2-(п-толуолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)- бензимидазол в качестве промежуточного продукта в синтезе 2- замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазолов, обладающих биологической активностью
Изобретение касается гетероциклических соединений , в частности, 2-(п-толуолсульфонил)-1,2,3, 4-тетрагидропиразино(1,2-а)бензимидазола - полупродукта для синтеза биологически активных соединений. Цель - создание новых полупродуктов для указанного назначения с лучшими выходами. Синтез ведут реакцией О-фенилендиамина с п-толуолсульфонилглицином при 130°С (7 ч) с последующей обработкой диброметаном в среде диметилсульфоксида в присутствии NAOH при комнатной температуре (15 ч). Выход 88,6%, т.разл. 226-227°С, брутто-формула C<SB POS="POST">17</SB>H<SB POS="POST">17</SB>N<SB POS="POST">3</SB>O<SB POS="POST">2</SB>S. Путем снятия тозильного радикала и последующего ацилирования или алкилирования незамещенного 1,2,3, 4-тетрагидропиразино(1,2-а)бензимидазола получают целевые биологически активные вещества с лучшим выходом при меньшем количестве стадий в процессе.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
„.,аи„„дщ572
nD 4 С 07 D 487/04
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н А BTOPCKOMY СВИ4ЕТЕЛЬСТВУ
-S02CgHq ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ IlPH ГКНТ СССР (21) 4335361/23-04 (22) 26.11.87 (46) 23.08.89. Бюл. 11 31 (71) Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И. Марциновского (72) Ю.С. Цизин, Н.Л. Серговская и О.В. Шахтер (53) 547.785.5(088.8) (56) Ywtrick H, Day А., I.Org. Chem, 1961, N - 26, р. 1511. (54) 2-(п-ТОЛУОЛСУЛЬФОНИЛ) — 1,2,3 -4-ТЕTPAГИДРОПИРАЗИНО(1,2-а) -БЕНЗИМИДАЗОЛ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА В СИНТЕЗЕ 2-ЗАМЕШЕННЫХ 1,2,3, 4-ТЕТРАГИДРОПИРАЗИНО (1,2 — а)-БЕНЗИМИДАЗОЛОВ, ОБЛАДАЮЩИХ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 2-(n-толуолсульфонил)-1,2,3,4,-тетраИзобретение относится к органической химии, а именно к новому 2-(птолуосульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2 — а)бензимидазолу формулы который может быть использован в качестве полупродукта в синтезе биологически активных 2-эамещенных 1,2, 3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)бензимидаэолов. 2 гидропираэино (1, 2-а) -бенэимидазола полупродукта для синтеза биологически активных соединений. Цель создание новых полупродуктов для указанного назначения с лучшими выходами. Синтез ведут реакцией О-фенилендиамина с и-толуолсульфонилглицином при 130 С (7 ч.) с последующей обработкой диброметаном в среде диметилсульфоксида в присутствии NaOH при комнатной температуре (15 ч ) ° Выход 88,6Х т.раэл. 226-227 С, брутто-формула С„„ Н,„ N О S. Путем снятия тоэильного радикала и последующего ацилирования или алкилирования незамещенного 1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бенэимидазола получают целевые биологически активные вещества с лучшим выходом при меньшем количестве стадий в процессе. Цель изобретения — создание нового полупрОдукта для синтеза биологически активных веществ в ряду 1,2, 3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)бензимидазола, позволяющего повысить выход целевых продуктов и сократить число стадий получения целевых соединений. Пример 1. 2-(и-Толуолсульфониламинометил)бензимидазол (IV)Смесь 10,9 г (0,1 моль) О-фенилендиамина и 15,34 r (0,08 моль) и-толуолсульфонилглицина нагревают при температуре 130 С в течение 7 ч. После охлаждения реакционную массу перекристаллизовывают иэ водного СН20Н С1 ОН С1 С1 П > В 3 1502572 спирта. Получают 16,9 r (70X) соединения (IV) с т.пл. 184-185 С (известный спосo6, т.пл. 186 С). Пример 2. 