Способ получения пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их солей с соляной кислотой
Изобретение относится к способу получения содержащих пиперазин соединений, пригодных для лечения воспалений и иммунологических и аллергических заболеваний, в частности к способу получения пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины общей формулы, 1, указанной в описании, или их солей с соляной кислотой. Способ заключается в том, что соединение общей формулы П, указанной в описании подвергают взаимодействию с соединением другой формулы в среде низкокипящего органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли соляной кислоты.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
„SU„„154241 (51) 5 С 07 D 241/04
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (сн, „н р-(сн,1Р->((i
R> >(сн1 х и -(сн, „-, - сн
В -m С=Х, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ CCCP (21 ) 3752788/ 23-04 (22) 15.06.84 (31) 504837 (32) 16.06.83 (зз) Us (46) 07.02.90. Бюл. У 5 (71) Берйнгер Ингельгейм Лтд. (US) (72) Джон Девлин (СА), Карл Харгрейв (US) ° Эдвард Барсумян.(В) и Генус Поссанца (US) (53) 547.475.2.07(088.8) (56) Rcelpps Chemic-Lexikon, 7-е изд. 1972, m. 1, с, 652, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНИЛСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ МОЧЕВИНЫ ИЛИ
ТИОМОЧЕВИНЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С СОЛЯНОЙ
КИСЛОТОЙ (57) Способ получения пипераэинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины общей формулы где  — водород, трифторметил; ( — водород, галоид, метил, метокси, метилтио, трифторметил, этоксикарбонил, циано ;
R — С вЂ” С -алкил аллил цик 3 (2 Ф У логексил, фенил, незамещенный или замещенный ra1
Изобретение относится к способу получения содержащих пиперазин сое-. динений, .пригодных для лечения воспалений и иммунологических и аллергилоидом, низшим алкилом, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом, гидроксилом, цианогруппой, нитрогруппой, низшей алкилтиогруппой, сульфамилом или карбамилом;
Х вЂ” кислород, сера;
n= 1 -3;
m=0 — 1; р=2 — 4, или их солей с соляной кислотой, отличающийся тем, что, соединение общей формулы где В, В, п, р, m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R и Х имеют указанные значения, в среде низкокипящего органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли соляной кислоты.ческих заболеваний, в частности к способу>получения пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины общей формулы
1542415
R1 — -W
„ -((:н,)„-)) N-.ñí, ;Ní-с-ванн, Вт
ЖЩ„
35 где R< — водород, трифторметил;
R — водород, галоид, метил, 2. метокси, метилтио, три- 10 фторметил, этоксикаЯбонил, циано;
R - C<- С -алкил, аллил, цик=
3 4 з2 логексил, фенилр незамещенный или замещенный ra- 15 лоидом, низшим алкилом,,низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом, гидроксилом, цианогруппой, нитрогруп- 20 пой, низшей алкилтиогруппой, сульфамилом или карбамилом;
Х вЂ” кислород или сера;
n=-L-3;
m=0, 1;. р = 2 — 4, или их солей с соляной кислотой.
Целью изобретения является получение новых пиперазинилсодержащих соединений указанной общей формулы с улучшенными.противоаллергическими и задерживающими воспаление свойствами.
Пример 1. Дигидрохлорид
1 -(3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1—
-nn)nponnn1-з-цнклогекснлмочевнны.
Раствор 2,0 r (7,5 ммоль) 1-(3-аминопропил) -4-(4-хлорбензил) пиперазина и 1,6 r (12,8 ммоль) циклогек- 40 силизоцианата в 5 мл тетрагидрофурана размешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь под пониженным давлением упаривают и оставшееся масло растворяют в 1 0 мл этанола. Сырой продукт добавлением воды осаждают в качестве белого твердого вещества, которое собирают фильтрацией и дважды перекристаллизовывают из циклогексана, Получают 1,62 r (56 )
1-(3-(4-(4-хлорбензнл)пнперазнн-1— -нл)пропнл1-3-цнклогекснлмочевнны в виде белого кристаллического твердого вещества. Т. пл. 109 — 112 С. оС
Продукт растворяют в 20 мл метиленхлорида и осаждают в виде дигидрохлорида путем добавления избыточной соляной кислоты. После перекрисс таллизации нз воды целевой продукт получают в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 184 — 187 С.
