Способ получения производных изоксазола

 

Изобретение касается гетероциклических веществ ,в частности, получения производных изоксазола общей ф-лы 1: A-O(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">7</SB>-C=CH-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)=N-O, где A-группа ф-лы П или Ш: -C=CH-CH-CK-S (П)

-C=CH-S-CHK-CH<SB POS="POST">2</SB> (Ш) при K--C=N-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-O, которые обладают антивирусной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут циклизацией соединений ф-лы 1У или У: HO-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-NH-C(O)-X<SB POS="POST">1</SB>-O-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">7</SB>-C=CH-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)=N-O (1У)

HO-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-NH-C(O)-X<SB POS="POST">2</SB>-O-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">7</SB>-C=CH-C(CH<SB POS="POST">3</SB>)=N-O (V), где X<SB POS="POST">1</SB>-- @ и X<SB POS="POST">2</SB>- @ , с помощью агента дегидратации и хлористого тионила в среде инертного растворителя. Новые соединения при антивирусной активности обладают лучшими в сравнении с известными липофильными свойствами, которые позволяют преодолевать BLUT-HIRNSchrANKE. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (Я) 4 С 07 Р 413/14

ВСЕСОЮЗНАЯ

ПАТЕИТБЗ ю сА11йЕСЕАЯ

Е.,КЛИО!:.-.А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪ

НЗС (С)12) - 0-Л о

1 иАИ

S 0 S 0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ П1НТ СССР (21) 4027501/23-04 (22) 16.05.86 (31) А 1493/85 (32) 17. 05. 85 (33) AT (46) 07.07.89. Бюл. N - 25 (71) Хеми Линц, АГ (AT) (72) Дитер Биндер и Франц Ровенски (АТ) (53) 547.786.07(088.8) (56) Патент ГДР М - 147667, кл. С 07 D 413/14, опублик. 1981.

Патент GB N 1411640, кл. 413/14, опублик. 1975.

Европейская заявка 11 0137242, кл. С 07 D 413/12, опублик. 17.04.85. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОКСАЗОЛА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных изоксазола общей

Изобретение относится к способу получения новых производных изоксазола общей формулы где А — группа общей формулы где R — воДород, . обладающих антивирус ной активностью..„SU„» 1493106 А 3

А 0(СН ) С-СН С(СН ) где А — группа ф-лы II или III:

С вЂ” СН СН СК S (II); С вЂ” СН Ь CHK СН (???) при К вЂ” -С=И-(СН ) -О, которые обладают антивирусной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание более активньpi веществ указанного класса. Синтез ведут циклизацией соединений ф-лы: IV или Ч. НО (СН z) <-NH C(0) Х О (СH )

-С-СН-С(СН 3) =N — 0 (Т1 ); НО-(СН ),—,NH—

-С (О) -Х g 0- (СН ) т — С=ОН вЂ” С (СН з) =. -О (Ъ ), помощью агента дегидратации и хлористого тионила в среде инертного расгворителя. Новые соединения при антивирусной активности обладают лучшимп в сравнении с известными липофильными свойствами, которые позволяют преодолевать Blut-Hirnschranke. 2 табл.

Цель изобретения — создание новых соединений изоксазольного ряда, обладающих улучшенной антивирусной активностью.

Пример 1. 5- 7-(5-(4,5-Дигидро-2-оксазолил)-2-тиенил j-оксигептил)-3-метилизоксазол.

0,60 г (1,64 ммоль) амида N-(2-оксиэтил)-5-(7-(3-метил-5-изоксазо-, лил)-гептилокси )-2-тиофенкарбоновой кислоты вводят при 0 С в 2,5 мл хлористо"o тионила. Смесь перемешивают в течение 15 мин при 0 Ñ, после чего в Вакууме удаляют избыточное коликоличеством ацетона, после чего фильтрат смешивают с 7,!6 г (45,3 ммоль) метилоного эфира 5-окси-2-тиофенкарбононой кислоты и 13, 1 г (94,8 ммоль) углекислого калия, Смесь нагренают с обратным холодильником при температуре ее кипения в течение

2 ч, охлаждают и затеи упаривают, Остаток распределяют между водой и диэтилоным эфиром, после чего водную фазу дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы промывают небольшим количеством насыщенного раствора гидро45 сульфита натрия, сушат над сернокис,лым натрием при добавлении активированного угля, а .затем упаривают.