2-(n-Толуолсуль5 фонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразиновЂ(1,2-а)-бензимидазол (I). К смеси 10,12 г (0,034 моль) соединения (I V) и 9 41 г (0,235 моль) NaOH в 75 мл диметилсульфоксида прибавляют 8,7 мл (0,1 моль) дибромэтана и реакционную массу перемешивают 15 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 9,75 г (88,6%) сое- 15 динение (1), которое можно без очистки использовать на следующей стадии. Т.пл. 226-227 С (разложение) Найдено,%: С 62,07, Н 5,12, N12,,84,,S 9,79. 20 Сл ((1тНзВ0 Вычислено,7.: С 62,36, Н 5,23, N12,,84,,S 9,79. ИК-спектр, см ": 1!70, 1345, 1600. Соединения, относящиеся к ряду 2-замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидаэолов общей формулы где R — алкил . Недостатком указанного способа получения соединения (I I) является низ- 5 кий выход (8,6-15,67). Кроме того, для получения 2-ациальных производных 1,2, 3,4,-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазола указанным способом необходимо получить 2 бензил 1,2,3,4 тетрагидропи- 0 разино(1,2-а)бензимидазол (1?ж), снять бензильную защиту и лишь затем ацилировать, незамещенный 1,2,3,4-тетра— гидропиразино(1,2-а)бензимидаэол(?1а) что увеличивает схему синтеза еще на две стадии. 2-(n-Толуолсульфонил) — 1,2,3,4-тетрагидропираэино-(1,2-а) бензимидазол где а — К=Н, б — R = CON (Et), в R = C0C6Y5-, г — R = ССС6Н», f д — R = CONHC6Hg, е — R = СЯ (HC+H>, ж— R = СН С6Н, являются ценными биологически активными соединениями, используемыми для лечения нефрита, гепатита и ревматизма. Известны способы по.пучения соединения формулы (II) из 2-эамещенных или 1,2-дизамещенных бензимидаэолов, в частности из 1-(2-хлорэтил)-2-хлорметилбенэимидаэола (III) который получают в четыре стадии из о-хлорнитробензола. Циклиэация соединения (III) с алкиламинами приводит к образованию 2-алкил-1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидаэола (II) с выходом 22-40%. Суммарный выход целевых продуктов составляет 8,6-15,67. (1) получен в две стадии, исходя из о-фенилендиамина и и-толуолсульфонилглицина, взаимодействие которых приводит к 2-(и-толуолсульфониламинометил) -бензимидазолу (IV) с выходом 70% Последний при действии дибромэтана образует соединение (1) с выходом 897. Путем снятия тозильного остатка (выход 887) и последующего ацилирования или алкилирования незамещенного 1,2,3,4-тетрагидропираэино(1,2-а)-бенэимидаэола (IIa) соединение (1) превращается в целевые вещества (II) (выходы 66-89X).Суммарный выход соединений (1?) составляет 36-48,87. 1502572 НН2 NHg HNSOgCgHqCHg 1 QN SOgCgHgCHg ?И-ж N-и Па Пример ы 3-9 иллюстрируют получение биологически активных соединений (II -*) из (1) Пример 3. 1,2,3,4-Тетрагидропиразино-(1,2-а)бенэимидазол (IIa) К 4,51 г (0,0!4 моль) соединения (!) приливают смесь 2,2 мл уксусной и 5,2 мл серной кислоты, реакционную массу нагревают 4 ч при 100 С и выливают на лед . Полученный раствор подщелачивают 50Х-ным раствором Na0H до рН 10-11 и зкстрагируют хлоро-25 формом. Органический слой отделяют и сушат над Na SO<. После отгонки растворителя получают 2,1 г(80Х) соединения (II) с т.пл. !26-127" С, которое можно без очистки использовать на следующей стадии. После перекристаллиэации из смеси бензолпетролейный эфир имеет выход.81Х, т.пл !26-128 С (по известному способу т. пл. 130-131 С). Пример 4. 2-Диэтилкарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а) -бенэимидазол (1?б). К раствору 2,41 г (0,0!4)моль соединения (IIa) в 25 мл хлороформа прибавляют 20 r (0,07 моль) десятиводного карбона40 та натрйя и раствор 1,77 мл (0,014 моль) диэтилкарбамоилхлорида в 5 мл хлороформа. Реакционную массу кипятят 12 ч, разбавляют водой 45 органический слой отделяют, промывают водой и сушат над Ка ЯО! ° Растворитель отгоняют, получают 3,8 г (97,5X) соединения (1?8) с т.пл. ill-113 С. После перекристаллизации из циклогексана выход 89Х, т.