Способ получения производных 4-амино-2-(пиперазин-1-ил)-или 4-амино-2-(гомопиперазин-1-ил) хиназолинаили их фармацевтически приемлемыхсолей c кислотами

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскня

Социапистическик

Реенубп о»816403 (бт) Дополннтельнъй к патенту (22) Заявлено 311078 (21) 2679598/23-04 (23) Г}рнорнтет. - (32) 05 . 11. 77 (Зт) 46128/77 (33) Великобритания

Опубликовано 23038Жюллетень Но 11

Дата опубликования описания 230 Ù1 (5Ф)м. Кл3

С 07 0 413/14//

А 61 К 31/495

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.856. . 1.07 (088.8) Иностранец

Саймон Фрейзер Кэмпбелл (Великобритания) (72) Автор изобретен и я

Иностранная фирма

"Пфайзер Корпорейшн" (Панама) (73) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ANHHO-2- (ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)-ИЛИ 4-АИИНО-2-(ГОИОПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)XИНAЗОЛИНA

ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕИЫХ СОЛЕЙ

С КИСЛОТАИИ

Π— х

I . p»o и ст )/ u Rt

R (6)

Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолина, а именно производных 4-аминс-2- (пиперазин-1-ил) — или 4-амино-2— (гомопиперазин-1-ил) хиназолина общей формулы пн где (й)и — 6;7-ди-(низший алкокси)-или 6,7,8-три-(низший алкокси), m равно 1 или 2, Х вЂ” обозначает группу

-CHR, в которой R — атом водорода

4 4 или метил, R u R одинаковы или различны и обозначают каждый атом водо рода или атом хлора, или их фармацев-2О тически приемлемых солей с кислотами, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известно взаимодействие пипераэина с галогенуглеводородами (11 °

Цель изобретения — разработка, на основе известного метода, способа получения новых производных хинаэолина, 3Q обладающих ценными фармакологическими свой с тв ами .

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения соединений общей формулы I хиназолин общей формулы

ВН где значения (R} приведены выше, Я - атови хлора, брома или иода,подвергают взаимодействию с пипераэином или гомопиперазином общей формулы аО Я

Я еД -т- с(, (а1

}6@ / о где значения к,к, Х и m приведены выше, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислотой

Под фармацевтически приемлемыми солями соединений общей формулы подразумевают их хлоргидрат, бром81640 3. О

Х

Х R

2 х, х и ин рс-l I ни

Й ) 0 (c e) l @ 0 о ., Лт g гидрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, сукцинат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сахарат или

И-толуолсульфонат.

Целевые продукты обладают противо- fp гипертанической активностью и могут быть применены в качестве лекарственных препаратов либо стоматическим, либо внутривенным способами. Причем, при стоматическом использовании доза составляет примерно от 1 йо

20 мг/день для пациента со средним весом (70 кг); эта доза принимается либо за один раз, либо подразделяется на три отделы ые дозы- При внут- 20 ривенном применении предполагается, что доза должна составлять от 1/5 до

1/10 ежедневной дозы при стоматическом применении.

Препарат 1. И-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин 25 д

1 ни ин сес о

О

О

+ нсвт 30 о

О

Суспензия пипеоазина (11,88 r) и ацетата .натрия .(20,30 г) в смеси воды (70 мл) и ацетона (95 r) перемешивается при 10-3.5 С, а затем добавляют концентрированную соляную кислоту (примерно 35 мл) до тех пор, пока величина рН не достигнет i 5.

Затем по каплям добавляют 1,4-бензо- 40 диоксан-2-карбонилхлорид (31,0 r) и гидрат окиси натрия (5н.,примерно

45 мл) при этом поддерживают темпеА у о ратуру 10-15 С, с помощью гидрата окиси натрия величину рН поддерживают на уровне 1,7-2,2. После того как процесс добавления завершен, величину рН доводят до 2,0 добавлением гидрата окиси натрия, а затем суспензию перемешивают еще в течение 30 мин. 50

Затем в нее добавляют воду до тех пор, пока не будет получей однородный раствор, ацетон удаляют под вакуумом, а водный остаток экстрагируют хлороформом (Зх200 мл). Далее основность водной фазы доводят до рН

8-9 при помощи гидрата окиси натрия (5 н раствор), вновь экстрагируют хнороформом (Зх200 мл) и экстракты йромывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. 60

Иасляный остаток растворяют в этилацетате, обрабатывают раствором хлористого водорода, в эфире выпаривают под вакуумом, а твердый остаток растирают с простым эфиром, затем 65

Ис ход ные с оеди не н и я общи х формул

il или III получают известными приемами, например, промежуточные соединения общей формулы III получают по схеме перекристаллизовывают из метанола, в результате чего получают N- (1,4-бензиодиоксан-2-карбонил) пиперазин хлоргидрат (4,85 г) с точкой плавления 265-267 С.

Найдено,Ъ: С 54,6, Н 5,5, и 9,7.

С,1з Н. 6 И209Н С 1 .

Вычислено, Ъ: С 54, 8 „Н 6, О, Н 9,8.

Пример 1. 4-Амино-2-(4-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат.

4-Амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолин (140 r) и N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил) пиперазин (150 г) перемешивают при температуре кипения в н-бутаноле (2 л) в течение 3,5 ч.

Смесь охлаждают до 80 С, твердый продукт фильтруют, промывают холодным н -бутанолом (2х250 мл) и сушат.

Неочищенный продукт растворяют в горячем (80 C) диметилформамиде (530 мл) и воде (130 мл), фильтруют, концентрируют под вакуумом до объема примерно 300 мл, затем охлаждают и добавляют простой эфир (1,8 л). Полученный осадок фильтруют и промывают простым эфиром, в результате чего получают 4-амино-2-(4-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)циперизин-1-ил )-6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат (215 r) температура плавления 289290 С.