Неочищенный продукт (11,9 г 827 от теоретически рассчитанного значе50 ния) перекристаллиэовывают из дииэопропилового эфира).

Выход 5,2 r окрашенного в светлороэовый цвет кристаллического вещества (35,5Z от теоретически рассчитан-

55 ного значения) . Т. пл. = 55-56 С (иэ диизопропилоного эфира). Н вЂ” NMR (CDC1 >) У, ррт: 7, 54;

7,49; 6,18; 6,13 (АВ; 2Н; ТЬ-Нэ и

Th Н ); 5 79 (s; 1H: I sox Н 4

149310 честно хлористого тионила. Остаток распределяют между насыщенным раствором кислого углекислого натрия и этилоным эфиром уксусной кислоты. 5атем еще дважды производят экстраги5 рование этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добанлении актиниронанного угля, а затем упаривают.

Неочищенный продукт (0,52 г окрашенного н желтоватый цвет кристаллического вещества) очищают с помощью хроматографии на колонке (1:35,. силикагель 60, размер зерен 0,0400,063; элюирующее средстно: этиловый эфир уксусной кислоты и петролейный эфир в соотношении 3:1).

Выход 0,29 г беспветного кристал- 20 лического вещества (50>77. от теоретически рассчитанного значения).

Т.пл. = 69-70 С (иэ дииэопропилового эфира).

Исходный материал получают описан- 25 ным ниже способом.

Н-1>МК: (CDCI ) d, ррт: 7, 27;

7,22; 6,18; 6,13 (АВ; 2H; Th — Н und

Т11 — H4) > 5, 79 (s; 1Н, I I sox Н4)

4,05 (t; J = 6,6 Hz; 2Н; -OCH>-); 30

4,50-3,92 (А В, 4Н; -0 — СН -СН>-N †);

2,70 (t, 3 = 6,6 Hz; 2Н; I spx

CH;); 2,25 (s; ЗН; I „— СН );

1 >85 1 > 12 (ш> IOH ° (СН ) 5 )

5-(7-Хлоргептил)-3-метилизоксазол. 35

21, О r (О, 216 моль) 3, 5-диметилизоксазола растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана, раствор охлаждают до -80 С, после чего при указанной температуре к раствору в 4р течение 40 мин прибавляют по каплям

160 мл раствора н-бутиллития (1,35 М раствор н н-гексане, 0,216 моль). Затем смесь дополнительно перемешинают н течение 15 мин при -75 C.

Непосредственно после этого реакционную смесь прибавляют по каплям к раствору 53,5 г (0,217 моль) 1-иод6-хлоргексана в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана таким образом, чтобы температура не поднималась выше

-60 С. После завершения прибавления

Ъ реакционную смесь дополнительно пе1 ремешивают в течение 15 мин при

-60 С, а затем температуре смеси дают возможность подняться до комнатной температуры.

Реакционную смесь распределяют между хлористым метиленом и 0,2 и.

4 раствором соляной кислоты, водную фазу еще три раза экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические фазы сушат над сернокислым натрием и упаривают.

Неочищенный продукт (около 45 r) порциями перегоняют в трубке с шаровым расширением(температура воздушной бани 80 С, 0,2 мбар) .

Выход 26>97> окрашенное в желтоватый цвет маслообраэное вещество.

-H-NMR (СВС1э) д > ррт: 5,81(s; !

Н; I spx — Hg) 3 51 (t J=6 6 Hz;

ZH; -СН С1); 2,68 (ь,.З = 6,6 Нк; эо х СН -), 2, 23 (s; ЗН; I sox

СН -); 1,85 — 1, 15 (m; 10H; -(СН ) -).

