Способ получения производных 2-оксоазетидина или их солей с основаниями
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных 2-оксоазетидина или их солей с основаниями, обладающих антимикробной или β-лактамазаингибирующей активностью. Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами. Получение ведут ацилированием производного 3-амино-3-оксоазетидина-1-сульфоната. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей с основаниями, такими, как щелочные металлы, пиридин или тетра-п-бутиламмоний гидроксид. Новые соединения характеризуются ингибирующей рост активностью при концентрациях 500 и 1000 мкг/мл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (1% (И l (5П 4 С 07 D 205/08
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
И ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
I (21) 3 54 7568/23-04 (62) 3364650/23-04 (22) 02.02.83 (23) 03. 12.81 (31) PCT/JP/80/00296; РСТ/JP/81/
/00102 (32) 05. 12.80; 30.04.81 (33) JP (46) 23.12.89. Бюл. И - 47 (71) Такеда Кемикал Индастриз Лтд (дг) (72) Тайсуке Мацуо, Хиротомо Масуя, Нориеси Ногути и Митихико Отиаи (л ) (53) 547. 718.07(088.8) (56) Annalen der Chemic, 1974, с. 540. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2ОКСОАЗЕТИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ОСНОВАНИЯМИ
Изобретение относится к получению новых производных 2-оксоазетидина, обладающих антимикробной или Р -лактамазаингибирующей активностью.
Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.
Пример 1. Краствору061г натрий (3 Б, 4 Б) -4-ацетокси-3-амино2-оксоазетидин-1-сульфоната уксусной кислоты (получен в примере 21) в
20 мп смеси воды и THF (1:1) добавляют при охлаждении льдом 0,61 г фенилацетилхлорида, поддерживая рН реакционной смеси 7,0-7,5 и используя кислый
2 (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных 2-оксоазетидина или их солей с основаниями, обладающих антимикробной или лактамазаингибирующей активностью.
Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами.
Получение ведут ацилированием производного 3-амино-3-оксоазетидина-1сульфоната. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей с основаниями, такими, как щелочные металлы, пиридин или тетра-п-бутиламмоний гидроксид. Новые соединения харак- g теризуются ингибирующей рост активностью при концентрацпях 500 и
1000 мкг/мл. 1 табл.
laeL углекислый натрий. Перемешивают 1,5 ч при той же температуре и THF удаляют выпари- ( ванием при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической ко- (© лонке, добавляя 0,42 г натрий(ЗБ, 4Б)-4-ацетокси-3-Фенилацетамидо-2оксоазетидин-1-сульфоната.
Пример ы 2-133. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: натрий(ЗБ, 4S) -4-ацетокси-3-феноксиацетамидо-"-оксоазетидин-1-суль- CJ4 фонат (2); натрий(ЗБ, 4S)-4ацетокси-З-(2(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -"-оксоазетидин1-сульфоната,-антиизомер) (3);
1531852 натрий (ЗБ, 4Б) -4-ацетокси-3- (2(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоацетидин(син-изомер) (4); натрий(ЗБ, 4S) -4ацетокси-3-(2(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)- 2-оксоазетидин-1-сульфонат(антиизомер) (5); натрий(ÇR, 4R) -4-метил-сульфонил3-фенонксиацетамидо-"-оксоазетидин1-сульфонат (6); пиридиний(ЗБ, 4R)«3 бензилоксикарбоксамидо-4-метокси-2-оксоазетидин1-сульфонат (7);
