Способ получения транс-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6,7- метилендиокси-4-оксо-1-/3,4,5-триметоксифенил/нафталин-2- карбоксилата

 

Изобретение касается производных кислот, в частности получения транс-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо-1-[3,4,5-триметоксифенил]нафталин-2-карбоксилата - полупродукта для синтеза эпиподофиллотоксина с цитотоксической активностью. Цель - повышение выхода целевого продукта и интенсификация процесса. Последний ведут каталитической циклизацией циклопропильного соединения кислотой Льюиса [SNCL<SB POS="POST">4</SB> или BF<SB POS="POST">3</SB><SP POS="POST">.</SP>(C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>)<SB POS="POST">2</SB>O], взятой в количестве 0,5-1 экв, в присутствии 2 экв уксусного ангидрида в среде нитрометана, хлористого метилена или бензола при комнатной температуре. Циклопропильное соединение имеет формулу @ Эти условия повышают выход целевого продукта с 43-57 до 90% при сокращении продолжительности процесса с 4-16 дней до 2,5 ч.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (51 )5 С 07 В 317/70

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ВЕО

Akt9I7 11;

БьйАИ

Н ПАТЕНТУ (62) 4027396/23-04 (21 ) 4028952/23-04 (22) 10.02.87 (23 ) ll .04.86 (31) 722932

0-с-си= с — с (0) — сн — сн(с/О/ 0 с,н,)- сн" н2с II -

Π— С вЂ” CH= CH сн=сн-с(осн,)=с(осн,) — с(осн,) = си (32) 12.04.85 (33) US (46) 28,02.90 Бюл. N - 8 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Долэтрай N.Âèàñ (СА) и Пол

М.Сконезни (US) (53) 547.729.7.07(088.8) (56) W.S.Nurpby and S. .Wattanasin

Total synthesis of (+) picropodophyllone. J..Chem. Soс. Perkin

Trans 1, 1 982, р. 271 -276, (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-ЭТИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДР0-6,7-ИЕТИЛЕНДИЭти условия повышают вь1ход целевого продукта с 43-57 до 90Å при сокращеИзобретение относится к усовершенствованному способу получения трансэтил-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-метилендиокси-5-окco-1-;3,4,5-триметоксифенил) нафталин †-карбоксилата, явÄÄSUÄÄ 1547707 АЗ

ОКСИ-4-ОКСО-1 — (3, 4, 5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ) НАФТАЛИН-2 — КАРБОКСИЛАТА (57) Изобретение касается производных кислот, в частности получения транс-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо-l-(3,4,5-триметоксифенил ) нафталин-2-карбоксилата — полупродукта для синтеза эпиподофиллотоксина с цитотоксической активностью. Цель — повьппение выхода целевого продукта и интенсификация процесса. Последний ведут каталитической циклизацией pHKJIOBpoIIHJII ного соединения кислотой Льюиса (.ЯпС1

HJIH 3F3 (C IJ g) О ), B3HToA B KoJI e стве 0,5-1 экв, в присутствии 2 экв. Я уксусного ангидрида в среде нитрометана, хлористого метилена или бензола при комнатной температуре. Циклопропильное соединение имеет формулу нии продолжительности процесса с 4.16 дней до 2,5 ч. ляющегося промежуточным продуктом в синтезе биологически активного соединения — эпиподофиллотоксина, обладающего цитотоксической активностью.

1 547707

О

ОСН (ОСн NaH

QCH О+ (Щ) Всн,со,c,í, ах

О

Пель изобретения — повышение вь!õîîîà целевого продукта и интенсификация процесса.

Точку плавления определяли в аппаратуре Томаса-Уувера-методом замера

5 точки плавления вещества в капилляре с использованием спектрометра ВгпХег

WM 360 и CDC1 . Химические смещения выражены в,У единицах, постоянные связи выражены в Герцах. Резонансные расщепления спектра обозначали следующим образом: с.-синглет, д, — дублет, т. — трицлет, к . — квартет, м.

< мультиплет, щ.п. — широкий дик, и. д.д.;5. дублет дублета. Инфракрасные спектры определяли с помощью спектрофотометра модели Бекмана 4240 и бь ли представлены в обратных сантиметрах. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляли 20!