Метиловый эфир 5-Е7-(3-метил-5-изоксазолил)-гептилокси 1-2-тиофенкарбононой кислоты.

9,3 г (43,1 ммоль) 5-(7-хлоргептил)-3-метилизоксазола и 7,12 г (47,4 ммоль) иодида натрия в течение

24 ч нагревают в 60 мл абсолютного ацетона при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Непосредственно после этого реакционную смесь охлаждают, выделившийся в осадок хлористый натрий отфильтровывают, промынают небольшим

1493106

50

4,04 (t, J = 6,6 Hz; 2H; -ОСН -);

3,88 (s; ЗН; -OCH >-); 2,67 (t, J

ЗН« I 5о,с СН -) 1 «88 «12 (s; 10Н;

-(СН ) -).

5-С7-(3-Метил-5-изоксазолил)-гептилокси3-2-тиофенкарбоновая кислота.

0,98 r (2,90 ммоль) метилового 10 эфира 5- 7-(3-метил-5-изоксазолил)" гептилокси)-2-тиофенкарбоновой кислоты нагревают в 8 мл этилового спирта и 4 мл воды с обратным холодильником до температуры кипения смеси, пос-!5 ле чего к полученному раствору в течение 10 мин прибавляют по каплям

О, 18 г (3, 19 ммоль) гидроокиси калия, растворенной в 6 мл воды и 4 мл этилового спирта. Непосредстве гно после 20 этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2,5 ч с обратным холодильником при температуре ее кипения.

После охлаждения большую часть смеси отгоняют, остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром, а водную фазу затем подкисляют прибавлением 2 н. соляной кислоты до pH=

1,5. Затем применяют 80 мл последнего объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и сушат.

Выход 0,90 r бесцветного кристаллического вещества (95«8 от теоретически рассчитанного значения).

Т.пл. = 96-97 С (из диизопропиловрго эфира).

rH NMR (С1«С1з) d, ррт: 10,5 (S.Breit; 1Н; -ОН); 7,64; 7,59; 6,26;

6,21: (АВ; 2Н; Th — Н з и Th — Н );

5,80 (s; Н; I spx Н ); 4,09 (t Л =

=6,6 Hz; 2Н; -ОСН -); 2,69 (t, J

6,6 Hz; 2Н; I зох- СН2-); 2,26 (s; 45

ЗН; 1зок СН 3) «ý 1 «95 1«30 (m;

10H; — (CH2) 5-) .

N-(2-Оксиэтил) амид-5- (7-(3-метил-5-иэоксаэолил)-гептилокси )-2-тиофенкарбоновой кислоты.

К 0,81 г (2,51 ммоль) 5-(7-(3-метил-5-изоксазолил)-гептилокси1-2-тиофенкарбоновой кислоты при перемешивании и охлаждении медленно прибавляют по каплям 2 мл хлористого тионила, в результате чего обраэовывается прозрачный раствор. Затем реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и непосредственно после это"а производят отгонку В вакууме избыточного количества хлористого тионила.

Остаток растворяют в 6 мл абсолютного хлористого метилена« после чего

С« при 15 С к приготовленному раствору прибавляют по каплям раствор 0,34 г (5,51 ммоль) этаноламина в 5 мл абсолютного хлористого метилена. Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, несколько упаринают и затем распределяют между водой и этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу еще ра3 экстрагируют небольшим количеством этилового эфира уксусной кислоты, объединенные органические растворы промывают водой, сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и упаривают.

Выход 0,81 r окрашенного в желтоватый цвет кристаллического вещества (88,2 от теоретически рассчитанного значения). Т. пл. = 107-110 С (из ацетонитрила). Н-NMR (CDC1 s) d «ррт: 7, 25; 7, 20;

6,17; 6«13 (АВ, 2Н, Th-H u Th-Н ), 6,73 (t breit, 1Н, N H), 5 80 (s, 1Н, Isox-Н ), 4,04(С, J=6,6 Н, 2Н, Th-ОСН2-); 3,78 (t, J=4,9 Hz; 2Н;

-СН2-ОН); 3,57 (t, J=5,1 Hz; 2Н, -N-СН2-); 2,69 (t, J=6,6 Hz; 2Н;

ISpx СН2 ) «2 25 (s«ЗН« I sox «СН g °

1 85-1.12 (m 10Н -(СН2)5-)

Пример 2. 5-17-(5-(4,5-Дигидро-2-оксазолил)-2-тиенил)-оксигептил 3-3-метилизоксазол.