15 натрий(ЗБ) -4-азидо-3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -2-оксоазетидин-1-сульфонат (син-изомер, цис-транс-смесь) (8); натрий(ЗК, 4R) -3-(2-(2-хлорацетами 2п дотиазол-4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-4 — метилсульфонил-2-оксоазетидин1-сульфонат(син-изомер) (9); натрий(ЗК, 4S) -4 — этилтио-3-феноксиацетамндо-2-оксоаэетидин-1-сульфо- 25 нат (10); натрий(3К, 4R) -4 — этилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксоаз етидин-1-сульфонат («); натрий(ЗБ, 4R) -4-метилсульфинил3-феноксиацетлмидо-2-оксоаэетидин1-сульфонат (12); динатрий(ЗБ, 4S)-4ацетокси-3 †(2(2-сульфонатамино-тиязол-4-ил) -2метоксииминоацетамидо) -2-оксоазети35 дин-1-сульфонлт (13); натрий(ЗБ, 4S) -4-ацетокси-3-(2(2-хлорацетлмидотиазол-4-ил) -2-иэопропоксииминояцетамидо) -2-оксоаэетидин-1-сульфонят (14); натрий(ЗS, 4S)-4-ацетокси-3-(22 — аминотиаэол-4-ил) -2-изопропоксииминоацетамидо)-2-оксолэетидин-1— сульфонлт (15); натрий(ЗБ, 4Б) -4-лцетокси-3-(Р?-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинклрбоксамидо)-2-фенилацетамидо)-2оксоаэетидин-1-сульфанат (16); натрий(ÇR, 4Б) -3-(D-2-(4-этил2,3-диоксп-1-пиперязинкарбоксямидо)—
2-фениллцетлмидо)-4 — метилтил-2-оксоаэетидин-1-сульфонлт (17); натрий(ЗБ, 4R) -4-лэидо-3-(D-2(4-этил-2,3-диоксо-1-илперлэинкарбокслмидо)-2-фениллцетлмидо) -2-оксо55 ацетидин — 1-r ульфонат (18); натрий(З Б. 4Б) - <-лцетокси-3-бенэи нс к «к; с3б <кс<3«<идс-2-o>:с<;лэez иди>
1-сульфо <ят (19); натрий(ЗБ, 4S) -4-ацетокси-3-(2бромо-2-фенила цетамидо) -2-оксоазетидин-1-сульфонат (20); натрий(ЗБ, 4S) -4-ацетокси-3-амино2-оксоазетидин-1-сульфонат(моноацетат) (21); натрий(ЗК, 4R) -4-(бензотиазол-2ил) -дитио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат (22); динатрий (ÇS, 4S)-4-ацетокси-3(2-(бензотиофен-3-ил)-2-(2-оксо-3сульфонатимидаэолидин-1-ил-карбоксиамидо)) -2-оксоазетидин-1-сульфонат (23); натрий(38, 4S) -4-лцетокси-3-(2(бензотиофен-3-ил)-2-(2-оксоимидаэолидин-1-ил-клрбоксилмидо)) -2-оксоаэетидин-1-сульфонат (24); динатрий(ЗБ)-4-язидо-3-(2-(бензотиофен-3-ил) -2-(2-оксо-3-сульфонатимидаэолидин-1-ил-кярбоксамидс3)1-2-оксоаэетидин-1-сульфонлт (25); натрий(ЗБ) -4-аэидо-3-(2-(бензотиофен-3-ил)-2-(2-оксоимидлэолидин-1-илклрбокслмидо)) -2-оксолэетидин-1-сульфонат (26); натрий(ЗБ) -4-лэидо-3-(2-(2-хлорацетамидотияэол-4-ил) -2-ичопропоксииминоацетамидо) †"-оксолэc.тидин-1-сульфонят (27); натрий(ÇS, 4К)-3-(?-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил) -2 †метоксииминацетамидо,1-4фенилацетокси-2-оксоаэетидин1-сульфонат (28); натрий(35, 4R)-3-(-"-(2-лминотиаэол4-ил) -?-метоксииминолцетлмид<3) -4фениллцетокси-2-оксолзетидин — 1-сульфонят (29); натрий(ЗК, 4R)-яцетилтио-3-феноксилцетямидо-"-оксолэетидин-1-сульфонлт (30); натрий(ЗК, 4R) -4-лцетилтио-3-(Э2-(4-этил-2, 3-пиок с о — 1-пипе р я эинкарбоксамипо) — 2 Ъениллпетлмпш<31-2-оксолэетидин-1-сул ьфонлт (31); натрий(ЗК, 4S) -4-ацетилтио-3 — (D2-(4-этил-",3-дис<ксо-1-пиперлэинклрбокслмипо)-2--фенпллцетлмидо)-2-оксолцетидин-1-суп<-фанат (32); натрий(ÇR, <К)-4-лцетилтио-3-(?(2-хлорлцетлмпдстплэал-4-пл) — 2-метоксиими ноя! Сетя. с<<д j — оксо:3 э Ртидин 1 сульф<3нлт (33); натрий(ЗК, < К) — <-лпс гплтио-3- (2(2 — лминс<тпà 3< )JI — 4-ил) —" — мс токспимпноЛI<етяинл< ) — < Ксt . Зr < И.П<» — 1 — СУ!»фОнлт (3 <);
