 г искомого продукта, высушенного вымораживанием, с т.пл. 249-251 С.
1Н ЯМР (0 0), (250 мгГц): 1,35 (с., ÇH); 1,4-1,75 (м., t0H) 1,6 (c., 3H), 1,75 (с., ÇH), 2,05-2,3 (широкий м., 1Н), 4,0-4, 1 (к., 1Н), 4,3 (с., 1Н); 5,5-5, 15 (д., 1Н)," 5,6 (д., 1H)
Пример 47. Калий 6,,/ -ГБ-1-окси-2-оксо-2-(1-адамантил)этил)пеницилланат.
Аналогично примеру 42 проводят конверсию 2,28 г (5,26 ммоль) аллил б,j"- ES" t-окси-2-оксо-2-(1-адамантил)-. этил)пеницилланата в 2,0 r искомого продукта с т.пл. 265-267 С (с разложением).
1Н-ЯИР (D O/CD CN), (300 мгГц):
i 6 (с., ÇH); 1,75 (с., ÇH); 1,85.2,2 (мультиплеты, 15H), 4,05 (к., 1Н); 4,3 (с., 1Н); 5,15 (д., 1Н);
5 5 (д., 1Н).
Пример 48. Калий 6/ - |S-1-окси-2-оксо-2-(4-оксиметилфенил)этил1пеницилланат.
Аналогично примеру 40 проводят конверсию 0,20 г (0,483 ммоль) аллил
6,$-1Б-1-окси-2-оксо-2-(4-оксиметилфенил)этил)пеницилланата в 0,276 г твердого искомого продукта.
1H-SIMP (300 мгГц): 1,45 (с., ÇH);
1,6 (с °, ÇH), 4,05 (к., 1Н); 4,25 (с., 1Н)", 4,7 (с,, 2Н), 5,5 (д., 1Н), 5,55 (д., 1H); 7,5 (д,, 2Н), 8,0 (д,, 2Н).
Пример 49. Калий 6,Р- Б-1-окси-2-оксо-2- (4, 1-ок си-1-ме тил э тил)— (фенил)этил1пеницилланат.
Аналогично примеру 40 проводят конверсию 0,40 г (0,92 ммоль) аллил б,p- LS-1-окси-2-оксо-2-(4, 1-окси-1-метилэтил)(фенил)этил)пеницилланата в 0,29 г искомого продукта с т.пл. 198-199 С.
1Н-SIMP (D <0), (300 мгГц): 1,4 (с., ЗН), 1,55 (с., 6Н); 1,6 (с., 3H); 4,05 (к., 1H); 4,25 (c., 1Н);
5,5 (д., tH) 5,55 (д., 1Н); 7,6 (д., 2Н); 7,95 (д., 2Н).
Пример 50. Калий 6,Р-)S-1-окси-2-ок со-2- (4-хлорметилфенил) э тил 1пеницилланат, Аналогично примеру 40 проводят конверсию 0,125 r (0,295 ммоль) аллил
1О 6,P-t,S-1-окси-2-оксо-2(4-хлорметилфенил)этил)пеницилланата в О, 11 r искомого продукта.
1Н-ЯМР (D@0) (300 мгГц): 1,45 (с., ÇH); 1,6 (с., ÇH); 4,05 (к °, 15 1Н), 4,25 (с., 1Н); 4,7 (с °, 2H);
5,5 (перекрывающие друг друга дублеты, 2Н); 7,6 (д., 2Н)," 7,95 (д., 2Н).
Пример 51. Натрий 6,Р- Б20 -1-окси-2-(N-метил-3-индолил)-2-оксоэтил) пеницилланат.
Аналогично примеру 35 проводят конверсию 3,37 г (7,86 ммоль) аллил
6,$-(Б-1-окси-2-(N-метил-З-индолил)-2-оксоэтил )пеницилланата в 1,9 г искомого продукта.
1Н-ЯМР: 1,38 (с., ЗН), 1,57 (с., 3H); 3,64 (с., ÇH); 4,05 .(дд., 1Н, .J = 4,0, 10 Гц); 4,22 (с,, 1Н); 5,21
30 (д., 1H, J = 10 Гц), 5, 39 (д ., 1Н, 3 = 4,0 Гц), 7,23 (с,, ÇH); 8 05 (м., 1Н), 8,17 (с., 1Н).
ИК-спектр (бромид калия), см
1752, 1632, 16 11, Пример 52. Натрий б,/ -П -1-окси-2-(N-метил-3-индолил)-2-оксоэтил)пеницилланат.