0,60 г (1,64 ммоль) N-(2-оксиэтил) амида 4-t-7-(3-метил-5-изоксазолил)-гептилокси )-2-тиофенкарбоновой кислоты растворяют в 30 ип хлороформа, после чего приготовленный раствор смешивают при 0 С с 0,3 г (2,54 ммоль) хлористого тионила. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают в течение

60 мин при 0 С, в результата чего получают сухой остаток. Остаток распределяют между насыщенным раствором кислого углекислого натрия и этиловым эфиром уксусной кислоты. Еще два раза производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты, объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и упаривают.

Очистку. неочищенного продукта с помощью хроматографии на колонке осу14

93106 ществляют по аналогии с описанным в примере 1.

Выход 0,24 r бесцветного кристаллического вещества (427 от теорети» чески рассчитанного значения). Т.пл.= о

68-70 С (из дииэопропилового эфира).

Пример 3. 5-17-(2-(4,5-Дигидро-2-оксазолил)-4-тиенил)-оксигептил -3-метилизоксазол.

2,06 r (5,62 ммоль) N-(2-оксиэтил) амид-4-{7-(3 метил-5-изоксазолил)— гептилокси)-2-тиофенкарбоновой кислоты при О С вводят в 5 мл хлористого тионила. Смесь перемешивают в течение 10 мин при О С, после чего в вакууме без нагревания удаляют избыточное количество хлористого тионила °

Остаток распределяют между насыщенным раствором кислого углекислого натрия и этиловым эфиром уксусной кислоты. Еще два раза производят экстрагпрование этиловым эфиром уксусной кислоты, объединенные органичес кие растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированно" го угля и упаривают. Неочищенное маслообразное вещество подвергают очистке с помощью хроматографии на колонке (1:40, силикагель 60, размер зерен от 0,040 до 0,063; элюирующие средство: этиловый эфир уксусной кислоты и петролейный эфир в соотношении 3:1).

Выход 0,52 г окрашенного в желтоватый цвет кристаллического вещества (26,57. от теоретически рассчитанного значения). T. пл. = 67-68 С (из диизопропилового эфира).

Исходный материал получают описанным ниже способом.

IН-NMR (CDC1 ) d, ррт: 7,22 (d, J=1,7 Нг; 1Н, Th-H3), 6,37 (d, J=1,7

Hz; 1Н, Th-H 4), 5,80 (s, 1Н, I (ц(-Н ), 4,50-3,92 (AgB, 4Н, -О-СН -СН -N-), 3,93 (t,J=6,6 Нг; 2Н, -0CH -), 2, 70 (t, J=6, 6 Hz .2Н, ТЕ„„СН ), 225 (s, ЗН, IgogСН3), 1,851,20 (m, 10Н, -(СН ) -) .

Метиловый эфир 4-окси-2-тиофенкарбоновой кислоты, 50,0 г (0,347 моль) 4-окси-2-тиофенкарбоновой кислоты и 58,3 г (0,694 моль) углекислого натрия нагревают в атмосфере азота в 900 мл абсолютного 2-бутанона до температуры кипения, после чего к приготовленной смеси прибавляют по каплям в течение

20 мип 43,7 r (0,347 моль) диметилсульфата. Затем реакционную смесь до5

8 полнительно нагревают в течение 2,5 ч с обратным холодильником при температуре кипения. Непосредственно после этого реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток распределяют между насыщенным раствором углекислого натрия и диэтиловым эфиром, водную фазу еще пять раз экстрагируют диэтиловым эфиром, причем каждый раз применяют по 80 мл последнего ° Объединенные органические растворы сушат над серно-, кислым натрием прн добавлении активированного угля, фильтруют и упарива-ют.