В трехгорлую круглодонную однолитровую колбу, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой, вводным патрубком для азота и мембраной, вводят гидрид натрия (8, 2 r О, 1 7 моль, 50Х-ная дисперсия). Эту дисперсию промывают петролейным эфиром (2< 100 мл) и высушивают в азоте. Вводят иодид триметилсульфоксония (37,7 г 0,17 моль) после чего вводят по каплям обезвоженный диметилсульфоксид (45 мл) посредством шприца в течение 30 мин. Суспен- 5 зию перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем в течение 10 мин в условиях непрерывного перемешивания вводят раствор бромида карбэтоксиметилдиметилсулъфония (41,2 г, 0,18 моль). Иолочнообразную белую суспензию затем дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч . В виде непрерывного потока в течение 5 мин пропускают сус-! пензию 3,4,5-триметокси (3,4 -метилендиоксихалькона Ш) (55,9 г, 0,16 моль) в диметилсульфоксиде (185 мл), и затем даннук реакционс использованием покрытых силикагелевых пластинок (60I< - 254) и с использованием ультрафиолетовых лучей и/или паров йода в качестве средств визуализации. Испарительную хроматографию осуществляли с использованием силикагеля Noelm (32- 63 мкм) и указанных растворителей. Все испарения растворителей осуществляли при пониженном давлении. Используемый в данном описании термин Скеллизольф B представляет собой фракцию нефтяного растворителя и с т.кип. в интервале БΠ— 68 С, состоящего из н-гексана,и термин простой эфир" означает простой диэтиловый эфир,ес-. ли нет другого пояснения, Пример 1. Этил — 2-(2,4-метилендиоксибензоил)-3-(3,4,5-триметоксифенил)-циклопропанкарбоксилат IT ную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Эту реакционную смесь вливают в холодную

0,1 н. соляную кислоту (700 мл) и полученный смолистый материал отделяют от водного раствора. Водный раствор экстрагируют простым эфиром (диэтиловым)(2 500 мл) Объединенный экстракт вместе с дополнительным количеством простого эфира (500 мл) используют для растворения указанного смолистого осадка. Затем эфирный раствор промывают последовательно водным раствором NaHCO>(500 мл,57) и водой, высушивают (над Уа ВО и

XgSC ) и выпаривают, в результате чего получают c(-изомер целевого соединения (68,0 r) в виде светло-жел-. того стекловидного вей<ества

Спектр IH ЯМР данного продукта был идентичен спектру a — изомера, описанному ранее.

В следующем эксперименте иодид триметилсульфоксония, который использовали в описанной выше процедуре, в реакционную смесь не вводят, в ко! 5477

О (0

СОУС 2Н

30 сто сн о

CHgQ

П35

СНЗО ОСНЗ

ОСЯМ

45 нечном итоге также получают o(-èçîìåð целевого соединения с высоким выходом. В раствор гидрида натрия (0,67 r

1,4 ммоль) в виде 507.-ной дисперсии, в 10 мл обезвоженного диметилсульфоксида вводят бромид карбэтоксиметилдиметилсульфония (2,98 r 1,2 мИоль), после чего вводят дополнительно 19 мл диметилсульфоксида. Спустя примерно

75 мин медленно вводят в течение

35 мин раствор,халькона Ш (3,42 г, 1,0 мМоль) в 21 мл тетрагидрофурана и 4 мл диметилсульфоксида.

Реакционную смесь подвергают обработке таким же образом, как в описанной выше процедуре, в результате получают Ы-изомер целевого соединения с выходом 961.

Пример 2. Транс-этил-1,2,3,4-20

-тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо-l-(3,4,5-триметоксифенил)-нафталин-2-карбоксалат I

О

О Со С,н5

В раствор циклопропилкетона ТТ (0,8 r1,,9 мМоль) в хлористом метилене (40 мл) вводят ВР Et 0 (0,24 мл, 19 мИоль), после чего вводят ангидрид уксусной кислоты (0,36 мл, 3,8 мИоль) Раствор перемешивакт при комнатной температуре в течение 2,5ч и затем разбавляют 0,2.н. раствором гидрата окиси натрия (50 мл) и хлористым метиленом (50 мл). Органиче07 6 ский слой отделяют, промывают водой, высушивают над Pg80<, и выпаривают до получения маслянистого твердого вещества (0,72 г) После перекристаллизации из абсолютного этанола путем обработки древесным углем получают целевое соединение в виде белого твердого кристаллического продукта (0,46 r), 157 — 159 С. Данные спектры 1Н ЯМР были идентичны данным, полученным для соединения Т ранее.

Пример 3 . Транс-этил-1,2,3,4тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо- .