Аналогично примеру 35 проводят конверсию 3,65 г (8,52 ммоль) аллил
4О б р-(К-1-окси-2-(N-метил-3-индолил)—
-2-оксоэтил)пеницилланата в 2,96 г искомого продукта. Этот продукт далее подвергают дополнительной очистке растворением в смеси по 25 мл каждого воды и этилацетата, доведением величины рН до 8,5 добавлением разбавленного раствора гидрата окиси натрия при одновременно интенсивном перемешивании, разделением слоев, промывкой водного слоя порцией 25 мл дополнительного этилацетата и одной
25-миллилитровой порцией смеси гексана с диэтиловым эфиром в соотношении
1: t доведением величины рН водного
55 слоя до 2,5 добавлением разбавленной соляной кислоты, экстрагированием продукта дополнительным этилацетатом, обратной экстракцией продукта водой при величине рН, равной 8,0, и суш 19
1468425
20 кой вымораживанием, получая 1,93 г = 4 Гц); 7 61 (д °, 1H, = 4 Гц) ) искомого продукта. 7,67 (д., 1Н, J = 4 Гц).
1Н-ЯМР: 1,52 (си Р ÇH), 1,68 (ск, Пример 56. Калий 6)/>- /S-1-ок3H); 3,68 (ск) ÇH); 4,15 (мк) 1Н, си-2-оксо-2-(3-оксифенил)этил) пениневидимые, непроявленные ддк))," 4, 18 цилланат. (ск) 1Н); 5, 22 (д к) 1Н, 10 Гц); 5,48 Аналогично примеру 40 проводят (дк Р 1Н, 4,0 Гц), 7,40 (м., ÇH), конверсию 44 мг (0,112 моль) аллил
8 07 (м. 25) б,/ - ($-1-окси-2-оксо-2-(3-оксифенил)ИК- (-спектр (бромид калия), см: ið этил) пеницилланата в 31 мг искомого
-1.
1757; 1637; 1608. продукта.
Пример 53. Калий б),/)- ($-3- 1Н-SIMP (DgO): 1,47 (ск) ЗН); 1,64
-(бензилоксикарбониламино)-1-окси- (ск) ЗН); 4,08 (ддк) 1H, J = 4 и
-3-метил-2-оксобутил)пеницилланат. 8 Гц), 4,27 (ск) 1Н), 5,51 (дк) 1Н, Аналогично примеру 40, но с ис- 15 J = 4 Гц); 5,54 (дк) 1Н, J = 8 Гц)," пользованием смеси этилацетата с ди- 7,18 (м., 1Н), 7,49 (мк) ЗН). этиловым эфиром в соотношении 1: 1 в али Р "-- ).$- -оккачестве растворителя, проводят кон- си-2-оксо-2(3-хинолил) этил)пеницилверсию 0,10 r (0,2 ммоль) аллил ланат. б,p-($-3-(бензилоксикарбониламино)- 20 Аналогично примеру 40 проводят
-1-окси-3-метил-2-оксобутил1пеницил- конверсию 41 мг (О, 095 ммоль) аллил ланата в 0,058 г искомого продукта. 6,P-/$-1 "окси-2-оксо-2-(3-хинолил)1Н-ЯМР (D O): 1,42 (ск ) ÇH), l,43 зтил)пеницилланата в 31 мг искомого (ск) ÇH); 1,48 (ск) ЗН); 1,53 (ск) продукта.
ЗН)Р 3)90 (широкий с.) 1Н)Р 4)15 25 1Н-ЯМР (ПрО): 1)50 (с.) ЗН)Р" 1)6? (Ск) 1Н); 4,91 (дк) 1Н), J = 6 Гц)," (Ск) ЗН), 4,15 (ддк) iH, J = 4 И
5,08 (мк) 2Н), 5,36 (широкий ск) 1Н), 8 Гц); 4,30 (ск) iH); 5,60 (д., 1Н, 7,40 (ск) 5H). Т = 4 Гц); 5,62 (дк) 1Н, J = 8 Гц), Пример 54. Калий 6,P- ES-1-ок- 7,67 (мк) 1H), 7,94 (мк) ÇH), 8)87 си-2-оксо-2-(4-бензилоксикаРбонил- 30 (ск) 1H); 9, 11 (ск) 1Н) . аминофенил)этил)пеницилланат. Продукты примеров 27 и 57 иденАналогично примеру 53 проводят тичны, конверсию 0,5 r (0,95 ммоль) аллил Пример 58. Калий 6„/)-CS-1-ок6,P- js-1-окси-2-оксо-2-(4-бензилокси- си-2-оксо-2-(4-оксифенил) этил)пеникарбониламинофенил)этил)пенициллана- цилланат. та в О 24 г искомого продукта.