Пример 2. Дигидрохлорид
1-(3-) 4-(4-хлорбензнл)пнперазан-1-нл) п роп нл -3-м е т нлмо ч ев нны .
Раствор 2,68 r (10 ммоль) 1-(3-аминопропил) -4-(4-хлорб ензил)пиперазина и 0,57 г (10 ммоль) метилизоцианата в 10 мл хлористого метиле-. на размешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь под пониженным давлением упаривают и остаток подвергают хроматографии на содержащей силнкагель колонне с использованием в качестве элюента смеси метанола, гидроокиси алюминия и хлористого метилена. 3атем 1,0 г (317) получаемого продукта растворяют в 20 мл смеси хлористого метилена и простого эфира (соотношение 1:1). Раствор обрабатывают безводньж хлорист)м водородом. Получают целевой продукт в виде бесцветных кристаллов ° Т. пл. 193
207 С °
Пример 3. Полугидрат дигидрохлорида 1-13-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил1пропил)-3-н-бутилмочевины.
Раствор 2,67 г 10 ммоль 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина в 50 мл хлористого метилена и 1,09 r (11 ммоль) н-бутилизоцианата в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь сгущают в вакууме и остаток обрабатывают эфирным хлористым водородом.
Перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и метанола. Получают 3,2 г (717) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов, Т. пл.
222 — 223 С.
Пример 4. Дигидрохлорид
1-(3-{4-(4-хлорбензил)пиперазин-1—
-nii)nponnnI-з-н-гекснгачочевнны. Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминрпропил) - 4-(4-хлорбензил)-пипера зина, 50 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,41 r (10 ммоль) 25
5 15424 н-г ексилизоцианата. Перек ристаллизацией из этанола получают 4,00 г (83 ) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов. Т. пл 214-215 С .
Пример 5. Дигидрохлорид
1 -(3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-нл)-лролнл}-3 н-октнлмочевнны.
Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 3,77.г (10 ммоль) тригицрохлорида 1-(3-аминопропил) -4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,55 г (10 ммоль) н-октилизоцианата. Перекристаллизовывают иэ смеси метанола, этанола и воды. Получают 3,1 г (62 ) указанного соединения в виде белых кристаллов. Т. пл. 229-230 С, Пример 6. Моногидрат дигндрохлорнда 1-(3-(4-(43торбензна) леле разны — 1-нл1 лролнл} -3-цнхло—
r екс илмоч ев ины.
Раствор 2,0 г (8 ммоль) 1-(3-аминопропил) -4-(4-фторбензил) пиперазина и 1,0 r (8 ммоль) циклогексил- изоцианата в 20 мл хлористого метилена в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток сме- 30 шивают с 20 мл простого эфира. Эфирный раствор фильтруют, фильтрат подвергают хроматографии на колонне, содержащей 300 r силикагеля, с использованием указанного растворителя. Содержащие продукт фракции элюируют смесью метиленхлорида, метано- ла и гидроокиси аммония (соотношение
45:5:1). Упариванием получают 2,6 г (85 ) 1-}3-} 4-(4-фторбензил)пипера- 40 зин-1-ил)пропил)-3-циклогексилмочевины в виде светло-желтого масла.
Продукт растворяют в простом эфире, осаждают эфирным хлористым водородом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,96 r (вьгход 80 ) указанного соединения. Т, пл. 203
206 С.
Пример 7. Дигидрохлорид
1-(3-(4-бензилпиперазин-1-ил)пропил)-3-циклогексилмочевины.
