Способ получения метилендиолдикарбоксилатных соединений или их фармацевтически приемлемых щелочных или четвертичных аммониевых солей
Изобретение относится к способу получения метилендиолдакарбоксилатных соединений фор{1улы В.-С-О-СНоОС О II I О А I B2-((JOCH2)/,OC«0 где А - Ci- Cg-алкилен, группа (, циклогексилен или фенилен; Е и R различные и чэзиачают: при п О R; - Р или В(а, Ъ и с); Rj - водород или бензил, при п 1 R,, -Р, Ва, при этом Р - группа где R - группы ОСН. С НуОСН СО- или сн-согде Q - NH или 1-метип-2-метоксикарбонклвиниламин; R }-- водород или гидроксил; В - группа формулы «N/ N CUs СНз где Х - водород (Ва), СН40Н(ВЪ), CHjNH(Bc), или их фармацевтически приемлемых щелочных ихш четвертичных аммониевых солей, обладающих антибактериальной активностью. Получение целевых соединений ведут из соедине- НИН формулы РСООМ или ВСООМ, где Р указан вьше, кроме Q - аминогруппа; В указан вьппе, когда X - Н, или CjHyCH OCGNHCMj; М - На, К или тетрабутиламмоний, и соединения формулы ХСН20(1 0 N I R2tClO)OCH2) где А, п, R указаны выше; X - галоген . Процесс ведут в среде TJ,N-AHMe4;: СП Ы
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН
А3
„„SU „„1405704
Ш 4,С 07 Р 499/00 499/46, 499/60
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И 0THPblTPM
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ц
gg, !
Н flATEHTV где R — группы
3 сн
СО—
С Ч ОСН СО- или р сн-сО—
Q где Q — NH или 1-метил-2-метоксикарбонилвиниламнн; R + — водород или гидроксил,  — группа формулы
0 0 б сн, снз
R 1- С -0-СН2 0 С = 0
0 А
S2-(СО СН )„ОС-0
ХСН20С = 0
В2(С10)ОСН2 и ОС=О сн сн, Я НИ где А, и, R указаны выше; Х вЂ” галоген. Процесс ведут в среде N,N-дкме(21) 3529507/23-04 (22) 21 ° 12.82 (31) 334022, 429915 (32) 22.12 ° 81, 30.09 ° 82 (33) US (46) 23.06.88. Бюл. У 23 (71) Пфайзер Иик (ЦЯ) (72) Витаутас Джон Джэсис и Майкл
Стефен Келлогг (US) (53) 547.789.61.07(088.8) (56) Патент США У 2985648, кл. 269-239.1, 1961 °
Патент США У 3192198, кл. 260-239.1, 1965 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛЕНДИОЛДИКАРБОКСИЛАТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ ЩЕЛОЧНЫХ ИЛИ
ЧЕТВЕРТИЧНЪ1Х АММОНИЕВЫХ COJEA (57) Изобретение относится к способу получения метилендиолдикарбоксилатных соединений формулы где А — С - С -алкилен, группа (СН ) С, циклогексилен ипи фенилен; R и R различные и означают: при n = О В t
P или В(а, b и c)  — водород или бензил, при п = 1 В,, - Р, В - Ва, при этом Р— группа где Х, — водород (Ва), СН ОН(ВЬ), CH В указан вьппе, когда Х вЂ” Н, СН ОН или C H CHzOCONHCHz М вЂ” Na, К или тетрабутиламмоний, и соединения формулы 1405704 где R — группы С Н5ОСН f 0 или 0 О л ц СЯ СН тилформамида, или этилацетата, или дихлорметана, или ацетона при температуре от комнатной до 80 С, предпочтительно при 25-50 С. В случае, когда Х вЂ” бензилоксикарбониламиногруп1 ,па, à Q — - 1-метил-2-метоксикарбонил! Изобретение относится к области получения новых метилендиолдикарбоксилатных соединений общей формулы где А — С1- С -алкилен, группа (СН ) С, циклогексилен или фенилен; Н< и R< различны и означают при и = О R „- Р или В (а, b и с), Rg — водород или 15 бензил; при n = 1 R, — F, R — Ба, при этом Р— группа Ф в которой Q, — NH или 1-метил-2-меток сикарбонилвиниламин, Б — водород или Гидроксил у В rpynna формулы виниламиногруппа, последние переводят в аминогруппу. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемьгх щелочных или четвертичных аммониевых солей.1 з.п. ф-лы „! табл. 2 где Х < — водород (Ва), CH СН21!и 2 (Вс ) или их фармацевтически приемлемых щелочных или четвертичных аммониевых солей, обладающих антибактериальной активностью. Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности. Пример 1. Смесь 17,0 г (0,0665 моль) натрий-1,,1-диоксопени- пилланата, 18,0 г (0,0634 моль) бензилхлорметиладипата, 6,,7 г (0,020 моль) тетрабутиламмонийбромида и 300 мл ацетона нагревают в атмосфере азота при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Ацетон выпаривают, а остаток помещают в 300 мл этилацетата. Добавляют воду (150 мл), органический слой выделяют, и водные слои экстрагируют свежим этилацетатом (150 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3 х 250 мл) и рассолом (2 х х 150 мл), сушат (1!а,SO ) и концентрируют в вакууме до масла (31,8 г). Это масло хроматографируют на 700 r силикагеля, элюируя смесью гексан*. этилацетат 2:! для удаления менее полярных примесей, затем смесью этилацетат:гексан 1:1 для выделения продукта. После выпаривания растворителя из фракций, получают продукт 27,3 г (89,5Е). Используя соответствующий метиловый полуэфир или другие алкиловые полуэфиры, где алкилом является этил, н--пропил, изопропил, н-бутил, или изобутил, вместо бензипового полуэфира аналогичным образом получают со140570 з ответствующий алкил-l,l-диоксопеницилланоилоксиметилдикарбоксилат. Пример 2. Монобензиловый сложный эфир цис-1,2-циклогександи5 карбоно вой кислоты. К 15,4 r (0,10 моль) цис-1,2-циклогександикарбонового ангидрида в 200 мл толуола по каплям добавляют раствор 10,8 r (0,10 моль) бензилово- 10 го спирта в 50 мп толуола, Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем подогревают до 60 С и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают до несольшого объема и целевой моноэфир получают после охлаждения и фильтрованю твердого осадка (т. пл, 69-71 С). В другом варианте реакционную 20 смесь в толуоле обрабатывают эквимолярным количеством этанольной гидроокиси калия до получения калиевой соли монобензилового сложного эфира. Натриевую соль получают, используя . 25 аналогичнйм образом метанольную гидроокись натрия. Соответствующие монобензиловые сложные эфиры или их натриевые или калиевые соли получают по описанному 30 способу из следующих ангидридов дикарбоновых кислот: ангидрид янтарный, глутаровый ангидрид (кипячение с обратным холодильником в течение ночи). II р и м е р 3. Кристаллический гидрат l,l-диоксопеницилланоилоксиметил адипиновой кислоты. К 400 мл ацетона добавляют 48,5 r . (0,19 моль) натрий-l,l-диоксопеницилланата, 48,0 г (0,27 моль) бензилхлорме- 40 тиладипата и 19,3 г (0,06 моль) тетрабутиламмонийбромида. Полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи, фильтруют, промывают ацетоном и фильтрат выпари- 45 вают. Полученный остаток помещают в . 500 мл этилацетата, промывают попеременно рассолом и водой (порциями по 250 мл), снова рассолом и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме получают 89,6 r светло-желтого масла. Это.