Выход 49,6 окрашенного в желтоватый цвет кристаллического вещества (90X от теоретически рассчитанного значения). Т. пл. = 84-85 С (из смеси диизопропилового эфира и петролейного эфира).

EН-NMR (CDC1 ) d, ррт: 7,22 (d, J=1 7 Нг 1Н Th-Н з) 6 64 (d J=

=1,7 Hz, 1Н, Th-Н ), 6,70 (s, 1Н, -ОН), 3,88 (з, ЗН, -ОСН,) .

5-(7-Иодгептил)-3-метилизоксаэол.

16,66 г (77,23 ммоль) 5-(7-хлоргептил)-3-метилизоксазола и 12,75 г (85,06 ммоль) иодистого натрия нагревают с обратным холодильником в

110 мл безводного ацетона при температуре кипения смеси.

По данным — В-ЯМР-спектроскопии через 7 ч степень превьш ения составляет приблизительно 857, а через 22 ч— приблизительно 897.. Через 27 ч реакционную смесь упаривают и остаток распределяют между дихлорметаном и водой (при добавлении нескольких миллилитров 2н. соляной кислоты). Водную фазу несколько раз экстрагируют ди-. хлорметаном, причем суммарно применяют 250 мл последнего, и органическую фазу сушат над сернокислым натрием и упаривают.

Выход 22,95 r окрашенной в коричневый цвет жидкости (96,7 ) от теоретически рассчитанного значения). Н NMR: (СРС1 ) d, ррт: 5 81 (s, 1Н, I g x-Н ), 3,18 (t, Л =6,6 Hz; 2Н, -СНу), 2 69 (t, 3=6,6 Hz); 2Н, Iвщ,—

1, 25 (m, 1ОН, — (CHi) 5 )

Метиловый эфир 4-(7-(3-метил-5-иэоксазолил)-гептилокси )-2-тиофенкарбоновой кислоты.

6,42- r (40,60 ммсль) метилового эфира,4-окси-2-тиофенкарбоновой кислоты и 11,88 r (38,67 ммоль) 5-(7I

1493106

-иодгептил)-3-метилизоксазола в течение 8 ч нагревают с 5,34 r (40,60 ммоль) углекислого калия в

130 мл безводного ацетона при тем5 пературе кипения смеси с обратным холодильником. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи, а затем упаривают. Остаток распределяют между

2 н. раствором гидроокиси натрия и диэтилэвым эфиром, водную фазу еще несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром, причем суммарно применяют 150 мл последнего. Органическую фазу сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и упаривают.

Выход 12,56 г окрашенного в желтый цвет кристаллического вещества (95,37 от теоретически рассчитанного значения), Т. пл. = 58-60 С.

Н-ИМК (СВС1з) d, ррт: 7 41 (d:

J=1,7 Hz; 1Н, Th-Н 3), 6,50 (d, J=1,7

Hz; 1Н, Th-Í ), 5 80 (s, 1H; I5ox-H<) 25

3,94 (t, J=6,6 Hz; 2Н, -ОСН -), 3,87 (s, ЗН, -ОСНз), 2,70 (t, J=6,6 Нг;

2Н, I go„-СН -), 2, 26 (s, ЗН, Ibex

СН ), 1,88-1,25 (m, 1ОН, -(СН ) g-) .

4-(7-(3-Иетил-5-изоксазолил)гептилокси )-2-тиофенкарбоновая кислота, 11,34 r (33,61 ммоль) метилового эфира 4-(7-(3-метил-5-изоксазолил)35

-гептилокси 1-2-тиофенкарбоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в 95 мл этилового спирта и 45 мл воды до температуры кипения, после чего к приготовленномy paствоpy при 4 бавляют по каплям 2, 18 r (38, 9 ммоль) гидроокиси калия, растворенного в

70 мл воды и 46 мл этилового спирта.