Раствор 2 г (12,9 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-бензилпиперазина и 1,6 г" (12,9 ммоль) циклогексилиэоцианата в 50 мл хлористого метилеча перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрнруют и сырой продукт в качестве дигидрохлорида осаж.—
15 6 дают из простого эфира описанным в примере 6 образом. Перекристаллизовывают из этанола и получают 3,62 r (выход 65/) указанного соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл.
202 — 213 С..
Пример 8. 1-13-(4-Бензилпиперазин-1-ип ) пропил)-3 13енилмочевина.
Раствор 3,0г (12,9 ммоль) 1-(3-аминопропил) -4-бензилпиперазина и
1,54 г (1 2, 9 ммоль) фенилизоцианата в 20 мл хлористого метилена перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь под пониженным давлением сгущают и остаток кристаллизуют с помощью водного ацетона, Получают 2, 7 7 г (61 ) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 45 — 47 С.
Пример 9. 1-(3 -(4-(4-Хлорбензил) пиперазин-1-нл)пропил)-3-Фенилмоч евина, Раствор 2,0 г (7.5 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина и 1,6 г (13,4 ммоль) фенилизоцианата в 5 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре„ Прибавляют
5 мл этанола, реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и под пониженным давлением осушают. Остаток кристаллизуют с помощью водного этанола. Получают 2,7 г сырого продукта.
Путем перекристаллизации из указанного растворителя получают 0,62.г (выход 21 ) указанного соединения в виде бесцветных кристаллов. Т, пл.
135 — 137 С.
Пример 10. Гицрохлорип
1-(3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-нл|лрonнл}-3 — (4-хлорреннл)мочевнны.
Повторяют пример 3, применяя
2,67. г (10 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 1,54 r (10 ммоль) 4-хлорфенилизоцианата.
Перекристаллизацией из метанола получают 1,1 г (25%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.
Т. пл. 241 .С.
Пример 11„Моногицрат дигидрохлорида 1 -(3- 4-(4-хлорбенэил) пиперазин-1-ил) и роп ил) -3-(4-метилфенил ) м оч ев ины.
Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 2,67 г (10 ммоль) l 54241 5
1-(3-аминоцропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 1,33 г (10 ммоль) 4-толилизоцианата, Перекрис таллизацией иэ смеси метанола и метиленхлорида получают 0,81 r (17 ) целевого соедиНения в виде бесцветных кристаллов.
Т. пл. 131 — 132 С.
Пример 12. Гидрохлорнц
I - t3 - (4 - (4 -х но р б е из ил ) п ип ар а 4 Ин -1-ил) пропил} -3-(4-ме ток с иренин) мочевины.
Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 0 5,09 г (19 ммоль) 1 -(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 2,83 г (19 ммоль) 4-метоксифенилизоцианата. Перекристаллизацией иэ смеси метанола и хлористого метилена получают 3,57 г (45 ) целевого соединения в виде оранжево-белых кристаллов, т. пл. 237 — 238 С.
Пример 13. Гидрохлорнд
1 --(3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин -1—
-wr)nRonHsi}-3-(4-этоксикарбонип >енил)мочевины.
Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 7,54 г (20 ммоль)
1 -(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена, 50 мл тетрагидрофурана, 8,4 мл (60 ммоль) триэтиламина и 3,8 г (20 ммоль ) 4-этоксикарбонилфенилизоцианата, Перекристаллизацией из метанола получают 3,11 г (34 ) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, Т. пл. 233 — 234 С.
Пример 14. Моногидрат дигидрохлорида 1-13-(4-(4-хлорбенэил)пиперазин-1-ил)пропил}3-(4 "фторфенил) мочевины.
Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 3,77 r (10 ммоль) тригидрохлорида i (3-аминопропил) -4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена, 10 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,37 г (10 ммоль ) 4-фторфенилиэоцианата. После перекристаллизации из смеси метанола и хлористого метилена получают 3,75 r (76%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т, пл. 225 — 228 С.
Пример 15. Дигидрохлорид
1 - 3- -.(4-хлорбензил)(пиперазин-l.-нл)пропил}3-(4-нитроссенил)мочеаины.
Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил) -4-(4-хлорбензип)пиперазина, 50 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,64 r (10 ммоль) 4-нитрофенилизоцианата, После перекристаллизации из смеси метанола и воды получают 2,79 r (55 ) целевого продукта в виде желто-белых кристаллов. Т. пл. 230 — 231 С (раэло6 жение) °
Пример 16. Дигидрохлорид
1-(3-(4-(4-хлорбензил)гомопиперазин-1-ил1 пропил) -3-цик лог екс илмоч ев ины.
Раствор 2,16 r (7,7 ммоль ) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)гомопиперазина в 30 мл хлористого метилена и 1,05 г (8,5 ммоль) циклогек1 с силизоцианата в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре.
Реакционную смесь сгущают под пониженным давлением. Полученное масло подвергают хроматографии на колонне, содержащей силикагель (хлористый ме25 тилен, метанол и гидроокись аммо- ния в соотношении 97: 2, 5: О, 5 ) . Получают I-(3-(4-(4-хлорбензил)гомопиперазин-1 -ил) и роп ил -3-цик ло ге к с илмоч евину в виде бесцветного масла. Это масло растворяют в просом эфире и осаждают эфирным хлористым водородом. Получают 2,25 r (61%) целевого соединения в виде белогс кристаллического твердого вещества. Т. пл.
167 — 175 С (разложение).
Пример 17. Дигидрохлорид
1-(3-(4-(.4-хлорбензил)гомопипераэин-1-нл)пропил}-3-Фенигмочаинныг
1,03 г (3,7 ммоль) 1 -(3-амино40 про*ил)-4-(4-хлорбензил)гомопиперазина описанным в примере 16 образом в течение 2 ч подвергают воздействию с 0,55 г (4,6 смоль) фенилизоцианата в 1 5 мл хлористого мети45 лена. Сырой продукт выделяют, очищают на силикагеле и переводят аналогичным методом в гидрохлорид. Получают l 23 r (83 ) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.
Т. пл. 125 — 135 С.
Пример 18. 1-(3-(4-(4-Хпор- . бензил)пиперазин-1-ил)пропил -3-циклог ек с илмоч ев ина .
5,36 г (20 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина в течение 2 ч описанным в примере 16 дбразом подвергают реакции с 2,82 r (20 ммоль ) циклогексилизоцианата в 35 мл хлористого метилена. Сырой
1542415
25
Т. пл. 203 206 C.
Пример 22, Дигидрохлорид
1 -(3-{ 4-(4-хлорфенэтил)пиперазин-1-ил) пропил -3-н-гексилмочевины. а продукт выделяют и аналогичным способом подвергают хроматографии на силикагеле. После перекристаллизации из этанола получают 2,98 г (36 .).
5 целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 127 — 128 С.
П р н м е р 19. 1-{3-(4-(4-Хлорб е н з нл ) и нп е ра з н н -1 -нп) и р оп нп} -3 "ф е— нилтиомочевина. 10
5,36 г (20 ммоль) 1-(3-аминопро- пил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина описанным в примере 16 способом подвергают взаимодействию с 2,82 r (21 ммоль) фенилизотиоцианата. Сырой продукт аналогично выделяют и подвергают хроматографии на силикагеле. После кристаллизации из этанола получают 2,.39 г (30 } беловатого кристаллического твердого вещества.
Т. пл. 155 — 156 С.
Пример ?0. Полугидрат дигнпрохлорьща 1-{3-(4-(4-хлорбензнл) и нпера знн-1 — нл) и реп нл) -3-н — гене нлтиомочевины.
Раствор 1,57 r (10 ммоль) н-гексилизотиоцианата в 100 мл хлористого метилена медленно прибавляют в раствор 3,77 r (10 ммоль) тригидрохлорида 1 -(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина в 100 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. Полученную смесь в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником, промывают водным бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют и соль осаждают эфирной хлористоводородной кислотой„
После перекристаллизации из этанола получают 0,80 г (16 ) целевого соеди- 40 нения в виде беловатого порошка.