5 1531 натрий(ЗК, 4S) -4-ацетилтио-3(2-(2-хлор ацет амидотиа зол-4-ил)—
2-метоксииминоацетамидо) -2-оксоазетидин-1-сульфонат (35); натрий(ЗК, 4S) -4-ацетилтио-32-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1сульфонат (36); натрий(ЗК, 4R)-3-(D-2-(4-этил2 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)—
2-фенилацетамидо) -4-метилсульфонил2-оксоазетидин-1-сульфонат (37); натрий(ЗК, 4R)-3-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)4-метилсульфонил-2"оксоазетидин1-сульфонат (38); натрий(ЗК, 4S) -4-метилтио-3-(2(2-метилтиоацетамидотиазол-4-ил)—
2-метоксииминоацетамидо) -2-оксоаэетидин-1-сульфонат (39); натрий(ЗБ, 4R)-4-азидо-3-(Р2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тионилацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (40); натрии(ЗБ, 4S)-4-азидо -3-(1 -2†(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-тионилацетамидо) -2-оксоазетидин- 1-сульфонат (41); натрий(ЗК, 4S) 3-(?-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -4-метилтио-2-оксоазетидин1-сульфонат (42); натрий(ЗК, 4S) -3- (2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)—
4-метилтио-2-оксоазетпдин-1-сульфонат (43); натрий(ЗК, 4S) -3-(D-2-(4-этил2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)—
2-тионилацетамидо)-4-метилтио-2-оксоаэетидин-1-сульфонат (44); натрий(ЗБ, 4R) — 4-азидо-(3-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (45); натрий (3 S 4 S) -4-а зидо-3- (2-(2хлорацетамидотиаэол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -2-окс оаэетидин-1сульфонат (46); натрий(ЗК, 4S) -3- (.".-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)4-фенилтио-2-оксоазетидин-1— сульфонат (47); натрий(ЗК, 4Ь)-3-(2-(2-аминотааэол
4-ил)-2метоксииминоацетамидо)-4фенилтио-3-оксоазетидин-1-сульфонат (48); натрий(ЗК, 4R) -3-(D-2-(4-этил2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)—
852 б
2-тионилацетамидо -4-метилтио-2-оксоаэетидин-1-суль онат (49); натрий(ЗК, 4R) -3-(2-(2-хлорацета5 мидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат (50); натрий(ЗК, 4К)-3-(2-(2-аиинотиаэол4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -4-метилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат (51); натрий(ЗК, 4R)-3-(3-(2,6-дихлорофенил)-5-метил-4-изоксазолилкарбоксамидо)-4-метилтио-2оксоазетидин-1-сульфонат (52); ! 5 натрий(ЗК, 4S) -3- (2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил) -тио2-оксоазетидин-1-сульфонат (53); натрий(ÇR, 4S) -3-Р-(2-аминотазол20 4-ил) -2- метоксиминоацетамьщ Д-4-(1метил-1Н-тетразол-5-ил) тио-2-оксоазетидина-1-сул ьфона т (54); натрий(ЗК, 4R) -3- (2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетами25 до) 4-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил) тио-2оксоазетидин-1-сульфонат (55); натрий(ЗК, 4R) -3- (2-(2-аминотиазол4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -4-(1— метил-1Н-тетра зол-5-ил) -тио-2-оксо30 азетидин-1-сульфонат (56); натрий(ЗБ, 4R) "4-ацетокси-3- jD2-(4-этил — 2, 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) -2-тиенилацетамидо) -2-оксоазетидин-1-сульфонат (57);
