Способ получения 1-циано-2-ацил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолинов



 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 1-циано-2-ацил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, где ацил - ацетил, пропионил, циклогексанкарбонил, п-нитробензоил, этоксикарбонил, бензоил, которые могут быть использованы как промежуточные продукты при получении лекарственных препаратов. Цель - повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов. Процесс ведут обработкой раствора 3,4-дигидроизохинолина в 1,2-2 экв. кислоты водным раствором цианида натрия, экстракцией реакционной смеси бензолом и обработкой бензольного раствора ацилирующим агентом, например ангидридом соответствующей кислоты. Способ позволяет расширить ассортимент целевых продуктов и увеличить выход известных соединений с 8-36 до 80-94%. 1 з.п.ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) д1) 4 С 07 Э 217/14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСКОМУ СВИ4ЕТЕЛЬСТВУ

COR, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4286810/23-04 (22) 20.07,87 (46) 30.06 ° 89. Бюл )в 24 (72) В.Б.Писков, С.H.×èðÿòüåâ, С.И.Завьялов, В,Г.Назаров, В.П.Касперович и В.А.Федотов (53) 547.833 (088,8) (56) Elliott I.W., Leflore I.Î.

The reduction of асЫ adduuts of

isoquinoline Reissort compounds, I.0rg. Chem 1963, 28, р, 3181. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЦИАНО-2АЦИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 1-циано-2-ацил1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, где

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

1-циано-2-ацил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов общей формулы где R — низший алкил, циклоалкил, алкокси или арил, которые могут быть использованы как промежуточные продукты при получении лекарственных препаратов иэ группы пиразино(2, 1-а) иэохинолинов °

2 ацил — ацетил, пропионил, циклогексанкарбонил, п-нитробенэоил, этоксикарбонил, бензоил, которые могут быть использованы как промежуточные продукты при получении лекарственных препаратов. Цель — повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов ° Процесс ведут обработкой раствора 3,4-дигидроизохинолина в

1,2-2 экв, кислоты водным раствором цианида натрия, экстракцией реакционной смеси бензолом и обработкой бензольного раствора ацилирующим агентом, например ангидридом соответствующей кислоты. Способ позволяет расширить ассортимент целевых продуктов и увеличить выход известных соединений с 8-36 до 80-94Х.

1 з.п. ф-лы, Цель изобретения — повышение выхода известных соединений, расширение ассортимента целевых продуктов, Поставленная цель достигается за счет того, что при взаимодействии с цианидом щелочного металла 3,4дигидроизохинолин используют в виде водного раствора в 1,2-2 эквивалентах кислоты, а обработку реакционной смеси ацилирующим агентом осуществляют в присутствии основания, Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-Циано-2-ацил1,2,3,4-тетрагндропзохинолины (Та-е), 1490117

55

3,93 г (30 ммоль) 3,4-дигидроизохинолина (ТЧ) растворяют в смеси

4,4 мл (51 ммоль) концентрированной соляной кислоты и 20 мл воды, Полученный раствор при охлаждении холодной водой и перемешивании обрабатывают по каплям в течение 30-60 мин раствором 2,5 r (51 ммоль) цианида натрия в 15 мл воды. Через 30 мин fp после прибавления смесь разбавляют

25 мл бензола. Бензольный раствор промывают два раза по 5 мп водой, о охлаждают до 2-5 С, разбавляют раствором 5,2 г углекислого калия в f5

45 мл воды и обрабатывают по каплям раствором 30-45 ммоль хлорангидрида карбоновой кислоты в 5-fO мл бензола.

После этого охлаждающую баню снимают и реакционную смесь размешивают не- 2р сколько часов при комнатной температуре, Бензольный раствор отделяют, промывают водой, 5 -ной соляной кислотой, вновь водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и 25 отгонки бенэола остаток перекристаллизовывают иэ подходящего растворителя. В том случае, когда полученный нитрил выпадает из реакционной смеси, его отделяют фильтрованием, промывают30 на фильтре водой и сушат в сушильном шкафу до постоянного веса.