После нагревания в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холо- 45 дильником реакционную смесь охлаждают, упаривают, остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром, а водную фазу после подкисления 2 н ° соляной кислотой до рН=1 еще несколь50 ко раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и упаривают.

Выход 9,28 г окрашенного в желтый цвет кристаллического вещества (85,6Х от теоретически рассчитанного значения). Т. пл. = 110-113 С.

Неочищенный продукт непосредственно может быть применен на последующей стадии или может быть перекристаллизован из диизопропи:toBoro эфира, в результате чего образуется бесцветное кристалли .еское вещество.

1Н-NMR (СРС1з) ю ррт. 10,8 (S.breit, 1Н, -OH), 7,48 (d, J 1,7

Hz; 1К, Th-H y), 6,58 (d, J=1H 7 Hz;

1Н» Th Í ), 5,80 (s, 1Н1 Isox H ), 3,94 (t, J=6,2 Hz; 2Н, -ОСН,-), 2,70 (t, J=6,6 Нг; 2Н; 15ок CH2-), 2,26 (s, ЗН, I+<„СНз), 1,95-1,30 (m, 10Н, (СН1)

N-(2-оксиэтил)-амид-4-(7-(3-метил-5-изоксазолил)-гептилокси )-2-тиофенкарбоновой кислоты.

К 5,3 г (16,44 ммоль) 4-(7-(3-метил-5-изоксазолил)-гептилокси1-2-тиофенкарбоновой кислоты при 0 С прибавляют приблизительно 15 мл хлористого тионила, после чего реакционную . смесь в течение 20 мин перемешивают при комнатной температуре. Полученный после фильтрования с применением вакуума водоструйного насоса остаток растворяют в 40 мл безводного дихлорметана, после чего к приготовленному раствору при охлаждении прибавляют по каплям раствор 2,2 r (36,09 ммоль) этаноламина в 40 мл безводного дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем упаривают, остаток распределяют между водой и дихлорметаном, причем для улучшения разделения фаз прибавляют небольшое количество 2н. раствора соляной кислоты. Полученную после разделения фаз органическую фазу сушат над сернокислым натрием при добавлении активированного угля и упаривают.

Выход 5,74 r окрашенного в коричневый цвет кристаллического вещества (95,67 от теоретически рассчитанного значения). Т.пл. = 56-57 С (неочищенный продукт без уменьшения выхода непосредственно может быть применен для получения соединения предлагаемой формулы. Н-ИМК (СВС1 ), 4, ррт: 7,41 (d, J=1,7 Hz; 1Н, Th-H ), 6,50 (dy J

1,7 Нг; 1H, Th-H„), 6,78 (t.breit, 1Н, N-H), 5,80 (s, 1Н, узок-Н ) °

4,04 (t, J=6 6 Hz; 2Н, -ОСН -), 3,78 (t, J=4,9 Hz; 2Н, -СН -ОН), 3,57 (t, J=5,1 Hz; 2Н, -N-СН -), 2,69 (t, J

=6,6 Hz; 2Н, I Бок СН -), 2,25 (в, 3Н, 1

1493106

I ок CH з) 1,85 — 1,12 (m, 10Н, †(СН ) -).

Пример 4. 5-7-t 5-(4,5 †Дигидро-2 оксазолил)-2-тиенил )оксигептил)5

-З-метилизоксазол.

Повторяют пример 1 эа исключением того, что добавку хлористого тионила и последующее 15 мин перемешивание проводят .при указанной в таблице тем- ig пературе. При этом получают следующие ныходы 5- 7-(5-(4,5-дигидро-2-оксазолил) -2-тиенил 1-оксигептил )- i-метилизоксазола, 7, от теории: -2O C 38,2; — 15ОС 34,6, -10 С 41,4, -5 С 48,3, +О С 50,7; +5 С 47,5, +10 С 35,8.

Пример 5. 5- 7-(2-(4,5-Дигидро-2-оксаэолил)-4-тиенил)оксигептил )-З-метилизоксазол.