35 натрий (ÇS 4R) -4-ацетокси-3 — тиенилЭ ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфонат (5S); натрий(ЗБ, 4К)-4-ацетокси-3-(2(2хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метокси40 иминоацетамидо1-2-оксоазетидин — -сульфонат (59); натрий(ЗК, 4R) 4-ацетокси-3(-(2аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (60); динатрий(ÇS, 4R)-4-азидо-3-(2-(245 тритиламинотиазол-4-ил) -карбоксилатоме т илимин окси) -2-ме тилп р опио н я мидо3-азетидинон-1-сульфонат (61);; динатрий(ЗЯ, 4R) -3-(2-(2-аминотиазол-4-ил) -карбоксилатометилиминокси)! —
50 2-метил-пропионамидо -4-азидо-2-азетидинон-1-счльфонат (62); натрий(ЗК, 4R)-3 2-(1-карбокси-1метил-этоксиимино) —."-(2-тритиламинотиазол-4-ил) ацетампдо) -4 — метилтио55 2-азетидинон-1-сульфонат (63); динатрий(ЗК, 4R)-3-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(1-карбоксилато-1— метилэтокси-имино)-ацетамидо) -4-метилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (6 ); (64) 1531852
20
30 натрий(3 S, 4S) 4-азидо-3-(D-2уреидо-2-тиенилацетамидо) -2-оксоазетидин-1-сульфонат (65); динатрий(ЗБ, 4S) -4-азидо-3-(D-2(3-сульфонатоуреидо) -2-тионилацетами5 до -2оксоазетидин-1-сульфонат. натрий(ЗК, 4R) -3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -4-метоксикарбонилметилтио2-оксоазетидин-1-сульфонат (67); натрий(ЗК, 4S)-3-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -4-метоксикарбонилметилтил2.-оксоазетидин-1-сульфонат (68); 15 натрий(ЗК, 4R) -4-(Е-(2-ацетамидовинил) -тио-3- 2-(2-хлорацетамидо)—
2-метоксииминоацетамидо1 -2-оксоазетидин-1 — сульфонат (69); натрий(ÇS-цис) -3-бензилоксикарбоксамидо-4- этокси-3-метокси-2аэетидинон-1-сульфонат (70); натрий(3$-транс) -3-метокси-4метилтио-3-р-нитробензилоксикарбоксамидо-2-азетидинон-1-сульфонат (71); натрий(ЗК, 4R) -3- (2-(2-хлорацетамидотиа зол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) 4-метоксикарбонилметилтио2-азетидинон — 1-сульфонат (72); натрий(ЗК, 4R) — 3 Р2-(2-аминотиазол-4 — ил) -?-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонилметилтио2-азетидинон-1-сульфонат (73); натрий(ЗК, 4S)-3-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо) -4-фенилтио-2-азетидинон1-сульфонат (74); динатрий(ЗК, 4S)-3-(О---(2-оксо3-сульфонатоимидазолидин-1-ил-кар- 40 боксамидо) -"-фенилацетамидо) -4фенилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (75); натрий(3$, 4R) -4-азидо-3-PD-2-(2оксоимидазолидин-1-ил-карбоксамидо) — 45
2-фенилацетамидо) -2-азетидионон-1— сульфонат (76); . динатрий(ÇS, 4R) -4-азидо-3- (D-2(2-оксо-3-сульфонатоимидазолидин-1ил-карбоксамидо) -2-фенилацетамидо)—
2-азетидинон-1-сульфонат (77); натрий(3$, 4К) -4-азидо-3-(2-(2оксоимидазолидин-1-илкарбоксамидо)—
2-фенилацетамидо) -2-азетидинон-1сульфонат (78); 55 натрий(35 — транс) -3- (2 — (4-циклог ек сил-2, 3 — лиокс о-1-пипер а 3 и икар б оксамидо) -2-фенплацетамидо) -3-метокси-4-метилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (79); пиридин(ЗК, 4R)-4-п-бутилтил3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)—
2-метоксииминоацетамидо1 -2-азетидинон-1-сульфонат (80); натрий(ÇR, 4R)-4-п-бутилтио-3(-"-
2-(2-хлор ацетамидотиа зол-4-ил)—