Таким методом получены следующие нитрилы (1), 1-Циано-2-ацетил-1 2 3 4-тетрагидЭ I У

35 роизохинолин (1а), выход 92, т.пл, 114-115 С (спирт).

1-Циано-2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (1б), выход 9t, т.пл, 95-96 С (метанол). 40

Найдено, : С 72,98; Н 6,60;

N t3,17.

С, Н 4И,О °

Вычислено, Х: С 72,87; Н 6,59;

И 13,07, 45

ИК-спектр, см, (КВг — табл.).

2220 (С N); 1670 (С = О); 1410, 1290, 1270, 1225, 1200 (С-О, С-N);

785 и 755 (арил).

1-Циано-2-циклогексилкарбонил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (Тв), выход 94%. т.пл. 129,5-130 С (иэопропанол) °

ПМР-спектр (СДС1 ): 7,30-7,15 м;

6,40 с; 4,0 g x g x g; (1 4,5, 4,5 и

13,4 Гц); 3,6 8 ч 8 x g (Т 5 6; 9,4 и 13,4 Гц); 2,92 м; 2,49 тхт (Т 3,2 и 11,,3 Гц); ;1,8-1,.15 м.

Найдено, : С 76,11; Н 7,74;

N 10,57, С H ()N О.

Вычислено, .: С 78,08; H 7 51;

N 10,44, ИК-спектр, см (КВг): 2220 (С N);

1665 (С = О) ) 1410, 1360, 1300, 1210, 1200 (С-О, С-N); 790 и 770 (арил), 1-Циано-2-этоксикарбонил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (Тг), выход 89Х, т.пл. 98,5-99 С (спирт), 1-Циано-2-бензоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (Тд), выход 91Х, т,пл. 104-105 С (спирт), 1-Циано-2-(n-нитробенэоил)-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин (Те), выход

97, т,пл, 197-198 С (хлорбензол), Найдено, Х: С 66,38; Н 4,45;

N 13,75, С 17 Н1э ИЗОЗ

Вычислено, %! С 66,44, Н 4,27, N 13,67.

ИК-.спектр, см, (КВг); 2220 (С И); 1640 (С = ;р 1540 и 1350 (NO: ); 1440, 1325, 1270, 1220 (С-О, С-N) 880, 780, 760 (арил), При получении нитрилов (Та-е) сходные результаты дает использование при ацилировании гидроксида или карбоната натрия вместо карбоната калия.

Пример 2, 1-Циано-2-ацетил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (Та), 2,62 г (20 ммоль) 3,4-дигидроизохинолина растворяют в смеси 2,04 г (34 ммоль) уксусной кислоты и 15 мл воды. Полученный раствор обрабатывают при размешивании раствором 1,7 г (34 ммоль) цианида натрия в 10 мл воды. Через 30 мин смесь охлаждают о до 2-5 С, смешивают с 20 мл бензола и раствором 3,5 г углекислого калия в 15 мл воды, после чего обрабатывают по каплям 2 45 r (24 ммоль) уксусного ангидрида, Конец реакции определяют методом ТСХ. Бенэольный слой отделяют, промывают последовательно водой, 5 .-ной соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли.

После упаривания раствора получают

4,09 r (89 ) 1-циано-2-ацетил-1,2,3, 4-тетрагидроиэохинолина (fа), т.пл, 114-115О С.

Пример 3. 1-Циано-2-(п-нитробензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (Те) .

1,31 r (10 ммоль) 3,4-дигидроиэохинолина растворяют в 1,7 мл

1490117

1. Способ получения 1-циано-2ацил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов общей формулы

ЗЬ

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве цианида щелочного металла применяют цианид натрия, а в качестве ацилирующего аген40 та — ангидрид карбоновой кислоты.