Т. пл. 182 — 186oС.
Пример 21 ° Дигидрохлорид
1 — {3 — (4 — (4-хлорбензнл)пнперазнн-I—
-нл) и р о и нл { — 3 -б е н з нлм он е в нны .
Поступают описанным в примере 20 образом, причем используют 1,33 г (10 ммоль) бензилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил) -4-(4-хлорбензил) пипераэина, 250 мл хлористого метилена и
4.,3 мл (31 ммоль) триэтилаМина. Получают 3,65 г (77 ) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. о
Раствор 1, 27 r (10 ммоль) н-гек-,. силизоцианата в 25 мл хлористого метилена прибавляют в раствор 2,82 r (10 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорфенил)пиперазина в 50 мл хлористого метилена. Полученную смесь в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником и сгущают в вакууме. Получают желтое масло, которое подвергают хроматографии на колонне с силйкагелем (хлористый метилен, метанол и гидроокись аммония в соотношении
45:5:1}. После осаждения дигидрохлврида и перекристаллизации из этанала получают О, 91 г (1 9%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 230 — 233 С.
Пример ?3. Ионогидрат дигидрохлорида 1- (3-(4-(4-хлорбензил) пиперазин-1 -нл)пропил(-3-(4-цианофенил) мочев ины.
Поступают описанным в примере 20 образом, причем используют 1,44 г. (10 ммоль) ч-цианофенилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) .тригидрохлорида
1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 75 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из смеси метанола и этанола получают
3,87 г (77K) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл.
236 — 238 С.
Пример 24. Дигидрохлорид
1-(3-(4-(3-(4-хлорфенил)пропил)п1ипера з ин-1-ил) и роп ил ) -3-í-r ек с илмоч ев ины.
А. 35 г. (35 ммоль) триэтиламина медленно прибавляют к смеси 39 г (0,3 моль) гидрохлорида хлорпропиламина, 38, 2 г (0,3 моль} н-гексилизоцианата и 500 мл хлористого метилена. Полученный раствор в течение
) ч перемешивают и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают простым эфиром. и бесцветное твердое вещество отфильтровывают. Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом магния и сгущают, Получают 57,0 г (86%) чистой 1-(3-хлорпропил) — 3 — н — гексилмочевины в виде бесцветных кристаллов, Т. пл.
48 — 50 С.
Б. Смесь 2, 21 r (10 ммоль) 1-(3-хлорпропил) пропилпипера зина, 1, 01 г (10 ммоль) триэтиламина и 25 мл спирта в течение 18 ч нагревают с обратным холодильником. Охлажденную реак1 542415 12 (185 ммоль) триэтиламина . После перекристаллизации из смеси метанола и воды получают 27,3 г (89%) целевого соединения в виде бесцветных
5 о кристаллов „Т. пл. 212 — 214 С.
Пример 28. Дигидрохлорид моногидрата 1-(3-(4-(4-хлорбензил) пнперазин-1-ил)пропил )-3-(4-(метил 0 тио) фенил)мочевины.
Поступают описанным в примере 25 образом, применяя 1,54 г (10 ммоль)
2-хлорфенилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина, 50 мл хлористого метилена и
4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из метанола получают 2,63 r (53%) целевого сое- динения в Виде бес цветных кристаллов. Т. пл. 222 — 224 С.
Пример 29. Дигидрохлорид
1 -(3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-.1—
-ил|пропил -3-(2, 6-дихлорфенил)моче25 вины. ционную смесь разбавляют простым эфиром, промывают водой сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме.
Полученное желтое вязкое масло очищают на колонне с силикагелем (хлористый метилен и метанол в соотношении 93:7). Осаждением эфирной хлорис товодородной кислотной получают
1,6 r (38%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл.
213 — 216 С.