2-метоксииминоацетамидо| -2-азетидинон-сульфонат (81); натрий(ЗК, 4К) -3-t-"-(2-аминотиазол4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-4п-бутилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (82); натрий(ЗК, 4S) -4-и-бутилтио-3-(2(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -2-азетидинон-1-сульфонат (83); натрий(ЗК, 4S) -3-(2-(2-аминотиазол4-ил) -2-метоксииминоацетамидо1-4-пбутилтио-2-азетидинон--1-сульфонат (84); натрий(ЗК, 4$) -3-(? -(2-хлорацетамидотиазол- 4-ил)-2-метоксиимпноацетамидо) -4-(п-пропилтиотиокарбонил) -тио2-азетидинон-1-сульфонат (85); (3R, 4R) — изомер-В примера 85 (86); натрий(ЗК, 4S) 3-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -4-(ппропилтиотиокарбонил) -тио-2-азетидинон-1-с ул ьфон ат (8 7); соответствующий (ÇR, 4R) -изомер соединения примера 87 (88); натрий(3$, 4R) -4-азидо-3-(D-2-(4этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-3-)-S-(формилоксибутанамидо)—
2-азетидпнон-1-сульфонат (89); натрий(35, 4R)-4 — азидо-3-(У-2(4-этил-2,3-диоксо-1-пйперазинкарбоксамидо)-3-1 -S-(-оксибутанамидо)-2азетидинон--1-сульфонат (90); натрий(ÇR, 4S)-4-(2-ацетамидоэтил)— тио-3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4ил)2-метоксииминоацетамидо) -2-азетидинон-1-сульфонат (91); соответствующий (ЗК, 4R) -изомер соединения примера 91 (92); натрий(ЗК, 4R) -4-(2-ацетамидоэтил)— тио-3-(2-(2-аминотиазол-4-ил) -2метоксиминоацетамидо) -2-азетидинон-1— сульфонат (93); натрий(ЗК, 4R) -4-ил-(2-ацетамидоэтил) — тио-3-(2-(2-аминотиазол-4-ил)—
2-метоксииминоацетамид )-2-àзетидинон-1 — сульфанат (94); пиридин(ЗК, 4К)-3-1„?-(2-хлорацетампдотпазол-4-ип) †? †мет< ксииминоаце9 1531852 тамидо)-4-циклогексилтио-2-азетидинон-2-сульфонат (95); натрий(ЗК, 4R)-3- (2-(2-аминотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -4-ци5 клогексилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (96); пиридин(ЗК, 4S)-3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -4-циклогексилтио-2-азетидинон- 1ð
1-сульфонат (9 7); натрий(ЗК, 4S)-3- (2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)4-циклогексилтио-2-азетидинон-1— сульфонат (98); 15 натрий-3- (2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)—
2-фтор о-2-а з етилинон-1-сул ьфонат (99); натрий(ЗК, 4R) -3-(О-2-(4-этил- 20
2, 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)—
2-хлорметилацетамид)-4-метилтио-2азетидинон-1-сульфонат (100); натрий(ЗК, 4R) 4-т-бутилтио-3(Р-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) -3-)S(формилоксибутанамидо) -2-азетидинон-1-сульфонат (101); динатрий(ЗS, 4S)-4-аэидо-3(- D-2(2-оксо-3-сульфонатоимидазолидин-1ил-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо)—
2-азетидинона-1-сульфонат (102); натрий(ЗК, 4R)-3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)-4-1.-пропилтио-2-азетидинон1-сульфонат (103); 35 натрий(ЗК, 4R) -3- (2-(2-аминотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -4-1 пропилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (104); 40 натрий(ЗК, 4S) -3- (2-(2-аминотиазол4-ил) -2-метоксииминоацетамидс) -4-1 пропилтио-2-азетидинон-1-сульфонат (105); натрий(ЗБ, 4К) -3- (.-(2-хлорацетами45 дотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-этоксикарбонилметокси-2-азетидинон-1-сульфонат (106); натрий(ЗБ, 4R)-3-(2-(2-аминотиазол.