-l вЂ.(3,3,5-триметоксифенил) нафталин-2карбоксилат.

Осуществляют процедуру так, как в примере 2, с использованием 50 мг (0,12 мМоль} циклопропилкетона 7Т с той, разницей, что вместо хлористого метилена используют нитрометан, .в результате получают 45 мг целевого продукта. Анализ методом тонкослойной хроматографии (силикагель) простой эфир: Скеллизольф В (3:2) показывает значение R< = 0,26. Данные спектра 1Н ЯМР были идентичны данным для продукта, полученного в примере 2.

П р и м е. р 4 . Транс-этил-l 2,3,4тетрагидро.-б,7-метилендиокси-4-оксо-1-(3,4,5-триметоксифенил ) нафталин-2-карбоксилат. а) Процедуру аналогично примеру 2, осуществляют в хлористом метилене с

50 мг (0,1 2 мМоль ) циклопропилкетоva II с той разницей, что вместо

BF> E,t<0 Hcrtom . r SuC1 4, v результатее получают целевое соединение. с выходом 90Х. в) Осуществляют процедуру так, как указано выше в a.) с той разницей, что вместо хлористого метилена используют нитрометан, в результате получают целевое соединение с выходом 90Х. с) Осуществляют процедуру так,как описано выше в а) с той разницей, что вместо хлористого метилена используют бензол, в результате получают целевое соединение.

Анализ методом тонкослойной хроматографии (силикагель) простой эФир: Скеллизольф В (3:2) каждого из трех указанных выше продуктов прказывают значение Р = 0,26, данные спектра 1Н ЯМР были идентичны данным для продукта, полученного согласно примеру 2.

1547707

П р и м е .р 5. Транс-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо-1 вЂ(3,4,5-триметоксифенил)-нафталин— 2-карбоксилат.

Осуществляют процедуру так, как

5 описано в примере 3, с 428 мг (1,0 мМоль ) циклопропилкетона II u, 204 мг (2,0 мМоль) ангидрида уксус; ной кислоты в 5 мл нитрометана с той разницей, что вместо I эквивайента

BF Et 0 используют 0,5 эквивалента

ВР Etq0 (71 мг, 0,5 мМоль), в результате получают целевое соединение.

Данные спектра 1Н ЯМР этого продукта были идентичны данным спектра продукта, полученного согласно примеру 3.

Пример 6. Транс-этил-l,2 3 4-тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо-l-(3,4;5-триметоксифенил)-нафталин-2 — карбоксилат Т.

В раствор циклопропилкетона II (428 мг, 1,0 мМоль ) в 5 мл нитрометана вводят каталитическим активное количество ангидрида уксусной кислоты 25 (10,2 мг, 0,1 мМоль), а затем вводят

ВГ, Ес,О (142 мг, 1,0 мМоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего подвергают жидкостной хроматографии под 30 высоким давлением. Спустя примерно

100 ч реакционную смесь обрабатывают

10 мл 0,2 н. Na0H и разбавляют S мл хлористого метилена. Органическую фазу отделяют, высушивают и выпарива- 35 ют при пониженном давлении, в результате получают целевое соединение. Данные спектра 1Н ЯМР этого продукта были идентичны данным спектра продукта, полученного согласно примеру 2, за исклю 0 чением того, что в нем обнаружены некоторые примеси.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта до 90Х (против 43-577) и сократить время про-45 цесса с 4-16 дней до 2,5 ч ° формула изобретения

Способ получения транс-этил-l,2, 3,4-тетрагидро-6,7-метилендиокси-4-оксо-l-(3,4,5-триметоксифенил) наф талин-2-карбоксилата формулы

О !!

О СООС Н5

0 НЗ

СИЗО

0СНЗ путем каталитической циклизации кислотой Льюиса такой, как BF> ° Et O или SuC14, при комнатной температуре в инертном органическом растворителе циклопропильного соединения формулы

ll

0 (0

Соосьн5

НЗ

ОСн3 отличающий с я тем, что, с целью повышения выхода целевдго продукта и интенсификации процесса, циклизацию осуществляют в присутствии

0,5-1 эквивалента кислоты Льюиса и двух эквивалентов ангидрида уксусной кислоты, а в качестве инертного органического растворителя используют нитрометан, хлористый метилен или бензол.

Составитель Н. Капитанова

Техред M.Äèäûê

Редактор М. Долинич

Корректор И.Муска

Заказ 87 Тираж 318 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/S

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. !"агарина, 101