Составитель Г.Жукова

Редактор М,Недолуженко Техред Л.Сердюкова Корректор И.Горная

Заказ 3645/27

Тираж 352

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 (20 ммоль) концентрированной соляной кислоты и 15 мл воды, К полученному раствору при перемешивании и охлаждении прибавляют раствор 0,98 r (20 ммоль) цианида натрия в 12 мл воды. Через 30 мин реакционную смесь разбавляют 30 мл эфира, Эфирный раствор отделяют, промывают 2 10 мл водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют. К полученному эфирному раствоо ру, охлажденному до 2-5 С, прибавляют

1,11 r (11 ммоль) триэтиламина и

2,0 r (10,7 ммоль) и-нитробенэоилхпорида. Смесь размешивают 2 ч при

20 С и обрабатывают обычным методом, Получают 2,82 r (927) 1-циано-2-(пнитробенэоил)-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолина (1е), т,пл. 197-198 С (хлорбензол), Пример 4. 1-Циано-2-пропионил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин (Тб) °

К сухому эфирному раствору, полученному исходя иэ 1,31 г (10 ммоль)

3,.4-дигидроизохинолина и 0,83 г (17 ммоль) цианида натрия в соответствии с примером 3 при охлаждении прибавляют 4,14 r (30 ммоль) прокаленного углекислого калия..Реакционную массу обрабатывают по каплям

1, 1 r (12 ммоль) хлорангидрида пропионовой кислоты, размешивают при

20 С до тех пор, пока ацилирование не пройдет полностью (ТСХ), и разбавляют 10 мп воды. Эфирный слой отделяют, промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Получают 1,97 г (92X) 1-циано-2-пропионил-1,2,3,4тетрагидроизохинолина (1б), т,пл.

95-96 С (метанол).

Таким образом, предлагаемый способ получения t-циано-2-ацил-1, 2, 3,4тетрагидроизохинолинов расширяет ас5 сортимент целевых продуктов и дает возможность получать целевые продукты с высоким выходом. формула изобретения

10 где R — низший алкил, циклоалкил, алкокси или арил, путем обработки 3,4-дигидроизохинолина водным раствором цианида щелочного металла, а затем ацилирующим агентом,. отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, 30 3,4-дигидроиэохинолин используют в виде водного раствора в 1,2-2 эквивалентах кислоты, а обработку ацилирующим агентом осуществляют в присутствии основания,

Способ получения 1-циано-2-ацил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолинов Способ получения 1-циано-2-ацил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолинов Способ получения 1-циано-2-ацил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолинов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным акриловой кислоты, проявляющим фунгицидную активность главным образом по отношению к грибным инфекциям растений, способам их получения, фунгицидной композиции и способу борьбы с грибами

Изобретение относится к новым анеллированным производным дигидропиридина, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным изохинолина и их солям формулы I в которой R1 и R2 независимы друг от друга и означают гидроксил, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, бензилокси; В - группа -О-, -S- или -СНR5, в которой R5 означает водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода; R3 - 2- или 3-тиенил, циклоалкил с 4-7 атомами углерода, или группа формулы где R6 означает галоген или алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, u - 0, 1 или 2; R4 - алкенил с 3-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, алкил с 1-13 атомами углерода, возможно замещенный заместителем из группы, включающей тиенил, адамантил, циклогексил, бензилокси-группу, фенокси-группу и фенил, причем последний или содержащийся в фенокси-группе фенил может быть моно-, ди- или тризамещен остатком из группы, включающей гидроксил, алкоксил с 1 -4 атомами углерода, галоген, трифторметил, двуокись азота и алкил с 1 - 4 атомами углерода, или двумя незамещенными фенильными группами, группы формул где R7 означает галоген, а трифторметил, двуокись азота, а v - 0, 1,2, или их соли с физиологически переносимыми кислотами или комплексообразователями