масло помещают в 250 мп этилацетата, добавляют 20,0 г 10 Pd/Ñ и полученную смесь гидрирун. т при давлении 55 3,52 кг/см в течение 1 ч. После до1 бавления 15 г свежего катализатора гидрирование продолжают в течение 2,5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, лепешку промывают ацетоном (1500 мл) и объединенные Фильтрат и промывки выпаривают в вакууме до получения вязкого масла. Это масло помещают в 150 мп ацетона и медленно добавляют воду для начала кристаллизации, а затем продолжают до тех пор, пока всего не будет добавлено 800 мл воды. После перемешивания в течение 30 мин кристаллический продукт удаляют фильтрованием, промывают водой и сушат воздухом до получения 58,2 г укаэанной карбаноной кислоты. После перекристаллизации из этилацетата получают кристаллический моногидрат, 100-102 С. Э.-.ементный анализ. Вычислено, ..: С 44,00; Н 5,66; Н 3,42. .,„Н,,0,1 1: - Н,О Наидено, /: С 43,93; H 5,65; N 3,42. Кристалличность продукта и-дтверждена кристаллографией рентгеновскими лучами. Пример 4, Натрий-1,1-дисксопеницилланоилоксиметил-трав - ".4 . -циклогександикарбоксилат. А. Бензилхлорметил-транс-1„4-циклогександикарбоксилат. К смеси 3,06 г (0,036 моль) бикарбоната натрия, 5,46.г (0,018 моль) калийбензил-транс-1,4-циклогександикарбоксилата, 50 мл воды ч 500 мп хлороформа добавляют 6,17 r (0,018 моль) кислого сульфата тетрабутиламмония. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Слои разделяют. Водный. слои экстрагируют дважды хлороформом объединенные хлороформовые слои сушат и выпаривают досуха. Полученную соль тетрабутиламмония помещают в метиленхлорид (20 мл) и этот раствор прикалывают к 20 мл бромхлорметана при 0 С. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 70 ч, растворитель выпаривают и добавляют к остатку этилацетат. Выпавший в остаток тетрабутиламмонийбромид удаляют фильтрованием, фильтрат сушат (Na SO ) и выпаривают в вакууме до получения 5 г (91%) неочищенного продукта. После очистки хроматографированием на силикагеле, при элюировании смесью этиловый эфир. гексан 1:3 получают 1,9 г (35X) целевого щоцукта в виде масла. 14057 )H-ЯМР (С13С1 ) сР м.д. . 1,0-2,4 (м, IОН); 5,1 (c, 2)I); 5,7 (с, 2Н); 7 3 (с, 5н). В. Бензил-l,)-диоксопеницилланоилоксиметил-транс-1,4-циклогександикарбоксилат. Раствор 4,2 r (13,5 ммоль} бензил хлорметил-транс-1,4-циклогександикарбоксилата, 3,63 r ()4,2 ммоль) нат- 10 рий-l,l-диоксопеницилланата, 1,45 r (4,5 ммоль) и 100 мл ацетона нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, Ацетон выпаривают, добавляют этилацетат I5 (100 мл), раствор промывают водой (трижды), рассолом и сушат над б езводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют, выпаривая в вакууме до получения неочищенного продук та, ко- 20 торый очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью зтилацетат .гексан 1: 1 до получения 5,3 г (78%) очищенного продукта в виде масла, которое используют на следующей стадии. С. К раствору 2,5 г (4,9 ммоль) сложного бензилового эфира, полученного в части В, в 50 мл этилацетата в атмосфере азота добавляют 1,5 r Зр 10% Рс1/С катализатора. Полученную смесь гидрируют при давлении l 2 атм в течение около 20 мин. Катализатор удаляют фильтрованием, и к фильтрату добавляют 0,82 г (4,9 ммоль) З6 натрий-2-этилгексаноата. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре полученную смесь концентрируют до одной трети объема и добавляют три объема этилового эфи- 40 ра. Выпавшее в осадок соединение отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в атмосфере азота до получения 1,7 r (79% выход стадии). Пример 5. Кристаллическая l,l-диоксопеницилланоилоксиметил-транс-1,4-циклогексанкарбоновая кислота. К раствору 6,07 r () 2 ммоль) бензил-l,l-диоксопеницилланоилоксиметил-транс-1,4-диклогександикарбоксилата в 100 мл этилацетата в атмосфере азота добавляют 3,2 г 10% Pd/Ñ в качестве катализатора. Полученную смесь гидрируют в течение 45 мин, встряхивая при 50 пси (3,52 кг/см -). Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме до получения в остатке масла, которое кристаллизуется при стоянии. 04 6 Этот продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана в атмосфере азота до получения 2,35 г кристаллического продукта, который содержит некоторое количество масла. Его помещают в этилацетат (100 мп) и добавляют эквивалентное количество натрий-2-этилгексаноата. Выпавшую в осадок натриевую соль перемешивают в течение 45 мин, концентрируют до одной трети объема и добавляют этиловый эфир для завершения осаждения. Натриевую соль собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат в атмосфере азота, затем помещают в воду (50 мл), подкисляют соляной кислотой и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат (1Ча SO ), растворитель выпаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана и сушат в атмосфере азота до получения 1,85 r (37%) кристаллического продукта, т. пл. 118,5-119 С. Пример 6. I,I-Диоксопеницилланоилоксиметилтерефталат и его натриевая соль. А. Бензилхлорметилтерефталат. К раствору 18,53 г (0,062 моль) калийбензилтерефталата в 300 мл воды добавляют 600 мл хлороформа, 10,38 г (0,121 моль) бикарбоната натрия и 20,95 г {0,062 моль) кислотного сульфата тетрабутиламмония. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, органический слой выделяют, и водную фазу экстрагируют дважды хлороформом. Органические слои объединяют, сушат (11а SO ) и растворитель выпаривают до йолучения тетрабутиламмониевой соли бензилтерефталата. Ее помещают в 25 мл метиленхлорида и полученный раствор добавялют по каплям к 100 мл бромхлорметана при О С. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи и продукт выделяют и очищают по примеру 5 (часть А) до получения указанного сложного диэфира в виде кристаллов, т..пл. 64-66 С. В. Бензил-l,l-диоксопеницилланоилоксиметилтерефталат. Раствор 6,34 г (0,021 моль) бензилхлорметилтерефталата, 5,58 г (0,022 моль) натрий-l,l-диоксопеницилланата, 2,24 г (0,0069 моль) тетрабутиламмонийбромида и 200 мл ацето7 1405 на перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азата н течение 18 ч. Затем ацетон выпаривают, остаток помещают 5 в этилацетат, промывают водой три раза и сушат (Na 1O r (96X) целевого бензилонага сложного эфира в виде масла. 15 С. Раствор 9 г бензиловога сложного эфира„ полученный в части В, в 50 мп этклацетата откачивают для уда=ления воздуха и заполняют сосуд азатом. К раствору добавляют 2,5 r 107. :а Pd/C катализатора и полученную смесь гидрируют при давлении 3 атм в течение 20 мин. Полученную смесь фильтруют через фильтр, промывают этилацетатам. К фильтрату и промывкам 25 добавляют 2,98 г натрий-2-этилгексаноата, полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Дополнительно по 50 мп этилацетата и этилового эфира добавляют к полученной густой смеси, 50 которую фильтруют и промывают этилавым эфиром. После сушки в течение ночи получают 5,8 г (75X) кристаллической натриевой соли. D. К раствору 1 г укаэанной натриевой соли н 50 мл воды добавляют 50 мп 0,1 н.