Аналогично примеру 45 проводят
1Н-ЯМР (D = 6 Гц); 8,08 (дк Р 2Н, J = 6 Гц). 1Н-ЯИР (D<0): 1,46 (ск Р 1Н); 1,64 ТСХ: Rf О, 45 (смесь хлороформа с (с., ÇH); 4, 07 (дд. 1Н J = 4 и к Р Р метанолом и уксусной кислотой в соот- 4 Гц) 4 26 (с 1Н) 5 47 (1Н Р Р с..., (д °, Н, ношении 17 2 1) . 7 = 4 Гц), 5,52 (дк ) 1Н, J = 8 Гц), Пример 55. Калий 6)Я)6-Д$- 5 6,88 (ди) 2Н, J = 8 Гц); 7,95 (дк) -1-окси-2-оксо-2-(2-этокси-1-нафтил)- 2Н, J = 8 Гц). этил)пеницилланат. Пример 59. Калий 6 P-CS-1-окАналогично примеру 53 проводят си-2-оксо-2-(2-нкфтип) к тип) пи нипипконверсию 0,59 r (i 2 ммоль) аллил ланат. 6,/ )б-LS-1-окси-2-оксо-2-(2-этокси- Аналогично примеру 45 проводят -1-нафтил)этил)пеницилланата в 0,48 г конверсию 1,08 r (2,5 ммоль) аллил искомого продукта. 6,P- L S-1-окси-2-оксо-2- (2-нафтил)— 1Н-ЯМР (D O): 1,19 (ск) ÇH) 1,27 этил1пеницилланата в 0,78 г высушен(тк) ÇH, J = 4 Гц)", 1,44 (ск) 3H), ного вымораживанием искомого про4,01 (мт) ÇH), 4 12 (ск) 1Н), 4,94 дукта. (д, 1НР J = 3 I Ö), 5)42 (дк Р 1Н) 1Н ЯМР (D<0): 1 )43 (c Р ЗН) ° 1 ° 62 J = 8 Гц); 7, 03 (д ., 1H, J = 4 Гц); (с ., ÇH); 4, 13 (ддт) 1Н, J = 4 и 7,24 (тк) 1Н, J = 4 Гц); 7,40 (тк) 4 Гц), 4,26 (си) lH) 5,0((д к) 1Н, 1Н, 3 = 4 Гц), 7,52 (дк) 1Н, Х = J = 4 Гц), 5,70 (дт) 1Н, J = 10 Гц) 1468425 7,67 (м., 2Н); 7,98 (м., 4Н); 8,62 (с., 1Н) . Пример 60. 6,P-(S-З-амино-1-окси-3-метил-2-аксобутил)пенициллановая кислота. 0,20 г влажного от содержания 50Х воды 57-ного палладия на диатомовой земле суспендируют в 30 мл смеси метанола с водой в соотношении 1: 1, величину рН доводят до 4,5 разбавленной соляной кислотой и смесь предварительн гидрогенизируют в течение 15 мин при атмосферном давлении, 0,10 г (0,2 ммоль) продукта по примеру 53 растворяют в 5 мл метанола, величину рН доводят до 4 5 добавлением разбавленной соляной кислоты, образовавшийся раствор добавляют в шламм гидрогенизированнаго катализатора и смесь гидрогенизируют под нормальным давлением в течение 40 мин. Катализатор отделяют фильтрованием, фильтрат выпаривают с отгонкай ТГФ и водный остаток сушат вымораживанием, в результате чего получают 0,085 г сырого продукта. Последний растворяют в смеси воды с этилацетатом по 15 мл каждого и величину рН доводят до 2,5. Водную фазу отделяют, подвергают экстракционной обработке тремя порциями по 15 мл дополнительно этилацетата,, доводят величину рН до 5, 15 и сушат вымораживанием с получением Оь035 г очищенного искомого продукта. ! 1 Н-ЯМР (Х) 10): 1, 55 (с., ÇH); 1, 64 (с., ЗН); 1, 70 (с., ÇH); 1, 73 (с., ЗН), 4ь07 (дд, 1Нь Х = 4 и 6 Гц); 5,58 (с., iH); 5,09 (д., 1Н, .Х = 6 Гц), 5,56 (д., 1Н, .Х = 4 Гц). ! Пример 61. Калий б, P- В-1-окси-2-оксо-2-(4-аминофенил)этил)пени" цилланат. О, 10 г 57.-ного палладия на угле предварительно восстанавливают водородом при нормальном давлении в 30 мл смеси воды с метанолом в соотношении 1: 1 в течение 15 мин. Далее добавляют О, 10 r продукта по примеру 54 и смесь подвергают гидрогенизации в течение 2 ч при атмосферном давлении. Катализатор выделяют фильтрованием на диатамовой земле, фильтр выпаривают, удалив метанол, и водный остаток сушат вымораживанием, в результате чего получают 0,066 г искомого продукта. ТСХ: Rf р — 0, 28 (смесь хлороформа с метанолом и уксусной кислотой в соотношении 17:2: 1) . 1Н-яМХ (ХХ О): 1,40 (с., ЗН); 1,57 (с., ÇH), 4 01 (м., 1Н), 4 21 (с., 1H); 5,42 (м., 2Н), 6,76 (д., 2Н, — б Гц); 7,82 (д., 2Н, Х = 6 Гц). Пример 62. Пивалоилоксиметил 16 бьР-ГЯ-1-акси-2-оксо-2-(2-тиенил}этил1пеницилланат. 