Изобретение относится к новым тетрагидроизохинолинам, которые пригодны для лечения различных неврологических и психических расстройств, например ADHD

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где атом углерода, обозначенный *, находится в R- или S-конфигурации; Х означает конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[b]тиофенила, бензоизотиазолила, индазолила, индолила, бензооксазолила, бензотиазолила, инденила, инданила, дигидробензоциклогептенила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, 2Н-хроменила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, и конденсированный бициклический карбоцикл или конденсированный бициклический гетероцикл, необязательно замещен заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14 ; R1 означает Н, C1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, C1-С3 -алкил, замещенный OR11, -NR9R10 или -CN; R2 означает Н, C1-С6 -алкил, или гем-диметил; R3 означает Н, -OR11 , C1-С6-алкил или галоген; R4 означает Н, галоген, -OR11, -CN, C1-С 6-алкил, C1-С6-алкил, замещенный -NR9R10, С3-С6-циклоалкил, замещенный -NR9R10, C(O)R12; или R4 означает морфолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пирролил, изоксазолил, пирролидинил, пиперазинил, 2-оксо-2Н-пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, хиноксалинил, которые необязательно замещены заместителями (в количестве от 1 до 4), которые определены ниже для R14; R5 означает Н или C1-С6-алкил; R6 означает Н, C1-С6-алкил или -OR11; R 7 означает Н; R8 означает Н, -OR9 , C1-С6-алкил, -CN; R9 означает Н или C1-C4-алкил; R10 означает Н или С1-С4-алкил; или R9 и R10, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин; R11 означает Н, С1-С 4-алкил; R12 означает С1-С4 -алкил; R14 в каждом случае независимо выбирают из заместителя, выбранного из группы, состоящей из галогена, -OR 11, -NR11R12, C1-С 6-алкила, который необязательно замещен 1-3 заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из C1-С3-алкила, арила; или к их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, I; R5 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами С, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С; R6 обозначает водород; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, W обозначает CrH 2r или CsH2s-2; причем одна или несколько СН2-групп в CrH2r и Cs H2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S; R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С; r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; s обозначает 2, 3 или 4; X обозначает -С(O)- или -S(O)2-; Z обозначает -С(O)- или связь; а также к их фармацевтически приемлемым солям и трифторацетатам

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I) или к фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где - Х представляет собой атом углерода, и R1a и R2a вместе образуют связь; или - Х представляет собой атом углерода, R1a и R2a вместе образуют связь, и R1 и R2 вместе образуют фрагмент , где звездочкой показана точка присоединения R2; или - Х представляет собой атом углерода, R1a представляет собой водород или (С1-4)алкокси, и R2a представляет собой водород; и R1 и R2, если не указано иное, независимо представляют собой водород; (С1-5)алкил; арил, где арил означает нафтил или фенил, где указанный арил является незамещенным или независимо моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-4)алкила, (C1-4)алкокси и галогена; или гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, оксазолила и тиазолила, где указанный гетероарил является незамещенным; при условии, что когда R2 представляет собой арил или гетероарил, то R1 не может представлять собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил независимо являются незамещенными или замещены как определено выше; R3 представляет собой водород или -CO-R31; R31 представляет собой (С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил или (С3-6)циклоалкил; n равно целому числу 1, 2, 3 или 4; В представляет собой группу -(СН2)m, где m равно целому числу от 1 до 3; А представляет собой -(CH2)р-, где р равно целому числу 2 или 3; R4 представляет собой (С1-5)алкил; W представляет собой , где R5 представляет собой водород или (C1-5)алкил; R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-5)алкил, гидрокси, (С1-5)алкокси, -O-СО-(С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил, (C1-3)фторалкокси, -СО-(С1-5)алкокси, (С1-2)алкокси-(С1-4)алкокси или -NH-CO-(С1-5)алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые соединения, полезные в качестве блокатора кальциевого канала L/T типа. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 166 пр.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-27T03:18:48
Наверх