соляной кислоты. Полученную смесь экстрагируют 75 мп этилацетата. Этилацетат концентрируют в вакууме до полученкя суспензии и 40 добавляют достаточное количество этилацетата, чтобы растворить осадок. Раствор перемешивают при медленном добавлении гексана при комнатной температуре до точки помутнения. Затем 45 раствор подогревают на паровой бане для улучшения растворения и добавляют несколько капель гексана, смесь охлаждают до комнатной температуры < и помещают в холодильник. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и сушат в атмосфере азота до получения 900 мг (957.) указанной кислоты, т. пл. 167-169 С (с разложением). Пример 7. Натрий-l,l-диоксопеницилланоилоксиметилизофталат. А. Бензилхларметилизофталат. По примеру 7 (часть А) 17,0 r (0,058 моль) калийбензилизофталата в 704 8 45 мл надь| и 500 мп хлороформа прея-, ращают в ега тетрабутиламманкйную соль к ее подвергают взаимодействию с избытком брамхларметана. Полученный неочищенный продукт (15 г) помещают н этилацетат ега добавляют к 45 г силикагеля,.полученную смесь суспен— дируют и растнаритель выпаривают. Оставшийся склккагель н сухом состоянии загружают в 8-дюймовую колонку с силикагелем к элюируют смесью этнланьлЪ эфир .гексан 1:3. После выпаривания растворителя из фракции, содержащих продукт, получают целевой диэфир в ниде масла. В. Бензил-1,1-диаксапеницилланаи,":,а к симе ткни з афт апа т. Смесь 12,32 г (0,04 моль) бензклхларметилизафталата, 10,75 г (0,042 моль) бензилхларметилизафталата, 10,75 r (0,042 моль) натрий- 1,!-диаксапенкцклланата, 4,31 г (0,0134 мольj тетрабутиламмонийбромлда и 400 мл ацетона нагревают при кипяченик с обратным холодильникам н течение 30 ч. Ацетон выпаринают и заменяют э"..илацетатам. Раствор пра "...- . нают трижды надай, рассолом и с.шат (Na S0 ). .После выпаривания растворителя и храма гаграфиравання остатка на силикагеле с элюкрананием смесью этилацетат: гексан. 65:35 получают прадукт н виде масла, которое кристаллизуев я при стоянии, выход 41 . С. Смесь 8,14 r (0,016 моль) сложного бензиланага эфира, полученного в части Б, 2,5 г lOX Pd/Ñ катализатора и 50 мл этклацетата гкдрируют па примеру 7 (ча гь С), Полученную смесь фильтруют для удаления катализатора и добавляют 2,7 r (0,016 моль) натрий-2-этилгексаноата. После перемешивания н течение 20 южан вязкую взвесь концентрируют да треть объема и добавляют этиловый эфир для завершения осаждения. Полученные кристаллы, выделяют фильтрованием и сушат в атмосфере азота да получения 6,35 г (907) указанной натриевой соли. Пример 8. 6-(D-(2-амина-2-фенилацетамида ) f пенкцилланаилаксиме тил-транс- l, 4-циклогександикарбонаная кислота, гидрахларид. А. Бензил-6-(D- (2-(1-метил-2-метаксикарбанилниниламина)-2-фенилацетамидо) пеницилланаилаксиметил-транс-1,4-циклогександикарбоксилат ° 1405704 40 Раствор 2,22 r (3,28 ммоль) тетрабутиламмоний-6-113-(2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацет1 амидо)1 пеницилланата, 1, О г (3,23 ммоль) бензилхлорметил-транс-1, 4-циклог ек сандикарбок силата и ! 100 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ацетон выпаривают и заменяют этилацетатом. Раствор промывают водой, сушат (Na>SQ< ) и растворитель выпаривают в вакууме. Оставшийся неочищенный материал очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью этилацетат. гексан 40:60 до получения 1,5 г (53Z). В. Бензиловый сложный эфир, полученный в части А, 1,5 r (2,08 ммоль) растворяют в 25 мп ацетона и добавi ляют 20,1 мп О,1 н.соляной кислоты, Полученную смесь перемешивают 10 мин, затем добавляют дополнительно 2,0 мл О,1 н.соляной кислоты и растворитель выпаривают. К остатку добавляют 75 мл воды, полученную смесь экстрагируют дважды этиловьж эфиром, содер-! i жащим небольшое количество этилацета1 та. К полученным экстрактам добавляют I 0,75 г 10% Pd/Ñ катализатора, и полученную смесь встряхивают под давлением водорода 50 пси (3,52 кг/см ) в течение 30 мин. Катализатор удаляют фильтрованием, полученный фильтрат сушат вымораживанием до получения 700 мг продукта, Пример 9. 6-1Г- (2-амино, -(4-оксифенил)ацетамидо ))пеницилланоилоксиметил-транс-1,4-циклогександикарбоновая кислота, гидрохлорид. А. Бензил-6-%D-(2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2 †(4-оксифенил)ацетамидо))пеницилланоилокси-метил-транс-1,4-циклогександикарбоксилат. Раствор 0,5 г (1,61 ммоль) бензил-хлорметил-транс-1,4-циклогександикарбоксилата и 1,14 r (1,61 ммоль) тетрабутиламмоний-6-(D-(2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-(4-оксифенил)ацетамидо)1пеницилланата в 50 мп диметилформамида перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, трижды промывают Водой, затем рассолом и сушат (Na2SÎ .). Растворитель выпаривают в вакууме, К остатку добавляют свежий этилацетат, полученнук1 смесь снова промывают водой, рассолом, сушат и выпаривак>т для удаления остатков диметилформамида. Остаток очищают на силикагеле с помощью хроматографии, элюируя смесью этилацетат:гексан 7:3 до получения 500 мг (427.) очищенного сложного диэфира. В. К раствору 0,5 r (0,678 ммоль) очищенного сложного диэфира, полученного в части А, в 25 мл ацетона добавляют 6,8 мл О,! н.соляной кислоты. После перемешивания в течение l0 мин добавляют дополнительно 1,0 мл 0,1 н.соляной кислоты, и ацетон выпаривают в вакууме. Остаток разделяют между водой и этиловым эфиром, и водный слой промывают эфиром. К водной фазе добавляют 0,35 r 10Е Pd/Ñ катализатора в атмосфере азота, и полученную смесь гидрируют при 50 пси (3,52 кг/см ) в течение ночи. Полу2 ченную смесь фильтруют для удаления катализатора, водный фильтрат сушат вымораживанием до получения 200 мг (507.) указанного соединения. Пример 10. Натрий-6-(2-феноксиацетамидо)пеницилланоилоксиметилдиметилмалонат. А. Бензил-6-(2-феноксиацетамидо) пеницилланоилоксиметилдиметилмалонат. K 50 мл диметилформамида добавляют 3,88 г (0,01 моль) калий †-(2-феноксиацетамидо)пеницилланата, 2,7 r (0,01 моль) бензилхлорметилдиметилмалоната. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливают в 150 мл этилацетата, промывают водой (3 х х 50 мл), рассолом (1 х 50 гл), сушат (Na2S0< ) и выпаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в небольшое количество этилацетата и переносят в колонку с силикагелем (200 г). .