пл. 112-114 С. Вычислено,X: С 72,05, Н 7,47, N !4,83. ИК-спектр, см ": 1648. Пример 7. 2-Фенилкарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а) -бензимидазол (IIa) К раствору 2,07 r (0,012 моль)амина (IIa) в 30 мл абсолютного бензола постепенно 55 прибавляют раствор 1,43 r (0,012 моль) фенилизоционата в 1О .мл абсолютного бензола. Реакционную массу перемеюНайдено, Х: 20,52. С„ Н Н О. С 66,53, Н 7,47, N Вычислено,X: С 66, 15 Н 7,40, 20,47. ИК-спектр, см : !645. Пример 5. .2-Бенэоил-l,2,3, 4-тетрагидропираэино(1,2-а) -бенэими° дазол (IIa). Получают аналогично соединение (IIB) (пример 4) иэ амина соединения (IIa) и бензоилхлорида. После прнба леиия бенэоилхлорида реакционную массу перемешивают 30 мин, далее обрабатывают как описано в примере 4. Выход соединения (IIs) 73X т.пл. 148-150 С (иэ смеси этилацетатпетролейный эфир) Найдено, Х: С 73,75, Н 5,47, N 15,03. С Н МзО. Вычислено,Х: С 73,63, H 5,45, N 15,!5. ИК-спектр, см ": 1650. Пример 6. 2-Циклогексилкарбонил-l,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а) -бензимидаэол (??г). Получают аналогично соединение (IIe) (пример 4) из амина (IEa) и хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты. После прибавления хлораигидрида реакционную массу перемешивают 1 ч прн комнатной температуре, далее обрабатывают как описано в примере 4. Выход соединения (IIr) 79X, т.пл 141-142 С (из смеси ацетон— петропейный эфир.) Найдено,X: С 72,03, Н 7,44, N 15,!3. С 9 1иизо ° 1502572 Формула изобретения 2- (п-Толуолс ульфонил -1, 2, 3, 4-тетрагидропираэино(1,2-а)-бензимидазол формулы -802СБН4СН g в качестве промежуточного продукта в синтезе 2-замешенных 1,2,3,4-тетрагидропираэино(1,2-а)-бенэимидазолов, обладающих биологической активностью. Составитель Г. Жукова Редактор Н. Лазаренк Техред q.Êoäàíè÷ Корректор N. Васильева Заказ 5040/33 Тир;ы 352 Подписно ВНИИПИ ГосудареTBeallot комп lt т» flo изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 11 l) >, Москна, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Проиэволствеяпм-и наг .. ьский ком". инат Патент, г.ужгород, ул . Гагарина, 10 1 вают 1 ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают. Получают 2,19 г (70X) соединения (Т?д), т.пл.213215 С (иэ смеси диоксан — петролейHblH Эфнр). Найдено Ж: С 69,48, Н 5,53; N 18,85. С„ Н„,К О. Вычислено,X: С 69,84, Н 5,52, N 19,17. ИК-спектр, см ": 1600, 1678, 3280. Пример 8. 2-Фенилтиокарбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а) -бензимидазол (IIe). К раствору 1,66 r (0,0096 моль)амина (IIa) приливают раствор 1,66 r (0,012 моль) фенилизотиоционата в 20 мл спи та. Выпавший осадок обрабатывают 40 мл кипящего спирта, охлаждают и отфильтровывают. Получают 2,57 г (877.) соединения (IIe), т.пл.204- 20ЬОС. Найдено,7.: С Ь,91, Н 5,44, 25 N17,,93,,8 9,88, Cag 1!« 4 ° Вычислено,7: С 66,21, Н 5,21, N 18,17, S 10,40. ИК-спектр., см ": 1600, 3200. Пример 9. 2-Ьенэил-1,2,2, 4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазол (ТТж). К смеси 0,87 г (5 ммоль) амина (IIa) и 1,38(10ммоль) безводного карбоната калия в 10 мл 35 ацетонитрила прибавляют 0,63 г (5 ммоль) бензилхлорида и нагревают при кипении в течение 3 ч. Растворитель отгоняют, к остатку приливают 15 мл воды, осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из гептана. Получают 0,9 r (66X) соединения (?аж) т.пл. 122123 С, (по известному способу т.пл. 124-124,8 ОС) . Таким образом, использование 2-(и-толуолсульфонил) — 1 2,3,4-тетрагидпираэино(1,2-а) -бензимидазола (1) в качестве исходного продукта в синтезе 2-замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бенэимидазолов (II) существенно повышает выход целевых продуктов и позволяет получать как алькильные, так .и ацильные проиэводйые с меньшим количеством стадий но сравнению с известным способом.