4-ил)-2-метоксииминоацетам що)-4- 50 этоксикарбонилметокси-2-азетиди-нон-1-сульфонат (107); натрий(ЗБ, 4S)-4- азидо-З-(0-2(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) -3-) S-(-формилоксибутанами- 55 до) -2-азетидинон-1-сульфонат (108); натрий(З Б, 4 S) -4-азидо-3- 0-2(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоl0 ксамидо) -3-) -S-(оксибутанамидо) -2азетидинон-1-сульфонат (109); натрий(ÇS, 4S) -3-(2-(2-хлорацетам щотиаэол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -4-этоксикарбонилметокси-2-азетидинон-1-сульфонат (»0); натрий(38, 4R) -3-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -3-метокси-4-метилтио-2-оксоаэетидин-1-сульфонат (1» ); натрий(ЗК, 4R) -3- (2-(2-аминотиазол4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -3метокси-4-метилтио-2-оксоазетидин1-сульфонат (112); натрий(ЗБ, 4S) -4-азидо-3- (2-(4этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо) -4-пентинамидо)-2-оксозетидин-1-сульфонат (113); натрий(ЗК, 4R) -4-(2-ацетамидоэтилтио)-3-(D-2-(4-этил-2,3-диоксо-1пиперазинкарбоксамидо) -2-фенилацетамид) -2-оксоазетидин-1-сульфонат (»4); соответствующий (ЗК, 48)-изомер соединения примера »4 (» 5); натрий (ÇS, 4S) -4-азидо-3-(2-(-3формамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -2-оксоазетидин-1-сульфонат (»6); (3S, 4S)-4-азидо-3-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо) -2-оксоазет щин-1-сульфокислота (»7); натрий-4-(2-ацетамидоэтил) -тио3- (2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)—
2-j 2-окс о-3-(тиофен-3-алдимино (имидазолидин-1-ил) -карбоксамидо1— ацетамидо-2 — оксоа зетидин-1-сульфонат (смесь цис- и транс- изомеров (118); натрий-4-(2-ацетамидоэтил) -тио3- (2-(2-аминотиазол-4-ил) -2)toKco3 (тиофен-3-алдимидо(имидазолидин1-ил)карбоксамидо)ацетамидо) -2-оксоазетидин-1-сульфонат (смесь цис- и транс-изомеров) (»9); тетра-п-бутиламмония (ЗК, 4R)-4(2-ацетамидоэтил)-тио-3(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-и+2-(1-метил-12-триметилсилилэтоксикарбонил)этоксиимино)ацетамидо) †"-оксоазетидин-1 сульфонат (120); (3R, 4R)-4-(2-ацетамидоэтил) -тио3- 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо)—
2-оксоазетидин-1-сульфокислота (121); натрий(ЗК, 4R)-4-метилтио-3-(2(2-тритиламинотиазол -4-ил)-2-(11531852
12 карбоксилата-1-метилэтоксиимино) ацетамидо) -2- оксоаэетидин-1-сульфонат (122); (3R, 4R) -4-метилтио-3- (2-(2-аминотиаэол-4-ил) -2-(1-карбокси-1-метил5 этоксиимино) -ацетамидо) -2-оксоаэетидин-1-сульфокислота (123); натрий-3-(2-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо)410 (2-фор мамидо э тил) -ти о-2-ок с оа з етиди ив
1-сульфонат (смесь цис- трансиэомеров) (124); натрий-3- (2- (2-аминотиаз ол-4-ил)—
2-метоксииминоацетамидo) -4-(2-формамидоэтил) -тио-2-оксоазетидин-1сульфонат (смесь цис- и транс-изомеров) (125); натрий(ЗК, 4R) -4-(Z-2-ацетамидо, винил)-тио-3-(2-(2-хлорацетамидо)-220 метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (126); натрий-3- Р-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо) -4 (-2-р-нитробензилоксикарбоксамидо- 25 этил)-тио-2-оксоазетидин-1-сульфонат (смесь цис- и транс †изомер (127); натрий(ЗК, 4R)-3-f2-(2-аминотиа- . зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо)—
4-(2-р-нитробензилоксикарбоксамидо)— этилтио-2-оксоазетидин-1-сульфонат (128); (3R, 4R)-3-(2-(2-аминотиазол-4ил) -2-метоксииминоацетамидо 1-4-(2аминоэтил)-тио-2-оксоазетидин-1—
35 сульфонат (1? 9); (3R, 4R) -4-(2-ацетамидоэтил) -тио3-(2-(2-формамидотиазол — 4-ил) 2-(тет— разол-5-ил) -метоксииминоацетамидо-2оксоазетидин-1-сульфонат (130); 40 тетра-н-бутиламмоний (ЗS, 4R)—
4-азидо — 3-(2-триметилсилилэтоксикарбоксамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (131); тетра-п-бутиламмоний (3S, 4S)—
4-ацет амид о-3 - (2-тр иметилс ил ил э т оксикарбоксамидо) -2-оксоазетидин-1— сульфонат (132); натрий(ЗS, 4S) -4-азидо-3- (2(2-, тритиламинотиазол-4-ил)-2-) 1-метил50
1-("--триметилсилилзтоксикарбонил)— этоксиимино(-ацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфонат (133) .
Проводят сравнительный анализ, причем Г1ТС (минимальная ингибирующая концентрация, мкгlмл) — значения для предлаг аемых соединений, а метод измерения — p,азбавлсние агара — использован в «:лестно метода для измеMIC мкг/мл при исследовании мнкрооргаИспытываемое соединение низма г
) 500
1000
) 500 (1000
Предлагаемое
Известное (а) Как видно из npen,ñòaâëäuíürc в таблице данньгх, предлагаемые соединения характеризуются достаточной ингибирующей рост активностью при концентрациях равных 500 и 1000 мкг/мл, в то время, как известное соединение (А) не характеризуется достаточной активностью ингибирования роста в указанных концентрациях.