0,374 r (1,1 ммоль) кислого сульфата тетрабутиламмания растворяют в 2,5 мл воды. Отдельньпчи порциями со 15 скоростью, позволяющей бороться с пенообразованием, в раствор добавляют 92 мг (1, 1 ммоль) бикарбоната натрия. В смесь добавляют 0,42 г (1,1 ммоль) продукта по примеру 10. По истечении 20 30 мин перемешивания раствор подвергают экстракционнай обработке 4-кратна по 5 мл хлороформа и объединенные экстракты высушивают и выпаривают с получением 350 мг тетрабутиламмония 6,J>-(S-1-окси-2-окса-2-(2-тиенил)— 7R этил)пеницилланата в виде пенаобразного вещества. В токе азота эту тетрабутиламмониевую соль растворяют в 2 мл ацетона и добавляют в раствор 0,216 мл (1,1 ммаль) хлорметилпивалата, Через 24 ч отгоняют ацетон, а остаток растворяют в 5 мл этилацетата, промывают тремя порциями па 5 мл воды и одной 5-миллилитровой порцией ЗБ рассола, сушат и повторна выпаривают да маслоподобнога продукта. Последний подвергают хроматографическай обработке на силикагеле с использованием смеси этилацетата с гексанам в соотношении 1:1 в качестве элюента, в результате ч"-ro получают 121 мг искомого продукта в виде сухой пенаобразной массы, ТСХ: Rf 0,7 (смесь этилацетата с 45 гексаном в соотношении 1:1). !Н-ЯМР: 1,22 (с., 9Н}; 1,33 (с., 3H)> 1,67 (с., ÇH); 4,04 (дд., 1H}; 4,49 (с., 1Н), 6,25 (д., 1Н); 5,5? (д., 1H), 5,83 (ABq, 2Н}; 7,18 (дд., 1Н), 7,74 (цд., 1Н); 8,07 (дд., 1H). П р и и е р 63. Пивалоилоксиметил 6,Р-(8-1-окси-2-(N-метил-2-индолил)-2-аксоэтил хпеницилланат. 0,616 г (Оь0015 моль) продук" à по rc примеру 37 растворяют в 5 мл ДМФ. В, раствор добавляют 0,218 мл (0,0015 моль) хлорметилпивалата и смесь перемешивают в течение 16 ч, затем ее разбавляют добавлением по 10 мл воды и 23 24 1468425 этилацетата, величину рН доводят до 7, О, ор ганиче с кий слой отделяют, пр омывают тремя порциями по 5 мл воды и одной 5-миллилитровой порцией рас5 сода, сушат и выпаривают до маслоподобного остатка, очищают хроматографической обработкой на 13 r силикагеля с использованием смеси дихлорметана с этилацетатом в соотношении 10 7: 1 в качестве элюента и получают 0,446 г искомого продукта. ТСХ: Rf 0,6 {смесь дихлорметана с этилацетатом в соотношении 7:1); 1Н-ЯМР: 1,22 (с., 9Н), 1,49 (с., ЗН), 1,71 (с., ЗН), 4,08 (с., ЗН), 4, 12 (дд., IН, J 4,3 и 8,27 Гц), 4,50 (c., IH), 5,39 (д., IН, 3 = 8,17 Гц); 5,54 (д., IН, J = 4,3 Гц), 5ю82 (ABq, 2Н, J = 5, 1 Гц), 7,46 2п {м., 5H). Пример 64. Пивалоилоксиметил 6 P-fS-i-окси-2-(N-метил-2-пирролил)" -2-оксиэтил)пеницилланат. Аналогично примеру 63, за исключе- 25 нием того, что в данном случае в качестве элюента используют смесь дихлорметана с этилацетатом в соотношении 9:1 при хроматографической обработке, проводят конверсию 0,25 r (0,007 моль) продукта по примеру 29 в ti8 мг искомого продукта. 1Н-ЯМР (250 мгГц): 1,21 (с., 9Н), 1,48 (с., ÇH), 1,68 (с., ЗН), 3,40 (широкий д., IН, J = 5,53 Гц), 3,94 (с., ÇH) 4,03 (дд., IH 3 = 4,67 и 7,7 Гц); 4,47 (с., 1Н), 5, 17 (широкий дд., IН, J = 5 53 и 7,7 Гц), 5ь48 (д., IН, J = 4,67 Гц), 5,80 (ABq, 2Н, J = 5,45 Гц); 6, 19 (м., IН); 6,90 (м., IН), 7,20 (м., 1Н). II p и м е р 65. Пивалоилоксиметил 6 P-ES-1-окси-2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил)пеницилланат, Аналогично примеру 62 проводят конверсию 2,0 г (0,0052 моль) продукта по примеру 42 в 2, 15 г