На пластинах для микротитронания с плоским дном приготавливают серию последовательно разбавленных трех растворов поднергаемого исследованию вещества в МЭС (и нимальная эссенциальная среда). Равные объемы разбавленных вирусов в МЭС и суспензии клеток н МЭС смешивают с 157 РСЯ (Ьо1ta

les Kalber — сыворотка крови). При этом концентрацию клеток выбирают таким образом, чтобы через 1-2 сут образовывался сплошной клеточный покров. Разбавление вируса регулируют таким образом, чтобы без добанления ингибитора через 3-4 сут наступал полный цитопатогенный эффект.

В качестве контрольных образцов применяют клетки (клеточн.й контроль), клетки с вирусом (вирусный контроль) и клетки с примененным н тесте веществом в различных концентрациях (контроль токсичности). Б качестве минимальной токсичности концентрации (МТК) определяют концентрацию вещества, при которой наб-подалась еще более низкая плотность клеток, чем н клеточном контрольно:.1 опыте. !

Применяемое в тесте вещество растворяют в диметилсульфоксиде, разбавляют в МЭС и с помощью ультразвука тщательно суспендируют.

Предлагаемые соединения исследуют на их способность нейтрализовать действие различных представителей вирусов, а именно ринонирусов типа

В1-В55, эховирусов типа В-9 и полиовирусов типа 2, причем в этих случаях определяют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК в мкг/мл).

Определение антивирусных свойств.

Для определения антивирусных свойств подвергают испь|танию следующие соединения: 5-(7-(5-(4,5-дигидро-2-оксазолил)-2-тиенил )-оксигептил )-3-метилизоксазол (соединение А), 5-1,7-(2-(4,5-дигидро-2-оксазолил)—

-4-тиенил 1-оксигептил -3-метилизоксазол (соединение В) и 5- (7-(4-(4,5-дигидро-2-оксазолил)-фенокси )-гептил -3-метилизоксазол (соединение С) (аналог). Определяют значения минимальной концентрации торможения (МКТ) .и минимальной токсичной концентрации (МТК), данные которых приведены в .табл. 1.

2,06 г (5,62 ммоль) амида N-(2-оксиэтил)-4(7-(3-метил-5-изоксазолил)гептилокси j-2-тиофенкарбоновой кислоты вводят в 10 мл хлорокиси фосфора

Ъ о при — 10 С и перемешивают еще 10 мин.

После этого осторожно выпаривают и вакууме и остаток диспергируют между

50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 80 мл этилацетата. Водную фазу экстрагируют еще дважды, каждыи раз по 40 мл этилацетата. Соединенные органические фазы сушат на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на колонне, причем требуемый продукт элюи35 руют как первый (силикагель 60, растворитель: этилацетат и петролейный эфир 1: 1) .

Выход 0,43 г (21,9Х от теории), т.пл. 66-68 С (дииэопропиловый эфир) . 40

Соединения предлагаемой общей формулы обладают предохраняющим от заражения действием и особенности ярко нывыраженной способностью нейтрализонать действие вирУсов. Эти ценные 45 фармакологические свойства могут быть определены in vitro и в живом организме при применении стандартных методов. При этом предлагаемые соединения общей формулы показывают, в частности, прекрасное действие против различных типов кишечных вирусов, Picorna — вирусон и риновирусов и поэтому могут находить применение в медицине для лечения и профилактики

55 вирусных заболеваний.

Для исследования способности нейтрализовать действие вирусон применяют следующий тест-метод.

1493106

14

Та блица 1

Организм

Серотип Соединение А Соединение В Соединение С

Phino

Phino

1,0

3,0

Как видно иэ табл. 1, вещества по примерам 1 и 2 во всех исследованных вирусных штаммах заметно превосходят известное веществсь С. Вещество В (по примеру 3) превосходит вещество С в восьми вирусных штаммах (Phino типы

3, 16, 37, 55,,81, 82 и 88, а также

Pdio тип 2); в трех штаммах (Phino типы 26, 32 и 48) действие одинаково и в одном вирусном штамме (Echo тип

В9) соединение С превосходит соединение В. Полученные результаты доказывают, что соединение В обладает лучшим спектром действия, чем соеди25 нение С. Клеточная токсичность у всех трех соединений одинакова.