Колонку элюируют смесью этилацетат:гексан 1:1. -Полученные фракции с продуктом объединяют и концентрируют в вакууме до получения 2,0 r продукта в ниде бесцветного масла. В. Смесь ?,О г (3,4 ммоль) продукта из части А, 40 мл этилацетата и 2,0 г 107 Pd/Ñ катализатора перемешивают в атмосфере водорода при давлении 50 пси в течение 45 мин. Добавляют еще 1 r катализатора и перемешивание продолжают в течение ЭО мин. Полученную смесь фильтруют, промывают фильтровальную лепешку этилацетатом. Фильтрат и промывки перемешивают, до11 14057 бавляя 0,56 r (3,37 ммоль) натрий-2-этилгексаноата. Перемешивание продолжают, добавляя равный объем этилового эфира. Осевший твердый продукт гранулируют, перемешивая в течение 30 мин, фильтруют, промывают эфиром и сушат в атмосфере азота до получения 1,35 г (77 ) указанной соли. Пример 11. Натрий-6-(2-фе- lp ноксиацетамидо)пеницилланоилоксиметил глутаратат, А. Бензил-6-(2-феноксиацетамидо) пеницилланоилоксиметилглутарат. К 50 мл диметилформамида добавляют 15 3,88 r (0,01 моль) калий-6-(2-феноксиацетамидо)пеницилланата, 2,7 r (0„01 моль) бензилхлорметилглутарата. Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего добавляют 3,0 г 20 (0,02 моль) иодида натрия. Перемешивание продолжают в течение ночи. Реакцию гасят, добавляя 150 мп этилацетата. Промывают реакционную смесь водой (Зх50 мл), рассолом (1х50 мл) и сушат Na SO . После выпаривания растворителя в вакууме получают 6,0 r масла, которое очищают на хроматографической колонке на силикагеле (300 г), элюируя смесью этилацетат: ЗО гексан 1;1. После концентрирования фракций, содержащих продукт, получают 5,0 г (85 .) бесцветного масла. В. Продукт, полученный в части А, 5,0 г (0,0085 моль), 50 мл этилацета- З5 та,и 5 г 10 . Pd/С катализатора гидрируют при давлении 3 атм в течение 1 ч. Добавляют дополнительно 2,5 r катализатора и гидрирование продолжают еще 2 ч. Полученную смесь фильт- 40 руют через диатомовую землю, промывают этилацетатом. Объединенные фильтрат и промывки 200 мл выливают в чистую колбу и добавляют 6,13 мл натрий-2-этилгексаноата в этилацетате 45 (0,23 г/мл). После перемешивания в течение 30 мин полученную смесь pasбавляют равным объемом этилового эфира и фильтруют до получения 2,25 r (51 ) натриевой соли. Пример 12. Натрий-6-(2,6-диметоксибензамидо)пеницилланоилоксиметилдиметилмалонат. Смесь 4,02 r (0,01 моль) натрий-6-(2,6-диметоксибензамидо)пеницилпа- 55 ната, 3,3 r (0,01 моль) бензилхлорметилдиметилмалоната и 30 MJI диметилформамида перемешивают при 25 С в течение 60 ч, затем продукт выделяют и 04 12 очищают по примеру l l до получения б ензил-6-(2, 6-диметоксиб енз амидо ) пеницилланоилоксиметилдиметилмалоната с выходом 65 .. К 3,5 r (5,7 ммоль) этого сложного бензилового эфира в 50 мл этилацетата добавляют 2,5 r 10% Pd/Ñ катализатора, Полученную смесь гидрируют при давлении 50 пси в течение 1 ч. После фильтрования для удаления катализатора к фильтрату добавляют эквнмолярное количество натрий-2-этилгексаноата в этилацетате ° Полученную натриевую соль осаждают этиловым эфиром и собирают фильтрованием до получения 1.95 г (63 ) указанного соедийени-;. Пример 13. Повторяют способ примера 12 с натрий-б-(2,6-диметокси бензамидо)пеницилланатом и бензилхло, метилглутаратом на 2,2 молярном масштабе до получения бензил-6-(2,6-днметоксибензамидо)пеницилланоилок-. симетилглутарата с количественным выходом в виде масла. Гидрирование 1,4 r (2,2 ммоль) описанного сложного бензнлового эфи-ра на катализаторе Pd/Ñ по способу, использованному в предыдущих примерах, и превращение в натриевую соль натрий-2-этнлгексаноаroM приводят в к получению 0,87 г (72,5 .) натрий-6-(2,6-диметоксибензамндо)пеницилланоилоксиметилглутарата. Пример 14, 1,1-Диоксопеницилланоилоксиметил-6-(D-(2-(1-метил-2-метоксикарбоннлвиниламино)-2-фенилацетамидо))пеницилланоилоксиметил-транс-1,4-циклогександикарбоксила r. Смесь 2,33 г,3,97 ммоль) натрий-l,l-диоксопеницилланоилоксиметнл-транс-1,4-циклогександикарбоксплата, 1,72 г (3,97 ммоль) иодометил-6-(D— j2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино ) - 2-фенилац етамидо 1) л еницилл а ната и 40 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в те-, чение 5 мин. Смесь разбавляют этнлацетатом, трижды промывают небольшими порциями воды, один раз рассолом и сушат (Na S0<). После выпаривания растворителя в вакууме и хроматографирования остатка на колонке с снликагелем при элюнровании смесью этилацетата и гексана получают 1,4 г (40 .) целевого енамина. Пример 15. 1,1-Диоксопеницилланоилоксиметил-6-(D-(2-амино-2-фенилацетамидо))пеницилланоилокси4 !4 Пример 18. 1,1-Диоксопеницилланоилоксиметил-6-ID-(2-амина- 2-фенилацетамидо))пеницилланоилоксиметилсебацинат, гидрохлорид. К перемешиваемому раствору 200 мг (0,22 ммоль) пеницилланоилоксиметил-6-jD-(2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацетамидо))пеницилланоилоксиметилсебацината в 25 мл ацетона добавляют 3,2 ыт 0,1 н.соляFIoH кислоты. Полученную смесь перемешивают несколько минут, добавляют еще 1,0 мл соляной кислоты и перемешивание продолжают еще 1 мин. Ацетон выпаривают, остаток разбавляют водой и дважды промывают смесью этилового эфира и этилацетата. Водный слой фильтруют и сушат вымораживанием до получения 110 мг (59%) продукта. Пример 19. 1,1-Диоксопеницилланоилоксиметил-6-(D-(2-амино-2-фенилацетамидо)1пеницилланоилокси1 метилтерефталат, гидрохлорид. А. l,j-Диоксопеницилланоилоксиметил-бф-(2-(1-метил †-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацетамидо))пеницилланоилоксиметилтерефталат. К раствору 0,59 r (1 ммоль) иодометил-6-ID-(?-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацетамидо$j пеницилланата в 10мл диметилформамида добавляют 0,48 r (1,1 ммоль) натрий-l,l-диоксопеницилланоилоксиметилтерефталата. Полученную смесь перемешивают до получения раствора, который разбавляют этилацетатом и промывают небольшими порциями воды (трижды), один раз рассолом и сушат (11а БО ) . Растворитель выпаривают в вакууме, и остаток помещают в небольшом колиl3 140570 метил-транс-1,4-циклогександикарбоксилат, гидрохлорид. К раствору 1,4 r (l„бl ммоль) 1 1-диоксопеницилланоилоксиметил-б9 -(D- (2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацетамидо) пеницилланоилоксиметил-транс-l, 4-цикло гександикарбоксилата в 150 мп ацетона ! добавляют 20 мл 0,1 н соляной кисло-, 10 ты. Раствор перемешивают в течение 5 мин. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток разбавляют водой, водную фазу дважды промывают смесью этиловый эфир. этилацетат.l:l. Водную фазу фильтруют и сушат вымораживанием до получения 634 мг (48%) указанного соединения, т. пл. 155-1/О С (.