Найдено,В: С 56,9, Н 5,4,N 14,4.

2ç 25 5 5

Вычислено,Ъ: С 56,5, Н 5,4,N 14,4.

Пример 2. 4-Амино-2-(4-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин-1-илJ--6,7,8-триметоксихиназолин.

4-Амино-2-хлор-6,7,8-триметоксихиназолин (1 г) и N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин (1,168 г) нагревают дв кипения в н -бутайоле (67 мл) с триэтиламином (1,87 г); эту температуру поддерживают в течение 24 ч. Далее в смесь добавляют й-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин (0,026 r) и смесь кипятят еще в течение 30 ч. Затем бутанол отгоняют под вакуумом, а к остатку прибавляют водный раствор карбоната натрия и хлороформ. Комбинированные экстракты хлороформа промывают водой, сушат (Йа S04 ) и выпаривают под вакуумом, в результате чего образуется

816403

C-2

И ин

Выделенная форма

Результаты анализа,% (теоретические значения в скобках) С Н М

Х, О„

52,5 4,3 (52,2) (4,6) Гемигидрат

242-243 С

13,2 (13,2) 54,0 5,5

Хлоргидрат, гидрат

214-215"С

12,7

Формула изобретения (R) ни твердый остаток (3,4 г), который растворяют в минимальном количестве диметилформамида, а затем выдерживают в течение 12 ч при О С. Затем в смесь добавляется простой эфир и мутный раствор охлаждают, в результате чего получают 4-амино-2-(4-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-6,7,8«триметоксихинаэолин (0,58 ":), температура плавления 269-271 С.

Найдено, ;: С 59,3, Н 5,6, N 14,1.

24 у 4

Вычислено,%: С 59,9, Н 5,7, N 14,6.

Пример 3. 4-Амино-2- (4-(1,4-бечзодиоксан-2-карбонил) пипераэин-1-ил)-б, 7-диэтоксихиназолин. 3%

4-.Амино-2-хлор-б,7-диэтоксихиназолин (О, 33 r) и N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин (0,3?) нагревают при кипении в н -бутаноле (30 мл) в течение 12 ч. Далее раство- Щ ритель отгоняют под вакуумом и к полученному осадку прибавляют раствор карбоната натрия и хлороформ. Комбинированные экстракты хлороформа проьывают водой, сушат над сульфатом р натрия, выпаривают под вакуумом, а остаток подвергают хроматографии на силикагеле (70 r) с использованием смеси хлороформ/метанол (0,5%) в качестве элюента, Одинаковые фракции соединяют, выпаривают под вакуумом, затем снова растворяют в смеси хлороформ/метанол и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода.Далее раствор выпаривают под вакуумом, а остаток перекристаллизовывают из изопропанола, в результате чего получают 4-амино-2-(4-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-6,7-ди1этоксихиназолин хлоргидрат 2,5 гидЕн30 H

Способ получения производных

4-амино-2-(пиперазин-1-ил) — или

4-амино-2-(гомопиперазин-1-ил)хинаэолина обшей формулы рат (0,19 r) точка плавления 180184 С (разлож.).

Результаты анализа.

Найдено,%: С 53,3, H 5,5, М 12,2.

С Н .Ng О НС 1 2, 1/2 Hg0

Вычислено,%: С 53,5, Н 6,3, N 12,5.

Пример 4. 4-Амино-2-(4-(1,4-бензодиоксаи-?-карбонил) гомопипераэин-1-ил -6,7-диметоксихиназолин.

4-Амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолин (1,58 г) и М-(1,4-бензодиоксан-2"карбонил)гомопипераэин (2,0 r) кипятят в н -бутаноле (114 мл) в течение 60 ч. Далее смесь охлаждают, бутанол отгоняют под вакуумом, твердый остаток растирают с простым эфиром, растворяют в горячем метаноле, фильтруют и охлаждают. Твердый продукт фильтруют, а оставшийся раствор выпаривают под вакуумом, твердый остаток растворяют в горячем изопропаноле, раствор охлаждают, осадок фильтруют и фильтрат вновь выпаривают под вакуумом. Полученный осадок соединяют с первоначальным твердым продуктом, обрабатывают холодным метанолом и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают

4-амино-2-(4-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)гомопиперазин-1-ил)-6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат (0,57 г) с 250-251 С.

Результаты анализа.

Найдено,%: С 57,2, Н 5,4, М 13,8.

С 4 Н М О ° Н С )

Вычислено,%г С 57,4, Н 5,6, М 14,0.

Аналогично примеру 1 получают соединения приведенные в таблице. (53,6) (6,0) (13,0) 816403.8 х.о цн ц . )1, (ю) (Я„О %

Составитель Щ. Сергеева

Редактор с. патрушева техред т.маточка Корректор М. Демчик

Эаказ 1058/94 Тираж 443 Подписное. ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и отирытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

ЮФВЮ Ю

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Ае (й)и - 6,7-ди-(низший алкокси) или 6,7,З - три — (низший алкокси), m равно 1 или 2, X - означает группу

-CHR, s которой Ц - атом водорода или метил; R и R одинаковы или различны и обозначают каждый атом водорода или атом хлора, нли их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, отличающийся тем, что хиназолин общей формулы

A ин2 где значения (й)н приведены выше, (}.- атомы хлора, брома или йода,подвергают взаимодействию с пипераэином или гомопиперазином общей формулы где значения Й,R, Х и m приведены выше,. и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислотой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения.

Под.ред. P. Эльдерфилда, М. 1960, т 6 с. 349 °