Таким образом, MIC предлагаемых соединений определены как меньше 500 мкг/мч, в то нремя, как Г11С известного соединения определена, как превышающая 1000 мкгlмл.
Таким образом, предлагаемые соединения характеризуются превосходной антибиотической актинностhlo рения MIC испытываемых соединений (в качестве известного соединения взят
4-ацетокси-2-оксоазетидин (А).
В соответствии с этим методом порцию объемом 1,0 мл каждого из разбавленных водных растворов (1000 или
500 мкг/мп) соответствующих испытываемых соединений выливают в чашку
Петри (укаэанные разбавленные водные растворы получены путем последовательного разбавления). Далее 9,0 мп агара триптикаэы сои выливают в чашку Петри и полученную таким образом смесь перемешивают. На зту перемешанную пластинку агара наносят мазок суспензии соответствующих микроорганизмов, подвергаемых испытаниям (10 ед., обра8 зующих колонию/мл) . Полученную культуру выдерживают в инкубаторе в течение одной ночи при 37 M и затем определяют минимальную концентрацию соединения, подвергаемого испытаниям, которая полностью ингибирует рост исследуемых микроорганизмов, т.е. определяют Г1?С.
Исследуют микроорганизмы Escherichia col i 0 = 111 (1); К. pneumonia
m (2).
Результаты испытаний приведены в таблице.
13 1531852 формула из обретения
Способ получения производных 2оксоазетидина общей формулы
14
N= СН или группы общей формулы
СО О СН3
I 1
N C=N-О-с-CONH
R„HN-Зб
СН3 где Х вЂ” водород или метокси;
К, — группа общей формулы R>-0C0NH-, где R - бензил, пнитробензил или триметилси- 15 лилэтил или группа формулы
CONH— (". 0 СЦ или группа формулы К1=CHCONH где
RS
R4 — фенил, фенокси, тиенил, низший алкил, замещенный гидрокси, формилокси, галоидом, или низший алкинил, R — водород или бром, уреидосульфонатуреидо, 2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо, замещенный в положении
4 зтилом или циклогексилом, или 2оксоимидазолидин-!-ил-карбоксамидо, возможно замещенный в положении 3 сульфонатом, или группа общей формулы
Ы вЂ” т — с — сosя
В,HN
6 где К вЂ” ни щий алкил, карбокси(низший1 алкил), этерифицирова нный карбокси (низший) алкил или тетразол — 40
5-ил-метил; R> — водород, тритил, формил, хлорапетил, метилтиоацетил или сульфонат, или группа общей формулы
Rq — СЦ вЂ” С)ХН—
NH
CA я-н
50 где R — бензотиофен-3 или радикал
В общей формулы
В,—,NH К
55 где R имеет указанные значения;
R - водород, сульфонат или радикал формулы где К, — водород или защитная гРУппа, такая, как тритил;
R — аэидо, галоген, группа общей формулы OR«, где R« — низший алкил, ацетил, фенацетил или
С =C -алкил, возможно замещенный алкоксикарбонилом, или группа общей формулы где при п = 0,1 или 2 R« — алкил, при и = 0 или R„— ацетил, алкил, фенил, 1-метил-1Н-те тр а зол -5-ил-алкоксикарбонилалкил, ацетамидовинил, ацет-. амидоэтил, циклогексил, алкоксикарбонилалкокси, формамидоэтил, п-нитробензилоксикарбоксамидоэтил, 2-аминоэтил- или п-пропилтиотиокарбонил, или группа общей формулы
-S-S-R
« где R« — бензотиазол-2-ил, или их солей с основаниями, такими, как щелочные металлы, пирилин или тетра-п-бутиламмоний гидр оксид, отличающийся тем, что, производное 3-анино-3-оксоазетидин1-сульфоната общей формулы
О О3>< где Х и R< имеют укаэанные значения, подвергают ацилированию и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде солей с основаниями, такими, как щелочные металлы, пиридин или тетра-п-бутиламмоний гидроксид.
Приоритет по признакам
05.12.80 при R — все значения радикалов, кроме R — галоген, 30.04.81 R — галоген.