Определение терапевтического индекса. 1

По данным табл..1 рассчитывается терапевтический индекс, как соотношение токсичной концентрации вещества через концентрацию действия. Терапбвтическне индексы для каждого вирусного штамма даны в табл. 2.

Т.а б л и ц а 2

Терапевтический индекс

) I Т

Серотип Соединение А Соединение В Соединение С

Организм

Поскольку значения МТК для всех трех соединений одинаковы, табл.2 отличается от табл. 1 только абсолютными значениями величин, однако относительные величины остаются одинакоВ сравнении с известными, которые обладают способностью нейтрализовать действие вирусов, предлагаемые соединения обладают улучшенными липофильными свойствами которые позволяют преодолевать Blut;Hirnschranke. выми.

Phino

Phino

Phino

Phino

Phino

Phino

jPhino

Phino

Echo

Polio

MTK

Phino

Phino

Phino

Phino

Phino

Phino

Phino

Phino

Phino

Phino

Echo

Pdio

Тур 3

Тур 16

Тур 26

Тур 32

Тур 37

Тур 48

Тур 55

Тур 81

Тур 82

Тур 88

Тур 89

Тур 2

Тур 3

Тур 16

Тур 26

Тур 32

Тур 37

Тур 48

Тур 55

Тур 81:

Тур 82

Тур 88

Тур 89

Тур 2

0,03

0,3

0,3

1,0

0,03

0,1

0,3

0,1

0,3

0,3

0,03

0,1

333

33

33

333

33

33

33

333

100

0,1

1 0

1,0

3,0

0,03

1,О

0,3

0,3

1,0

0,3

1,0

1,0

3,3

333

33

33

33

1,0

3,0

0,3

1,0

1,0

1,0

3,0

1,0

0,1

3,0

3,3

3,3

33

3,3

3,3

1493106

15 ва, обладающие предохраняющим от заражения действием или способностью нейтрализовать действие вирусов.

Таким образом, предлагаемые соединения обладают улучшенной антивирусной активностью.

Формула изобретения зола общей формулы н -с

1 (СН 2)7- Π— Л

О где А — группа общей формулы

11Л И

S О О

20 где К вЂ” водород, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы нзс

) -(СН217-Π— В

25 N где  — группа общей формулы с- н-сн-сн -он

30 или с-NH — cH сн -Он

s o

Составитель P.Ìàðãoëèíà

Редактор Н . Гунько, Техред А. Кравчук КорректоР О.Кравцова

Заказ 3899/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

II 11

Производственно-издательский комбинат Патент, г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Соединения предлагаемой общей формулы могут находить применение в качестве лекарственного средства, например, в форме фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты могут быть получены посредством того, что предлагаемое соединение смешивают с пригодными для внутреннего или парентерального применения, фармацевтическими, органическими или неорганическими инертными вспомогательными веществами и/или веществами-носителями, в качестве которых могут быть применены, например, приемлемые с фармацевтической точки зрения растворитель, желатин, гуммийрабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелин и т.п., после чего смесь перерабатывают в твердые лекарственные формы, например в таблетки, драже, суппозитории, капсулы и т.д.; в полутвердые лекарственные формы, например в мази, или в жидкие лекарственные формы, например в растворы, суспенэии или эмульсии. В некоторых случаях полученные препараты стерилизуют причем они также могут содержать такие вспомогательные вещества, как консервирующее средство, стабилизатор, змульгатор (для изменения осмотического давления) и т.п.

Фармацевтические препараты предлагаемых соединений также могут содержать другие ценные в терапевтическом отношении вещества, в качестве которых могут быть применены, например, другие биологически активные вещест10 Способ получения производных изоксагде К вЂ” имеет указанные значения, подвергают циклизации путем обработки избытком реактива дегидратации, такого как хлористый тионил, в инерт40 ном РаствоРителе.