искомого продукта в виде маслоподобного материала, который подвергают хроматографической обработке на силикагеле с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 5:2 в качестве элюента, в результате чего получают 1,55 г искомого продукта, -в виде пенообразного материала с т,пл. I11-113 С. I H ßÈÐ (300 мгГц) а 1 р 1 5 (с ° р 9H}; 1,4 (с., ЗН)*, I 65 (с,, ЗН); 2,65 (с., ÇH); 3,95 (к., 1Н); 4,4 (с.. IН), 5 35 (д., IН); 5 45 (д., IН), 5,75 (дд., 2Н); 7,2 (д,, 2К); 7,8 (д., 2Н) . Измерение минимальных ингибирующих концентраций (МИК, мкг/мл), предлагаемых соединений для различных микроорганизмов проводят с ис" пользованием агара из экстракта сердцевины головного мозга (ЭСГ) и устройства для репликаций инокулюма. В течение ночи содержимое пробирок для выращивания разбввляют в 100 pas для использования в качестве стандартного инокулюма (20000-10000 клеток приблизительно в 0,002 мл помещают на поверхность агара; 20 мл arapa ЭСГ/ /чашку). При испытаниях используют 12 двукратных разбавлений испытываемого соединения при начальной концентрации испытываемого лекарства 200 мкг/мл. При осмотре чашек после о выдержки в течение 18 ч при 37 С отдельные колонии в расчет не принимают. Восприимчивость (МИК) подопытного микроорганизма определяют как минимальную концентрацию соединения, обеспечивающую полное ингибирование роста, наблюдая невооруженным глазом. Таким образом, предлагаемые соед кения, которые в описанных лабораторных условиях проявляют антибактериальное действие, могут быть использованы в качестве промышленных антибактериальных средств, например, при обработке воды, борьбе с гниением в шпамах, консервировании красок и древесины, а также при местной обработке кожи млекопитающих. В случае использования этих соединений для местной обработки активнодействующий компонент удобно смешивать с нетоксичным носителем (наполнителем), в частности с растительным или минеральным маслом или со смягчающим кремом, а также его можно растворить или диспергировать в водных разбавителях или растворителях, в частности в воде, спиртах, гликолях или их смесях. Активнодействующее вещество удобно применять в концентрациях от О, 1 до 10 мас.Ж в пересчете на общее количество композиции. Предлагаемые соединения проявляют антибактериальное действие, достаточное для возможности их применения в качестве системных антибактериальных агентов, в особенности в тех случаях, когда боковая цепь характери25 26 1468425 зуется предпочтительной S-конфигурацией. При определении такого действия in vivo острым экспериментальным заражениям подвергают мышей путем внут5 рибрюшинного инокулирования организма этих животных стандартизированной культурой испытываемого микроорганизма, суспендированной в 57.-ном желудочном слизистом секрете свиньи. Сте- 1 пень зараженности стандартизируют так, что мыши получают летальную дозу микроорганизмов (летальной дозой является минимальный инокулюм микроорганизмов, который необходим для гарантированной 100Х-ной гибели зараженных животных, т.е. в данном случае не получивших лекарства мышей контрольной группы}. Испытываемое соединение вводят в различных дозах перорально или внутрибрюшинно в организм зараженных мышей. В конце испытания действие смеси оценивают подсчетом числа выкивших особей среди всех животных, получивших лекарство в данной дозировке. Антибактериальное действие выражают как процент животных, выживших при данной дозировке, или рассчитывают как PD (дозировка, которая защищает 507. животных от инФекции), Предлагаемые соединения обладают особой ценностью в качестве сильных ингибиторов микробных,/3-лактамаз. Благодаря такому действию повышается их собственная антибактериальная эффективность или антибактериальная эффективность обычного Р -лактамового антибиотика в борьбе. со многими микроорганизмами, в особенности с теми, которые продуцируютР -лактамаэу. Таким образом, действие предлагаемых соединений в лабораторных условиях оценивают также по способности соединений в виде свободных кислот ингибировать гидролиз некоторых Р-лактамовых антибиотиков под действием, -лактамазных энзизмов. Испытания проводят при следующих условиях: 0,5 M раствор фосфата калия, рН 6,5, температура +37 C. Реакции инициируют добавлением свободной от клеток р -лактамаэы, за исключением случаев прединкубационных экспериментов, в которых ингибитор и энзим инкубируют совместно в испытательной смеси в течение 10 мин до инициирования реакции путем добавления субстрата, Способность предлагаемых соединний повышать эффективность/>-лактамового антибиотика можно оценить в экспериментах, в которых определяют. величины МИК только одного антибиотика и только одного предлагаемого соединения. Затем эти величины ИИК сопоставляют с величиной МИК,полученной в случае сочетаний известного антибиотика с предлагаемым соединением. В том случае, когда антибактериальное действие сочетания значительно превосходит предполагаемое, исходя из известных данных о действии индивидуальных соединений, такой эффект рассматривают как усиление действия, Предлагаемые соединения также в общем усиливают антибактериальную эффективность |3-лактамовых антибиотиков in vivo т.е. они уменьшают количество антибиотика, которое необходимо для защиты организма мышей от летального исхода, в других случаях инокулюма некоторых бактерий, продуцирующих а-лактамазу. Способность предлагаемых соединений усиливать эффективность антибиоI тика в борьбе с продуцирующими,)Ъ-лактамазу бактериямн обуславливает их ценность при совместном введении в организм сР-лактамовыми антибиотиками в случае лечения от бактериальных заражений млекопитающих, в частности человека. Данные антибактериальной и синергетической активности приведены в таблице. Таким образом, получаемые в соответствии с предлагаемым способом новые )З-лактамные соединения являются более эффективными, чем ближайшие аналоги по структуре и действию, и могут найти применение в медицине. формула и з о б р е т е н и я Способ получения производных 6-(1-ацил-1-оксиметил)пенициллановой кислоты или ее солей с щелочными металлами, или ее сложных пивалоилоксиметиловых эфиров общей формулы О Х (o)Ä сн, о соов, гдеп=О, 1 или 2, Х вЂ” гидроксигруппа нли ацетилоксигруппа, 27 28 1468425 R — С -С -алкил, возможно замещенный фенокси-, бензилоксикарбониламино- или аминогруппой, замещенный метилом циклогексил, фенил, возможно замещенный в положении 3 или 4 гидроксигруппой, или в положении 2 или 4 метоксигруппой, или в положении 4 фтором, метилом, хлорметилом, оксиметилом, циано-, диметиламино-, бензилоксикарбониламино-, амино-, пропенилоксигруппой, метоксикарбонилом или 1-окси-1-метилэтилом, бензил, 2-нафтил, 1-нафтил, возможно замещенный в положении 2 этоксигруппой, 1-адамантил, фурил-2, тиенил-2, 20 тиенил-3 тиенил-2-метил, бензотиенил-2, хинолил-3 1-метилциклогексил, замещенный в положении 1 метилом, пирролил-2, индолил-2 или 25 имидазолил-2, l-áензилпирролил-2 или 2-фенилтиаэолил-4; R — водород или катион щелочного металла, или пивалоилоксиметил, 30 О Х (04СН СН СНЗ О соор, R =И,К 1 1ИК, мкг/мл Пр едла гаемый 1 R =СИ-; Х = ОН, п 6,25 «200 12,5 Х=ОН, и 200 «200 Х = ОСОСН 200 12i5 200 О, S 6,25 0,39 12,5 0,78 О, К 3,12 n=0 S 0,78 Morg. morg Staph aureus Kleb. pneum Hom. influ PS PS PS (АК) Rt = CüHb4 Norg. morg Staph. aureus (AR) Kleb. pneum AT PS А си Morg. morg Staph aureus К1еЬ. pneum А Р$ Способ по Микроорганизм примеру отличающийся тем, что соединение общей формулы О Х (O jl С 1 И l S С 3 В -С-СН Н СН3 О C00CH2- СН=СН2 где и и Х имеют укаэанные значения, / R имеет указанные для Rf зна1 чения, кроме амино-С, -С алкила или 4-аминофенила, подвергают щелочному гидролизу и выделяют целевой продукт в виде соли с щелочным металлом или, в случае необходимости, переводят его в свободную кислоту и/или целевой продукт, где Rl — бензилоксикарбониламиноС -С -алкил или 4-бензилоксикарбониламинофенил, переводят в целевой продукт, где R< — амино-С, -С -алкил или 4-аминофенил, каталитическим гидрогенолизом и/или целевой продукт в виде соли с щеяочным металлом переводят в сложный пивалоилоксиметиловый эфир этерификацией. МИК с ампи- Степень + циллином 1: 1 воздействия 1468425 1 I 3 4 А А NI S, А Morg. Staph Kleb. А PS morg aureus (AR) t pneum PS PS Р$ P. Norg. morg Staph. aureus Kleb. pneum AT А R Norg. morg Staph aureus Kleb. pneum Нот. influ PS РЯ PS Morg. morg Staph aureus KlеЪ. pneum PS PS Norgi morg Staph. aureus Kleb. pneum А PS Norg. morg Staph aureus КlеЬ. pneum А PS К PS PS Morg. morg Staph aureus Hom. influ R ! PS Morg. morg. Staph. aureus Hom. influ Morg. morg Staph. aureus (AR) Kleb. pneum Norg. morg Stар?i aureus (AR) Kleb. pneum Norg. morg Staph aureus (AR) Kleb. pneum Morg. morg Staph. aureus (AR) Kleb. pneum Hom. inf1u Norg. morg Staph. aureus (AR) К1еЬ. pneum Продолжение таблицы (5 СН ь Х=ОН; и=О, S «200 100 - .200 6,25 «200 25 Снзь Х вЂ” ОН, и — О, R «200 «100 «200 !2,5 «200 50 2-фурил; Х = OH и = О, R «200 100 3,12 0,78 «200 12,5 2-фурил," Х = ОН; n = О, S -"200 50 25 3,12 200 25 4(CH>O)Q II<, Х = OH; и = О, S «200 50 Оь78 0,20 «200 25 25 0,78 4(СНЗО) С ??,}, Х = OH; n = О, R «200 100 200 3,12 «200 50 2" тиенил, Х = ОН; n = О, Я 100 .3, 12 3,12 Оь39 «200 12,5 12ь5 Оь78 2-тиенил, Х = ОН; и = О, К «200 50 25 3,12 «200 25 С ?? ь Х = ОН; n = 1, S... бета 100 6,25 6 25 0,39 200 12 5 СН.; Х=ОН; и=1, S. альфа ь 200 50 12,5 0,78 >200 25 СН, Х вЂ” OEI, n — 2, S 200 100 100 1,56 >200 !2,5 ! -нафтил, Х = ОН; n - =О, S «200 6,25 3,}2 0,10 25 1 56 С Н -С?? ; Х = ОН; n = О, S «200 25 12ь5 0,78 25 1,56 1468425 Продолжение таблицы S... альфа А Р$ А S, бета PS PS R, бета NI А Morg. morg Staph aureus КlеЬ. pneum / Morg. morg Staph aureus KlеЪ. pneum R (S, S NI PS NI N Norg. morg. Staph aureus Kleb. pneum Hom. inf1u Morg. morg. Staph aureus Kleb. pneum Hom. influ PS PS PS - о, s А PS О, R А PS Morg. morg. Staph aureus Hom. influ Morg. morg. Staph aureus Kleb. pneum R! Morg, Staph Kleb. morg aureus pneum PS PS PS Morg, morg Staph aureus К1еЬ. pneum Hom. influ R (ъ А PS PS и-О, Б PS PS PS и-0, R А А Norg . morg Staph aureus Hom. influ R (Morg. morg Staph aureus Hom. influ Morg. morg Staph aureus Hom. influ R. = ! Norg. morg Staph aureus Kleb. pneum 4(СИ О)С6Н, Х = ОН; h 1, «200 100 200 3,12 «200 50 4(СНБО)С Н, Х ОН; и t, -" 200 50 «200 3,12 «200 12,5 4(СН О)С И, Х ОН; и = 1, «200 «1 00 200 25 « 200 50 4(Me 100 1,56 4(МеxN)C 100 6,25 200 100 >200 6,25 4-ГС,(Н, Х = ОН; и = 0; $ 200 25 6,25 0,.39 25 0,78 4(СН СН=СНО)С Н,; Х ОН; и «200 100 6",25 0,78 >200 25 4(CH>CEI=CHO)C «200 100 100 3,12 «200 50 4EIOC)EIg, Х = ОН; и = О, S «100 25 Зв12 0139 «1 00 12,5 25 0,28 3-тиенил Х = ОН; и = 0 S 100 50 12,5 0,39 6,25 0,78 1-метил-2-пирролин, Х = OH «200 12 5 3,12 0 39 6,25 0,39 1-метил-2-пирролил, Х = ОН; МОО 100 )200 6,25 200 6,25 1468425 Продолжение таблицы (5 (з 2-(MeO) С Н.(, Х = ОН; и = О, Б >200 25 6,25 0,78 25 0,78 (СН )С; Х =ОН; и=О, $ «200 6, 25 12,5 0,39. 25 0,78 РЯ PS Norg. morg Staph aureus К1еЬ. pneum R(PS PS Morg. morg Staph aureus Hom. influ (CH>)C; X=OH; n=0, R «200 50 «200 3,12 л200 6,25 А PS S NI Morg. morg Staph aureus Hom. influ 1-метил-2-индолил," Х = ОН; n = О Morg. morg Staph aureus Hom. influ А Norg. morg Staph aureus Hom. influ Р$ О, NI Morg. morg Staph aureus Hom. influ 42 PS Nь I Morg. morg Staph aureus Hom. influ А PS Norg. morg Staph aureus Hom. influ R(N PS PS О, S PS PS О, S PS PS Morg ° morg Staph aureus Hom. inf1u R(Morg. morg Staph aureus Hom. influ Morg. morg Staph aureus Hom. influ PS PS Morg. morg Staph aureus Hom. influ S PS Norg. morg. Staph aureus Hom. influ л200 25 (0,39 (Оь20 50 . 0,78 2-бензотиенил, Х = ОН; и = О, S >200 50 (0,39 (Оь20 200 1,56 — 2-(C II )-4"тиазолил X = OH и = .«200 100, . 12,5 0„78 л200 1,56 4(CH3)С Н ь Х = ОН; n = Оь S 25 0,78 (Оь39 <0,20 25 0,78 = 4(СН СО )С Н,(, Х = ОН; n = О, S 200 i 00 25 0,39 200 3, 12 4(ИС)С6Н, Х = ОН; и = О, .200 100 50 0,78 200 6,25 1-((0)-1-метилотил Х = ОН; n = "200 12,5 6,25 0,39 200 3,12 1-метилциклогексил," Х = OH; n = >200 6,25 i,56 Оь20 25 0,78 1"адамартил; Х = OH; и =- О, S 0200 12 5 1,56 0 39 50 0,78 =.4-(НОС1 у)С Н(ь Х = ОН; и = О, S 200 50 1,56 0,39 12,5 0,78 1468425 Продолжение таблицы 1 I 3 4 5 X = OH 9 0,39 3,12 ОН; n =-50 0 39 1,56 Rt = 4-ЙОС(СН ) ДС Н 1 >200 1,56 R, = 4-(С1СН,)СаН ., X = >200 1,56 49 n= 0 S S Р$ О, S Morg. morg. Staph aureus Hom. influ Morg. morg. Staph aureus Hom. influ PS R = 2-этокси-1-нафтил, Х ОН; n = >200 25 50 6,25 >200 6,25 Ry = 3-(НО)С К, Х = OH; n = О, S 200 100 i2,5 0,78 25 0,78 R 3 хинолил, Х ОН, и — О, S 200 25 3,12 .0,39 ъ200 1,56 RII =4НОС Н ; Х=ОН; и=0, S 100 25 3,12 0,39 «100 12,5 25 0,78 R = 2-нафтил Х = ОН; и = О, S 100 1,56 200 0,78 R = 1-амино-1-метилэтил, Х = ОН; и «200 50 >200 6,25 0-200 50 R) = 4-(Нд.И)С Н,; Х = ОН; п = О, S 100 3,12 0,78 0,20 12,5 0,78 О, S PS PS Morg. morg Staph aureus Hom. influ Morg. morg Staph aureus Нош. influ А PS 57 Morg. morg Staph aureus Hom. influ PS PS PS PS Моrg. morg Staph aureus Kleb. pneum Hom. influ А PS = О, S А А Staph aureus Hom. influ Morg. morg Staph aureus Hom. influ Morg. morg Staph aureus Hom. influ Известный 1> Morg. tnorg Staph aureus (AR) Kleb. pneum Hom. influ 2 Morg. morg Staph aureus Kleb. pneum Hom. influ PS PS +200 25 200 12,5 200 3, 12 200 50 >200 12,5 200 50 200 12,5 200 25 PS А PS PS А А + Антибиотическая сопротивляемость: PS — сверх (значительный) синергизм; S — синергизм, А - добавка; AT — антагонизм, N — нет; NI — не интерпретировано. Структура как у соединения по примеру 1, но карбонил (СО) заменен метиленом (СН ), Х = H. ." + Структура как у соединения по примеру 2, но карбонил заменен метиленом (СН ), Х = Н.