Пример 25. Дигидрохлорид дигидрата 1 -13-(4-(4-хлорбензил)пип разин-1-йл)пропил -3-(4-ацетилфенил ) моч.ев ины.
Раствор 1,61 r (10 ммоль) 4-ацетилфенилизоцианата в 100 мл хлористого метилена добавляют к раствору
3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида
1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 4, 3 мл (31 ммоль ) триэтиламина. Полученную смесь в течение
3 ч нагревают с обратным холодильником промывают водным бикарбонагом натрия, сушат сульфатом натрия и продукт осаждают эфирной хлористоводородной кислотой. После перекристаллизации из этанола получают
4,13 г (82%) целевого соединения в о виде белого порошка, Т. пл. 197 С (с медленным разложением).
Пример 26. Дигидрохлорид ! — 13 — (4-(4-хлорбензил) пиперазин-!
-мп) п р on ил } -3 — (4 -з т ок с ттр е пил ) м оч е— вины е
Поступают описанным в примере 25 .образом, причем используют 1, 63 г (10 ммоль) 4-этоксифенилизоцианата, 3,77 r (10 ммоль) тригидрохлорида
1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 16 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из этанола получают 3,42 г (68%) целевого соединения в виде бесцвето ных кристаллов. Т. пл, 225 — 227 С.
Пример 27. Дигидрохлориц моногидрата 1 -(3-(4-(4-хлорбензил) пиперазин-I-ил)пропил}-3- 4-(метилтио)фенил мочевины.
Поступают описанным в примере 25 способом, причем используют 10,0 г (60, 5 ммоль ) 4-(метилтио) фенилизоцианата, 22,8 г (60,5 ммоль) тригидрохлорида 1 -(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пипераэина, 400 мл хлористого метилена и 25,8 мл
Поступают описанным в г(римере 25 образом, применяя 1,88 г (10 ммолт1)
2, 6-дихлорфенилизоцианата, 3, 77 г
30 (10 ммоль) тригидрохлорица 1-(3-аминопроп ил) -4- (4-хлорб ен з ил,! п ипе раз ина, 50 мл хлористого метилена и
4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из метанола получают 2,7 5 г (52%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 246 — 248 Г, Пример 30. Дигидрохлорид
1-(3- (4-(4-хлорбензил)пиперизин-14Q -ил)пропил}-3 — (H-nonånnn)ìo÷ånènû.
Поступают описанным в примере 25 образомр применяя 2, 11 r,10 ммоль) н-додецилизоцианата, 3,77 r (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)45 -4-(4-хлорбензил)пиперазина, 100 мл хлористого метилена и 3,03 г (30 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из воды получают 3,21 r (58%) целевого соединения в виде
50 бесцветных кристаллов. Т, пл. 215
222 С.
Пример 31. Дигидрохлорид
1-(3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-2-ил)пропил}-3-(4-карбамилфенил)ночев ины.
Раствор 1 О, О г (1 9, 9 ммоль) моногидрата дигидрохлорица 1 — (3- (4-(4-хлорбензил)пиперазнн-!-ил)пропил}—
13 1 5424
-3-(4-цианофенил)мочевины, 120 мл ледяной уксусной кислоты и 80 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в течение 30 мин нагрео
5 вают при 80 С. Смесь наливают на лед и подщелачивают водной гидроокисью калия. Продукт экстрагируют хлористым метиленом, сушат сульфатом натрия и осаждают соль эфирной 10 хлористоводородной кислотой. Несколько раз перекристаллизовывают из этанола и получают 3,54 г (38Х) целевого соединения в виде бесцвето ных кристаллов. Т. пл. 224 — 226 С. 15
Пример 32. Дигидрохлорид
l-(3-(4-(4-хлорбензил)пнперазнн-I †:
-ил }пропил -3-(4-трет-бутилфенил) мочевины.