с разложением). Пример 16. Бензилхлорметил- 2р себацинат. К смеси 48,67 г (0,155 моль) монобензилсебацината, 26 04 г (0,301 моль) бикарбоната. ! натрия, 200 мл воды и 52,55 г (0,155 моль) кислого сульфата тетра- 25 бутиламмония добавляют 100 мл хлоройорма. После встряхивания органический слой выделяют, водную фазу снова экстраГируют хлороформом и объединенные. хлороформовые слои сушат (11а 801), ЗО После выпаривания растворителя остаток помещают в 50 мл бромохлорметана и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпаривают в вакууме, остаток смешивают с этилацетатом, фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме. Оставшийся сырой продукт очищают в хроматографической колонке с силикагелем до получения 2 г очищенного сложного моно- 4О эфира в виде масла. П р ч м е р 17. 1 1-Диоксопеницилланоилоксиметил-6- D-t 2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацетамидо))пеницилланоилоксиметил- 4 себацинат. К раствору 0,59 г (1,0 ммоль) иодометил-б-(D-(2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацетамидоЯ пеницилланата в 10 мл диметилформами- >О да добавляют 0,47 г (1,0 ммоль) натрий-l,l-диоксопеницилг;.анбилоксиметилсебацината, полученную смесь перемешивают до получения раствора. Реакционную смесь подвергают мгновенному хроматографированию на колонке с силикагелем 23 см слоя, элюируя смесью этилацетат. гексан 7:3 до получения 200 мг (22%) целевого енамина. честве этилацетата и очищают на хро- 1матографической колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат:гексан б:4. Фракции, содержащие продукты, выпаривают до получения енаминзамещенного соединения 0,3 г (23%). В. К перемешиваемому раствору 0,3 г (0,35 ммоль) описанного енаминзащищенного продукта в 25 мл ацетона добавляют 4,5 мл 0,1 н.соляной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение нескольких минут, растворитель выпаривают, и остаток разделяют между водой и этиловым эфиром. Затем водную фазу промывают смесью этиловый эфир:этилацетат 1:1, фильтруют и полученный фильтрат сушат выморажи04 15 14057 ванием до получения 222 мг (78Х) указанной соли соляной кислоты. Пример 20. I,I-Диоксопеницилланоилок симетил-6-1D- (2-амино-25 -фенилацетамидо)) пеницилланоилоксиметилпэофталат, гидрохлорид. А. 1,1-Диоксопеницилланоилоксиметил-6-(D-(2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацетамидо))пеницилланоилоксиметилизофталат. К раствору 0,59 г (110 ммоль) иодометил-б-I D- (2-(l-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацетамидо)jneницилланата.в 10 мл диметилформамида добавляют 0,43 г (I 0 ммоль) натрий-1,1-диоксопеницилланоилоксиметилизофталата. Полученную смесь .перемешивают при комнатной температуре до завершения растворения. Реакционную 20 смесь обрабатывают по примеру 19 (часть А) до получения 200 мг (23Х) объединенного енамина. В. Енаминзащищающую группу удаляют и получают гидрохлорид по примеру 19 25 (часть В) с выходом 94%. Пример 21. -6-(Э-(2-Амино-2-фенилацетамидо) пеницилланоилоксиметил-1,1-дноксопеницилланоилоксиметилсукцинат, гидрохлорид. 30 К раствору 5,9 r (0,01 моль) иодометил-6-(13- (2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацетамидо )1 пеницилланата в 30 мп.диметилформамида добавляют 5,5 г (0,014 ммоль) нат- З5 рий-1,1-диоксопеницилланоилоксиметилсукцината при перемешивании. Спустя20 мин добавляют 150 мл этилацетата, Полученную смесь промывают водой (Зх50 мп), рассолом (50 мп} водой (2x50 мл), рассолом (50 мл), сушат (Na 1: 1,75 мл и снова этилацетатом 50 (50 мл). Водную фазу фильтруют до получения прозрачного раствора, который после сушки вымораживанием дает 2,95 г твердой смеси. После хроматографирования на Сефадексе L H-20 (вода) получают 0,26 r (ЗЖ) чистого гидрохлорида. А. б-(D-(2-Амино-2-фенилацетамидо )) пеницилланоилоксиметил-1 1-диоксопеницилланоилоксиметилглутарат, гидрохлорид. Аналогично 2,94 г (5 ммоль) того же иодометилового сложного эфира метилацетоацетатенаминзащищенного ампициллина и З,O г (7,5 ммоль) натрий-1,1-диоксопеницилланоилоксиметилглутарата перемешивают в 20 мл диме.тилформамида в течение 5 мин и гасят реакцию 150 мл этилацетата. Полученную смесь промывают водой (3 х х 50 мл), рассолом (50 мп), сушат (Na SO ) и выпаривают досуха в вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонке с,силикагелем (100 r) элюируя смесью метиленхлорид:этилацетат 60:40 (по объему), отбирая фракции каждые 60 с. Фракции 16-24 объединяют и растворитель выпаривают в вакууме до получения 1,8 r пены. Ее растворяют в 30 мп ацетона, добавляют 21,5 мл 0,1 н.соляной.кислоты и полученную смесь перемешивают в течение 20 мин. Ацетон выпаривают при пониженном давлении, водную фазу экстрагируют этиловым эфиром (30 мл) и смесью этилацетат:этиловый эфир 1:1. Водный слой фильтруют через диатомовую землю и полученный фильтрат лиофилизируют до получения 1,45 r (37Z) целевого гидрохлорида. По описанному способу получают также другие соединения ° В. б- (D- (2-Амина-2-фенилацетамидо)) пеницилланоилоксиметил-1, 1-диоксопеницилланоилоксиметиладипат, гидрохлорид. С. 6-(D-(2-Амико-2-фенилацетамидо))пеницилланоилоксиметил-1,1-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалонат, гидрохлорид. D. 6-(D-(2-Амико-2-фенилацетамидо) ) пеницилланоилоксиметил-1, 1-диоксопеницилланоилоксиметилмалонат, гидрохлорид. Пример 22. 6-10-(2-Амино-2-фенилацетамидо ) f пеницилланоилоксиметил-1, 1-диоксопеницилланоилоксиметилглутарат, гидрохлорид. А. 6-113-(2-Азидо-2-фенилацетами до) пеницилланоилоксиметил-1,1-диоксопеницилланоилоксиметилглутарат. К смеси 1,18 r (0,0023 моль) иодометил-6-«13-(2-азидо-2-фенилацетамидо) пеницилланата и 1,2 г (0,003 моль) натрий-1,1-диоксопеницилланоилоксиме-, тилглутарата добавляют 15 мл диметилформамида. Полученную смесь перемеши140570 17 вают до получения раствора. Спустя 1 ч добавляют еще 1,О г натриевой соли, и полученный раствор перемешивают еще 30 мин, разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают рассолом (2 х х 30 мл), водой (2хЗО мл), рассолом (1х30 мл), сушат (Иа2Б04) и концентрируют в вакууме до получения пены. После хроматографирования на колонке с силикагелем (100 г) и элюирования смесмесью этилацетат:гексан 7:3 получают 0,72 г (43%) очищенного азидосоединения. В. Полученный азид растворяют в 15 мл дихлорметана и 15 мп изопрс панола и объединяют с 0,5 r 10% Pd/Ñ катализатора. Полученную смесь гидри2 руют под давлением 50 пси (3,52 кг/см ) водорода в течение 45 мин. После до- 20 бавления 0,25 г катализатора, гидрирование продолжают еще 30 мин. Катализатор удаляют фильтрованием, промывают смесью дихлорметана и изопропанола и полученный фильтрат концентрируют, 25 в вакууме до.получения 3 мл суспензии, После добавления ЗО мп диэтилового эфира образуется осадок, который после перемешивания в течение 5 мин фильтруют, и получают 0,24 г (35%) ЗО свободного основания, Порцио основа«жя 0,21 г растворяют в 2,8 мл 0,1 н.соляной кислоты и сушат вымораживанием после фильтрования через диатомовую землю до получения 0,14 г гидрохлорида. Пример 23. 6- Е(2-Амино-2-фенилацетамидо)) пеницилланоилоксиметил-1,1-диоксопеницилланоилоксиметиладипат, гидрохлорид. 40 А. Используя натрий-1,1-диоксопеницилланоилоксиметиладипат вместо натрий-1,-диоксопеницилланоилоксиметилглутарата.по примеру 4 (часть А) получают 6- 3-(3.-азидс-2-фенилацетамидо))пеницилланоилоксиметил=1,1-дисксопеницилланоилоксиметиладипат с выходом 37,7%. Пример 24.. Хлорметил-1,1-диоксопеницилланоилоксиметилглута- 5<, рат. Раствор 3,9 г (0,0084 моль) бензил-1,1-диоксопеницилланоилоксиметилглутарата в 50 мл тетрагидрофурана (ТГФ) гидрируют в присутствии 3,0 г l0%. Рй/С катализатора под давлением 50 пси (3,52 кг/cM ) водорода в аппарате гидрирования Паара. Катализатор I удаляют фильтрованием, фильтровальную 4 18 ,лепешку промывают ТГФ и фильтраты конконцентрируют B p o 3„5 г вязкого масла. Это масло растворяют в 25 мл хлороформа, добавляют 10 мп воды. Полученную смесь перемешивают и устанавливают рН 8,0, дооавляя 40%-ную гидроокись тетрабутиламмония. Хлороформовый слой выделяют, а воднь1й слой экстрагируют хлороформом (2 х х ЗО мп). Объединенныс: хлороформовые слои сушат (Р1а280) ) «I концентрируют в вакууме до получения 5, 8 г мйсла, которое растворяю в 35 мл иодохлорметана и перемешивают в течение 15 ч. После концентрирования в вак уме и хроматографирования на силикагеле (смесь этилацетата и гексана) полу-:aют 0,20 г (6%) указанного соединения. П р и и е р 25. 6- "„; (2-Амино-2-фенилацетамдс,1 пеницииланоилоксиме.1, тил-1,1-диоксопеницилланоилоксиметклглутарату гидрохпорид К раствору 0,2 г (0,0005 моль) хлорметил-1,1-диоксопеницилланоилоксиметилглутарата в 2 мл ацетона добавляют 0,323 г (0,0005 моль) тетрабутиламмоний-6-(D-(2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенил- цетамидо)пеницилланата при перемеплвании. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме, а полу" ченный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, злюируя смесью "- nn evax .гексан 7:3, до получения 0,18 г масла. К раствору полученного масла в 15 мл ацетона добавляют 2 мп 0,1 н.соляной кислоты. а затем дополнительно 5 мп воды. Полученную смесь (рН 1,2).перемешивают ЗО мин. Ацетон удаляют в вакууме, а водный остаток промывают этиловым эфиром (2х30 мл), фильтруют и вымораживанием сушат до получения 0,12 г (75% в расчете на енамин) гидрохлоридае Пример 26. Иодометил-1,1-диоксонерицилланоилоксиметилдиметилмалонат. А. Хлорметил-1 1-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалонат. К раствору 10 г (0,025 моль) натрий-1 1-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалоната в 25 мл воды добавля" ют 150 мл хлороформа, а затем 8,5 r (0,025 моль} кислого сульфата тетрабутиламмония. рН водного слоя устанавливают при перемешивании до 7,5, до1 с» 14057 бавляя бикарбонат натрия, Хлороформовый слой выделяют и водную фазу экстрагируют хлороформом (lх100 мл). Объеди»»еннь»е хлороформовые слои сушат (Ба! БО ) и концентрируют в вакууме до получения вязкого масла, все еще содержащего хлороформ. Это масло растворяют в 95 мл хлороиодметана и перемешивают в течение ночи. После 10 концентрирования в вакууме и хроматографирования на 300 r силикагеля, элюируя смесью этилацетат:гексан 1:1 {по объему), получают 7,4 r (70%) хлорметилового сложного эфира в виде масла. В. К раствору 7,4 г (0,0156 моль) хлорметил-l,l-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалоната в 50 мл ацетона добавляют 11,75 r (0,78 моль) 20 иодида натрия, Полученный раствор перемешивают в течение 20 ч. После концентрирования в вакууме получают маслянистое твердое вещество, которое разделяют между 50 мл воды и 100 мл этилацетата. Водный слой выделяют, органический слой промывают водой {50 мл), рассолом (50 мл), су-. шат (Na SO ) и концентрируют в вакууме до желтого масла. В результате 30 хроматографирования на силикагеле (150 r) элюируя смесью этилацетат . гексан 1: 1 (по объему) получают 8,3 г (100%) иодометилового сложного эфира в виде прозрачного вязкого масла. Пример 27. 6-ID-(2-Амино-2-(пара-оксифенил)ацетамидо) )пеницилланоилоксиметил-I 1-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалонат, гидрохлорид. 40 А. б-ID-(2-(1-Метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-(пара-оксифенил) ацетамидоj)пеницилланоилоксиметил-l,l-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалонат. 45 К смеси 1,83 r (0,0026 моль) тетрабутиламмоний-6-(D-(2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-(пара-оксифенил)ацетамидо))пеницилланата.и 1,35 r (0,0026 моль) иодометил-l,l- 50 ,-диоксопеницилланоилоксиметилдиметил- малоната добавляют 10 мп диметилформамида. После перемешивания в течение 15 мин раствор разбавляют 100 мл этилацетата, промывают рассолом 55 (25 мл), водой (Зх25 мп), рассолом (25 мп), сушат (NagSO)) и концентрируют до пены. Эту пену помещают в этилацетат и хроматографируют на 04 100 г силикагеля, элюируя смесью этилацетат:гексан 1:1 (по объему), до получения 1,2 г (54%) енаминзащищенного аддукта. В, К описанному енамину (1,2 r), растворенному в 30 мл ацетона, добав14 мл 0,1 н ° солянои спустя 20 мин ацетон удаляют в вакууме и водньп» остаток экстрагируют этиловым эфиром {2х50 мл) и этилацетатом (30 M$I) ° После сушки вымораживанием водной фазы получают 0,8 г (72%) указанного гидрохлорида. П р и и е р 28. 6-(D-(2-Аминс-2-(пара-ацетоксифенил) »цетам»»доЦ пеницилланоилоксиметил-l,!-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалонат. А. 6-(D — (2-(1-Метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-(пара-ацетоксифенил)-ацетамидо) пеницилланоилоксиметил-1,1-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалонат. 6-tD-(2-(! †Мет-2-метоксикарбонил виниламино)-?-(пара-оксифенил)-ацетамидо.!1пеницилланоилоксиметил-l,l-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалонат, полученный по примеру 27 (часть А), 2,55 г {0,003 моль) и 4диметиламинопиридина (0,366 г) (0,003 моль) растворяют в 30 мп диметилхлорметана и добавляют 0,28 мл (0.003 моль) уксусного ангидрида. Раствор перемешивают н течение 25 мин» разбавляют до 100 мл, промывают водой (ЗО мл), рассолом (30 мп),.сушат Na SO и концентрируют до получения 2,1 r (78%) желтой пены. В. Пену, полученную по способу части А, 2 1 г растворяют в 50 мл ацетона и добавляют 23 мп О,! н.соляной кислоты. После перемешивания в течение 20 мин ацетон удаляют в вакууме и водный слой промывают этиловым эфиром (2x30 мл}, фильтруют через диатомовую землю и сушат вымораживанием до получения 1,7? (71%) указанного гидрохлорида. П р и и е р 29. А. Повторяя процедуру, используя пивалоилхлорид вместо уксусного ангидрида, получают неочищенный продукт, который хроматографически очищают на 100 r силикагеля, при элюировании смесью метиленхлорид:этилацетат 60:40 {объем/объем) После концентрирования содержащих продукт фракцы» получают 2,3 r (82%) бесцветной пены, которая является 6-(0-(2-(1-метил-метоксикарбонилвинил21 амино)-2-(пара-пивалоилоксифенил) ацетамидо 3 3 пеницилл аноило к симе тил— l,1-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалонатом. В. К 2,2 г (2,35 моль) енамина, 5 полученного в части А, в 30 мл ацетона добавляют 24 мл 0,1 н.соляной кислоты. Эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 мин, ацетон выпаривают в вакууме и водный остаток промывают этиловым эфиром (3x50 мл). Остаточный эфир удаляют из водного слоя, выпаривая его в вакууме. Водный раствор делают прозрачным путем фильтрования и сушат вымораживанием до получения 1,61 г (80 ) 6-)D- (2-амино-2-(парапивалоилоксифенил)ацетамидо) пеницилланоилоксиметил-l,l-диоксопеницилла- 20 ноилоксиметилдиметилмалоната, гидрохлорид. С. Используя их муравьино.-уксусный ангидрид в качестве ацилирующего агента в части А и удаляя защитную группу по описанному способу, получают 6-%D- (2-амико-2-(пара-формилоксиЬ фенил)ацетамидо))пеницилланоилоксиметил-l,l-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалонат, гидрохлорид. 30 Пример 30. Бензил-6-(D-(2-(l-метил-2-метоксикарбонилвинилами-. но)-2-фенилацетамидо ))пеницилланоилоксиметилглутарат. 1. Бензилхлорметилглутарат. Смесь 1,5 r (3,75 ммоль) тетрабутиламмонийбензилглутарата и 20 мп хлоридметана перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют в вакууме до вязкого мас- 0 ла. Это масло помещают в ?О мл этилацетата и 30 мл гексана и фильтруют для удаления тетрабутиламмонийиодида. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают хроматографически на 75 r силикагеля, элюируя смесью этилацетат:гексан 70:30 (по объему). Каждые 0,7 мин отбирают фракции по 15 мп. Фракции, содержащие целевой продукт (фракции 8-11), объединяют и растворитель выпаривают в вакууме до получения 0,55 г (62,5 ) целевого продукта. В. Смесь 0,55 г (2 ммоль) бензилхлорглутарата, 1,37 г (2 ммоль) тетрабутиламмоний 6-tD- (2-(1-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацетамидо )1-пеницилланата и 20 мл ацетона перемешивают в течение ночи 1405704 22 при комнатной температуре. Ацетон выпаривают и остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан 60:40 (по объему) до получения 1,2 r (88 ) продукта в виде масла. Пример 31. 6-(Р-(2-Амино-2-фенилацетамидо)» пеницилланоилоксиметил-l,l-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалонат-пара-толуолсульфонат. А. 6-ID-(2-(1 11етил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацетамидо )1 пеницилланоилоксиметил-l,l-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалонат. К 4,0 r (0,01 моль) натрий-1,1-диоксопеницилланоилоксиметилдиметилмалонат и 6,0 г (0,01 моль) иодометил-6-(D- (2-(l-метил-2-метоксикарбонилвиниламино)-2-фенилацетамидо)jneницилланата добавляют 40 мл диметилформамида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выпивают в 300 мл этилацетата, промывают водой .(4x100 мл), рассолом (lx100 мл), сушат Na SO и концентрируют в вакууме до получейия 9,3 г пены. Пену очища-. ют хроматографически на силикагеле (300 r), элюируя смесью этилацетат, ;гексан 60:40, отбирая фракции по. 25 мп. Фракции 39-65 объединяют и выпаривают в вакууме до получения 4,3 г (51 ) коричневатой пены. В. К 30 мп этилацетата добавляют 0,836 r (1 ммоль) енамина, полученного в части А, и полученную смесь перемешивают до получения раствора. Раствор 0,19 г (1 ммоль) гидрата пара-толуолсульфокислоты в 5 мл этилацетата добавляют в смесь и перемешивают в течение 15 мин, и растворитель выпаривают до получения твердой смолы. Смолу тщательно растирают с 150 мл этилового эфира, перемешивают в течение ночи, фильтруют, промывают этиловым эфиром и сушат воздухом до получения 0,84 r (92 ) тозилата. Пример 32. Натрий-l,l-диоксо-6-бета-оксиметилпеницилланоилоксиметиладипат. А. Смесь натрий-l,l-диоксо-б-бета-оксиметилпеницилланата (285 мг, 1 ммоль) и эквимолярных количеств (по 1 ммоль) бензилхлорметиладипата и тетрабутиламмонийбромида в 5 мп ацетона нагревают в атмосфере азота Z3 14057 при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Ацетон выпаривают, остаток помещают в этилацетат и дважды промывают водой и сушат 5 (Na Бензиловый сложный эфир помещают в 40 мл этилацетата и гидрируют на 5% Pd/С катализаторе при давлении 3,5 кг/см водорода в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают, промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют до небольшого объема и при 20 быстром пер емешив ании доб авляют 129 мг натрий-2-этилгексаноата в этилацетате. Выпавший в осадок про,цукт отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат на воздухе до полу- 25 чения 199 мг. указанного соединения в виде бесцветного твердого продукта. Пример 33, Натрий-1,1-диоксо-6-бета-оксиметилпеницилланоилоксиметилглутарат. 30 Используя смесь 485 мг (1.7 ммоль) 1,1-диоксо-б-бета-оксиметилпеницилланата, 450 мг (1,66 ммоль) бензилхлорметилглутарата и 548 мг (1,7 ммоль) тетрабутиламмонийбромида в 5 мл ацетона получают соответствующий сложный бензиловый эфир (664 Mr) по способу, описанному в примере 32, После гидрирования на Р»»/С катализаторе и превращения в натриевую соль также д0 по описанному способу получают 315 мг указанного соединения. Пример 34, !,1-Диоксо-6-альфа-аминометилпеницилланоилоксиметил-транс-1,4-циклогександикарбоно- 4Б вая кислота. А. Тетрабутиламмоний-1,1-диоксо-6-альфа-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланат. К раствору 0,67 г (1,69 ммоль) 6- 50 -альфа-(бензилоксикарбониламинометил) пенициллановой кислоты I 1-диоксида в 50 мп метиленхлорида добавляют 100 мл воды и 0,142 r (1,69 ммоль) бикарбоната натрия, рН полученной смеси доводят до 8,0 1 н.гидроокисью натрия. Добавляют 0,573 r (1,69 ммоль) тетрабутиламмонийбисульфата и рН снова доводят до 8,0 1 н.гидроокисью 04 24 натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин, слои разделяют и водную фазу экстрагируют 25 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Na В. Бензил-1,1-диоксо-б-альфа-(бензилоксикарбониламинометил)пеницилланоилоксиметил-транс-1,4-циклогександикарбоксилат. Продукт, полученный в части А (0,98 г, 1,53 ммоль}, и 0,476 г (1,53 ммоль) бензилхлорметил-транс-1,4-циклогександикарбоксилата перемешивают в 50 мл ацетона при комнатной температуре (в атмосфере азота) в течение 17 ч. Полученную смесь концентрируют в вакууме до получения масла, которое очищают хроматографически на 100 г силикагеля, элюируя смесью этилацетат:хлороформ 30:70 в 15 мл фракции. Фракции (10-!3) объединяют и выпаривают до получения бесцветной пены 0,45 г. С. Продукт, полученнь»й в части В, 0,45 г объединяют с 0,5 г 10% Рй/С катализатора в 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана и гидрируют при 50 пси (3,52 кг/см ) в течение 15 мин L Полученную смесь фильтруют, промыва-. ют смесью тетрагидрофурана и воды и полученный фильтрат и промывки вьгпаривают в вакууме до небольшого объема. Оставшиеся кристаллы смешиI > вают с тетрагидрофураном и сушат на воздухе до получения 0,22 г (73,5%) указанного соединения . Фармакокинетические исследования. Данные по фармакокинетике получили на крысах весом 80-!00 г штамма аутбрид Syraque-DavlFy.Тестовые соединения вводили орально (по 5 крыс для каждого соединения) в виде водной суспензии, содержащей 10 или 20 мг/кг. препарата. Образцы крови отбирали в укаэанное время и подвергали дифференцированному бионализу для определения уровней ампициллина »» салбактам пенициллановой кислоты 1,1-диоксида. В биоанализе ампициллина использовали Sarcina lutea (ATCC9341}, Который чувствителен к ампициллину, но нечувствителен к бета-лактамазному ингибитору в концентрациях столь высоких как 100 мгк/мл, так как он не содержит бета-лактамазы. Таким 26 1405704 образом, этот организм не демонстри-, рует синергизма при сочетании ампициллина и салбактама или других бета-лактамазных ингибиторов. Стандарт5 ную кривую получают в нормальной сыворотке при уровнях ампициллина 4; 2; 1; 0 5; 0 25 и 0 125 мкг/кг ° Стерильные диски фильтровальной бумаги загружают 25 лямбда объемами. Пласти- )О ны для анализа подготавливают, используя засеянный агар (Di f co ) . Ночную культуру $агс. па 1п1еа разбавляют 1: ) 00, и 1 мл от этого разбавле1 И ния добавляют к 100 мп агара в 12/12- 15 пластиковые пластины. Пластины за1 с тем инкубируют при 37 С в течение 18 ч, и полученные эоны измеряют. ! Биоанализ амоксициллина и пеницил(! лина Vпроводят таким же образом,,20 используя стандартные кривые, полученные с соответствующим пенициллином. Определение салбактама основано на нечувствительности Pasteurella histolytica (59Â010) к высоким концентрациям либо ампициллина, либо салбактама отдельно. Однако, так как ее устойчивость осуществляется через бета-лактамаэу, культура реа- З0 . гирует синергетически на сочетание ампициллина и салбактама. Стандарт-! ные кривые получают способом, ана-! логичным описанному для ампициллина. Пластины для анализа подготавливают, добавляя 1 мл ночной культуры Pasteurella histolytica к 100 мл агара Мюллер-Хинтона, и к этому добавляют 50 мкг/мп ампициллина и 5Х стерильной бычьей крови. Пластины инкубиру- 40 ют при 37 С в течение около 18 ч, после чего измеряют зоны. Определение 1,1 äèîêñèäà-6-бета-оксиметилпенициллановой кислоты и l,l-диоксида- б-альфа-аминометилпенициллановой кислоты осуществляют тем же способом. где А BgHN СНЗ 35 сн где R — группы 3 сн, — СН ОСН СО CH 0 О S СН Фармакологичные данные для крыс при оральном приеме тестовых соединений приведены в таблице (для P значения AMP АМОХ и PeVY соответствуют продуктам ампициллину, амоксициллину и пенициллину V). Из полученных данных следует, что при оральном приеме соединения, где n = О, à R — - В, создают заметно высокие уровни в крови ингибитора соответ ствующей бета-лактамаэы, ВСООН. Аналогичным образом соединения, где n = О, à R - P создают заметно высокие уровни содержания в крови соответствующего пенициллина, PCOOH. При оральном введении соединения, где n = I создают высокие уровни содержания в крови как ЗСООН, так и РСООН одновременно и приблизительно в эквимолярных количествах. Формула изобретения 1. Способ получения метилендиолди арбоксилатных соединений общей формулы Z -C-O-tH г О А Рг-(СОСнг)л 01=0 II Π— С -С -алкилен группа 1 9 (СН З) С, циклогексилен или фенилен; Н1 и R — различны и означают, при п = О R„— Р или В (a, b и с), R — водород или бейзил, при n = 1 R — P, Вг— Ва, при этом P — - группа или 8Ф i c H-ÑÎ1 А, Ц вЂ” NH или 1-метил-2-метоксикар1 бонилвиниламин; R — водород или гидроксил;  — группа формулы 27 1405704 (сн,), (а1,) С (СН,)1С (сн,) Ф)б (0Н ) ° 4,74 5,12 0,6 3s92 6,19 0,79 I ° 15 252 127 I F92 3э45 О@63 1О »0» 1О (4,94 6,06 О,74) ° 1 е63 2 ° 32 1,04 3, 17 4 63 0,76 10 (5,67 . 7,22 0,74) ° 0,52 I; 17 1,22 цвс 6 10 3, 24 3,97 0,64 I ° Ol 2 ° !7 I ° 35! о где Х вЂ” водород (Ва), СН ОН (ВЪ), в среде N,N-диметилформамида или СН ИН (Вс), этилацетата, или "дихлорметана, или или их фармацевтически приемлемых ще- ацетона, при температуре от комнатной лочных или четвертичных аммониевых 5 до 80 С, и в случае, когда. Х, — бенсолей, отличающийся тем, зилоксикарбониламиногруппа, а Ц,— что соединения общей формулы 1-метил-2-метоксикарбонилвиниламиногруппа, последние переводят в аминоP C00M или В СООМ, группу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в где P указан выше исключая Q — ами- виде фармацевтически приемпемых щеногр уппа t лочных или четвертичных аммониевых В указан выше, когда Х вЂ” водород солей. СН2ОН или С Н СН2ОСО1)НСН2; М вЂ” натрий, калий или тетрабутил- 15 2. Способ по и. 1, о т л и ч а— аммоний, ю шийся тем, что процесс ведут подвергают взаимодействию с соедине- при 25 — 50 C. Приоритет по признакам . нием обшей формулы 22. 12. 81 при Н (, R, А и п имеют А значения перечисленные в и. 1 форму-.У / лы, з а исключением А — цикло г ек силе и, Я2 (СОСИ ) OC О а R — 2, 6-диметоксифенипк арбонил 11 2 и или феноксиацетил; 0 30.09.82 при А — циклогексилен; где A, n и R< указаны выше, R g - 2,6-диметоксифенилкарбонил или Х вЂ” галоген; феноксиацетил. Д вЂ” (, OOCH2 O C = O ! ( и -(С О С Н ) () (. 2 „ (и Продолжение таблицы 1405704 «8«8 Ф с«8 Ф в, (сн г)! (нг)+ 1,68 2,59 0,91 «22 3,52 4,48 0,73 НФ«28 Фяя, гФ с«б Ф -СОО г .яФ «8««8Е;. С«, ) с«, Ф «в 2 «8««8e ". и С«8 Фс, О С«6 Ф СООН Ноитроль 0,8t 1,67 t,25 трвкс ф 10 0,71 0,69 0,43 10 - - 0,14 0 27 0,85 Коптролв ОО,З>-г! AMP г 4 (CH 7)t С (снг)ъ (CH2) в 10 3 ° 77 3 ° 35 0,57 lO t,67 1 36 0 68 10 3 ° 11 2 47 О 89 10 265 250 072 Рвп V Pea V Рва V а 1, 8 Р! ! Q6 20 1 ° 81 3 26 0 95 ° 36 3 60 1 ° IS 20 2 50 3 73 0,95 2 45 я ВВ (СН г)в 4,00 1,104 4,26 1 ° 00 я » я я (сн,), с (СИ!)т С 20 1,32 2 ° 18 0,89 2> 36 ° В 20 0,57 2,55 2,40 0,54 2>ьб 3,00 с«с 8 сн . Ю«8, С«8 (сн!)1 20 1 ° 79 271 086 124 284 105 °, я » (cH ) ССО 20 1>05 2е72 1>63 0>93 2> 10 ° 41 (сн) C (сн) с 20 1>55 3>14 I â17 1>8! 3 ° 26 i>18 Н, - СН,СОО я сн 20 1 ° 72 ° 78 0>70 I ° 97 3 ° 09 . 0,94 ° е i 22 (сн А 20 1 ° 97 6, t5 1,58 1 ° 1! 2,31 «я» 84 - (сн ),снсОО 311 521 0>99 202 404 I >174 1,24 1,76 0,92 0,91 1>98 I 40 ав-цикла ге к сил 20 ° > Срвднвв кв квсколвкпх повторов. вв Асс првлстввлввт собой рлоивдь под съввороточпой кривой (вовг/мп/ц) длк образцов, отобрвииь2к при G,25 ° 0,5, 1, 1,5> 2 ° 3 к 4 ц, 