Раствор 4,22 r (20 ммоль) 3-иод- 20 пропилизоцианата в 25 мл простого эфира добавляют в раствор 2, 98 r (20 ммоль ) 4-трет-бутиланилина в
25 мл простого эфира. Полученный раствор в течение 3 ч нагревают 25 с обратным холодильником. После удаления растворителя прибавляют 4,18 г (20 ммоль) 4-хлорбензилпиперазина в 50 мл этанола. Полученный раствор в течение 24 ч нагревают с обратным 30 . холодильником. К смеси прибавляют водный бикарбонат натрия -и затем продукт экстрагируют хлористым метиленом, сушат сульфатом натрия и осаждают соль эфирной хлористоводородной кислотой. После неоднократной перекристаллизации этанолом по- лучают 3,73 r (ЗЗХ) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов.
Т. пл. 240 — 241 С. 40
Аналогично примерам 1-32 получают следующие соединения: гидрохлорид 1-(3-{4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил}-3-(4 арбоксифенил)мочевины, т. пл..244246 С, выход 48 ().); дигидрохлорид 1-(3-j4-(3-трифторметил-4-хлорбенз ил)hиперазин-1-ил — пропил 3-3-н-гексилмочевины т. пл. р °
216-219 С, выход 35X (II) 5О моногицрат дигидрохлорида 1-(3-(4-13-(4-хлорфенил)пропил) пипера"з ни-1 -нл и р оп ип} -3- (4-ци а нефе н ил ) м очевины,б т. пл. 219-221 С, выход 29Х (III)
55 дигидрохлорид 1-(3-(4-(4-хлорбензил) пипера зин-) -ил пропил (3-аллилмочевины, т. пл. 232-234ОС, выход
50 (IV), 15 14 дигидрохлорид 1-(3-) 4-(4-хлорбен-.. зил) пипера зин-1-ил пропил)-3-(3-этоксикарбонилфенил)мочевины, т. пл. 240243 С, выход 34Х (V) дигидрохлорид 1-(3-{4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил 3-(3 окси-4-этоксикарбонилфенил)мочевины, т. пл. 245-247 С, выход 2) (VI) моногидрат дигидрохлорида 1-(3-(4-(4-цианобензил) пиперазин-1-ил пропил}-3-(4-пианфенил) мочевины, т. пл. 220-?23 С, выход 26 (VII); дигидрохлорид -(3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил) пропил)-3-(4-сульфмилфенил) мочевины, т. пл.
245-246 С, выход 3) (VIII); дигидрохлорид 1-(3-f4-(4-цианобензил)пиперазин-1-ил) пропил {-3-(4-этоксикарбонилфенил) мочевины, т. пл. 241-245 С, выход 46Х ().Х); дигидрохлорид 1- 3-) 4-(4-метоксибензил) пипера зин-1-ил) пропил) 3-.
-(4-этоксикарбонилфенил)мочевины,- т. пл. 215-218 С, выход 43Х (Х); моногидрат дигидрохлорида ) -(3-{4-(4-метилтиобензил)пиперазин-1-ил пропил -3-(4-этоксикарбонилфеО нил мочевины, т. пл. 200-222 С, выход 39 . (ХХ); моногидрат гидрохлорида 1 -(3— (4-(4-метилбензил)пиперазин-1 -ил)п р оп ил }-3 - (4-з т ох с ик а р б он ипф енин ) мочевины, т. пл. 226-229 С, выход о
37 . (ХП ); моногидрат дигидрохлорида 1 -(3-(4-(3-трифторметилбензил)пипера- зин — 1-ил)пропил -3-(4-этоксикарбоо нилфенил) моч ев ины, т, пл. 240-243 С, выход 22 (XIII) моногидрат дигидрохлорида 1- (3-(4-(4-этоксикарбонилбензил)пиперазин-1-ил)пропил -3-(4-этокс икарбонилфенил ) мочевины, т. пл. 235237 С, выход 26Х (XIV); дигидрохлорид 1- {2- (4-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил) пропил-З-(4-цианфенил) мочевины, т. пл. 217-219 С, выход 35 . (XV); гемигнцрат дигидрохлорида 1- 4-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)бутил -3-(4-этоксикарбонилфенил)моо чевины, т. пл. 227-228 С, выход
39 (XVI) моногипрат дигидрохлорнпа 1-{3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-) -Hrr Jпропил -3-(4-метокс икарбонил)мочеви154241 5
14
16
10 17
18
1 9
21
22
15 23 24
26
27
20 28
29
I
11 тт1
IV
VII
Х
XI
XVI1
XV
XVI II
XIX
ХХ
XXI
XXII
XVI
XII
XXIII
Цианнариэин (известное) 25
ЗО
КТ р р. 8е В про» бирке
Соединение
15 ны, т. пл. 205-208 С, выход 25% (Х П); моногидрат дигидрохлорнда 1-(4- (4-(4-хлорбензил) пипера зин-1-ил)бутил -3-(4-цианофенил) моч ев ины, т. пл. 203-21? ОС, выход 42% (XVIII); моногидрат дигидрохлорида 1-(3— I 4-(4-хлорбензил) пипера зин-1-ил 1п р oo ии1 — 3 -. (4 -он с иф си ии ) м он ее и им, т. пл. 224-228 С, выход 40% (Х1Х); дигидрохлорид 1-(3- 4-(4-хлорбензил1пиперазин-1-mig nyort )-3-(4-изопропоксикарбонилфенил)мочевины, т. пл. 230-232 С, выход 31% (ХХ), моногидрат дигидрохлорида 1-{2-14-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил1этил -3-(4-этоксикарбонил)мочевины, т. пл. 218-219 С, выход 36% (XXI) моногндрат дигндрохлорида 1-13†-(4-хлорбензил)пиперазин-1 -ил1пропил -3-(4-н-бутоксикарбонилфенил)мочевины, т. пл. 205-207 С, выход
32% (XXI1); гемигидрат дигидрохлорида 1-13- 4-(3-хлорбензил пиперазин-1-ил)— пропил -3-(4-этоксикарбонилфенилмочевины, т. пл. 230-232 С, выход
29% (XXIII).
Более высокая активность новых пиперазинилсодержащих соединений по сравнению с приведенным известным соединением подтверждается результатами опыта по определению концентрации, обеспечивающей 50%-ное торможение (КТ О) выделения гистамина из лейкоцитов человека.
Результаты сведены в таблицу.
l6
Продолжение таблицы
30
15
37
112
81
115
50
>1 00
40
150
300
320
120
>100
210
41
370
140
3227
34
1000
По примеру
2
4
6
8
11
12
50
300
16
240
400
30
80
190
Новые соединения имеют ту же токсичность, что и известное соединение, т.е. > 100 мг/кг (орально, мьппь).
Результаты. таблицы свидетельствуют о более высокой противоаллергической активности данных соединений, Опыт по определению торможения выделения гистамина из лейкоцитов человека в пробирке.
К 1,0 мл суспензии лейкоцитов, человека (2"10 клеток) в буферной
6 системе Трис-АСМ, добавляют 0,05 мл антигена (античелонеческnro иммуно- . контрольная среда — среда с активным веществом контрольная среда
При этом концентрацию активного вещества, обеспечивающую 50Х-ное торможение выделения гистамина (КТ ), onределяют интерполяцией по диаграмме процентного торможения и логаритма концентрации активного вещества.
Корректор М. Макснмишинец
Редактор В ° Петраш
Техред Л.Олийнык
Заказ 292 Тираж 319 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðoä, ул. Гагарина, 101
17
1542415 . глобулина E) и 0,2 мл воды, содержа- удаляют из надосадочной жидкости пущей активное вещество в различных тем осаждения 0,2 мл 87.-ной надхлор концентрациях. Реакционную смесь ин- ной кислоты. Вьделение гистамина изкубируют при 37 С в течение 60 мин, меряют флуорометрией и его процентпосле чего центрифугируют и надоса- ное торможение вычисляют по следую5 дочную жидкость собирают, Протеин щей формуле:
