Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений или их солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению конденсированных семичленных циклических соединений ф-лы I где R<SB POS="POST">1</SB> - H, низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB> алкил или бензил

R<SP POS="POST">2</SP> - низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">8</SB>-алкил, возможно замещенный аминогруппой, фенил(низший C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>)алкил, циклогексил(низший)алкил, тетрагидропиранил(низший)алкил, пиперидил(низший)алкил

Y - карбоксильная группа, или их солей, обладающих фармакологическими свойствами. Цель изобретения - выявление новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение целевых соединений ведут из соответствующего незамещенного-3-NH<SB POS="POST">2</SB> продукта соединения ф-лы I, где Y - низший алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и соединения ф-лы R<SP POS="POST">2</SP>-CH(W)-COOR<SP POS="POST">1</SP>, где R<SP POS="POST">1</SP> и R<SP POS="POST">2</SP> имеют указанные значения, W - галоген или группа RA-SO<SB POS="POST">2</SB>-O-, где RA - низший алкил. Полученное соединение, где R<SP POS="POST">1</SP> - низший C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил и/или Y - низший алкоксикарбонил, подвергают гидролизу с получением соединения ф-лы 1, где R<SP POS="POST">1</SP> - H и/или Y - карбоксигруппа, или соединение ф-лы I, где R<SP POS="POST">1</SP> - бензил и/или Y - бензилоксикарбонил, подвергают каталитическому восстановлению с получением соединения ф-лы I, где R<SP POS="POST">1</SP> - H, и/или Y - карбоксигруппа, или соединение ф-лы I, где R<SP POS="POST">1</SP>- H, подвергают этерификации с последующим при необходимости переводом целевых продуктов в соли. Предпочтительно получают целевые соединения ф-лы I, где R<SP POS="POST">2</SP> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил или (4-пиперидил)-бутил. 1 з.п. ф-лы, 9 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU„„1563593 (g1)$ С 07 D 267/14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY 2

I жн-сн — соотг

cii

СН У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3940048/23-04 (62) 3783501/23-04 (22) 19.08.85 (23) 09.08.84 (31) РСТ/JP 83/00264; PCT/JP 84/00221, РСТ/JP 84/00362 (32) 12.08.83; 27. 04.84 13.07.84 (33) JP (46) 07.05.90. Бюл, Р 17 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (JP) (72) Хиросада Сугихара, Кохей Нисикава и Кацуми Ито (JP) (53) 547.875.07(088.8) (56) Chemical Abstracts 1959, 53, р 179 OSh.

Katekar G.J. .1,4-Thiazino-(2,3,.

4ij)guinoline, derivatives and related hetегоcycles. — Aust, J. Chem °

1972, 25 (6), 1283-91. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ СЕМИЧЛЕННЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению конденсированных семичленных циклических соединений ф-лы I

t 2 где Р— Н, низшии С,-С -алкил или бензил; R 2 — низший С! -СЬ -алкил, Воэ можно замещенный амино группой, фенил (низший С1 — С ) алкил, циклогексил (низший) алкил, тетрагидропиранил (низший) алкил, пиперидил (низший) алкил;

Y — карбоксильная группа, или их солей, обладающих фармакологическими свойствами, Цель изобретения — выявление новых соединений, обладающих указ анной активностью, Получение целевых соединений ведут из соответствующеro неэамещенного-3-NH. продукта . соединения ф-лы (Х), где У вЂ” низший алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и соединения ф-лы К -CH(W)-COOR,, Q где R1 и R имеют укаэанные значения

M — галоген или группа К -SO -0-, где R.„— низший алкил. Полученное соединение, где R, — низший C„-С -алкил, и/или Y — низший алкоксикарбонил, подвергают гидролиэу с получением соединения ф-лы (I), где R, — Н Эии0 и/или Y — карбоксигруппа, или соеди- ЯД нение ф-лы (I), где R< — бензил и/или фф

Y — бенэилоксикарбонил, подвергают фр

KaTàëèòè÷åñKoìó восстановлению с по- р лучением соединения ф-лы (I), где р

Rq — Н и/или Y — карбоксигруппа, или соединение ф-лы I, где К, — Н, подвергают зтерификации с последующим при необходимости переводом целевых продуктов в соли, Предпочтительно по1 лучают целевые соединения ф-лы I . Ь где К вЂ” С,-С -алкил или (4-пиперидил)-бутил. 1 з.п. ф-лы, 9 табл. Cpl

1563593

Изобретение относится к способу получения новых производных бензоксазепина, а именно конденсированных семичленных циклических соединений общей формулы

В2

NH — СН вЂ” COD

Я о

CH V где R — водород, низший С,-С -алкил или бензил;

R — низший С -С -алкил возмож2 з но замещенный аминогруппой, фенил (низший C Ñ ) алкил, циклогексил (низший) алкил, тетрагидропиранил (низший) алкил, пиперидил (низший) апк ил;

Y — карбоксильная группа, или их солей, обладающих ценными фар- 25 макологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных бензоксазепина, проявляющих неожиданные в этом ряду соединений фармакологические свойства, Пример 1. В 10 мл этаиола растворяют 0,5 r бензил-3(S)-амино4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1, 5-б ензоксазепин — 5-ацетата хлоргидрата, в раствор вводят триэтиламин (0,49 r) и этилбромацетат (0,46 г). После пе — . . 35 ремешивания раствора в течение 4 дней . раствор высушивают при пониженном давлении. Остаточный продукт очища ют на хроматографической колонк6, наполненной силикагелем (при элюиро.вании смесью гексан:этилацетат в отношении 4:3). В результате получают

0,28 r бензил-3(S)-этоксикарбонилметиламино-4-оксо-2„3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в. виде бледно-желтого масла.

IR. <,, см .33 О (NH) 1740

1680 (С=О).

Масс-спектр (m/е): 412 (M") .

E< ) р- 148 (с=0,4 в метаноле).

Пример ы 2-22. Используя ме тодику примера 1, получают соединения по примерам 2-9 (табл. 1).

Осуществляется каталитическое вос55 становление бензил-1, 5-бензоксаз епин 5-ацетатного производного, полученного в примерах 2-9, с использованием 10%-ного палладия-углерода в качестве катализатора, в результате чего получают производное 1,5 г бензоксазепин — 5-уксусной кислоты, представленное в табл. 2 (примеры 10-22)., Пример 23. В 200 мл этанола растворяют 9 5 г трет-бутил-3(S)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-ацетата, к раствору. добавляют 2, 34 г уксусной кислоты, 34,5 г этил-4-циклогексил-2-оксобутирата и 50 г молекулярных сит 4А.Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В смесь по каплям в течение 3 ч добавляют раствор (2,5 r) цианоборгидрата натрия в

50 мл этанола, Затем к смеси по каплям в течение 2 ч добавляют раствор

5,1 г цианоборгидрида натрия в

100 мл этанола, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют 300 мл воды и 400 мл этилацетата, смесь перемешивают. Затем нерастворенные вещества удаляют фильтрацией, этилацетатный слой сушат над безводным MgSO и концентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют 100 мл этилового эфира и 8 r щавелевой кислоты, встряхивают и разбавляют 500 мл петролейного эфира. Полученную смесь оставляют на ночь. Плавающий слой удаляют декантированием и к осадку добавляют 300 мл воды и 400 мл этил— ацетата, с последующей нейтрализацией избытком бикарбоната натрия.Этилацетатный слой сушат над безводным

MgS0< и концентрируют при пониженном давлении, получая продукт в виде масла, который сепарируют и чистят на хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан:этилацетат в отношении

5:1), Из первой фракции получают

2,3 г трет-бутил-3(8)-(1(R)этоксикарбонил-3-циклогексилпропил )-амино4-оксо-2,,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

Вычислено, %: С 66,37; Н 8,25;

N 5р73.

С 2Н 11 0

Найдено, % . С 66,57; Н 8,57;

N 5,48, Масс-спектр (m/е): 488 (М ), 5d 3z -1 12 (c=0, 5 в метаноле) .

Из второй фракции получают 3,2 г трет-бутил-3(S)-(1(S)-этоксикарбонил3-циклоrексилпропил ) — амино-4-оксо40

5 15635

2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин"-ацетата в виде бесцветного масла.

Вычислено, Х: С 66,37; H 8,25;

N 5,73.

С z 7Н4оИгО 6

Найдено, ь : С 66,72; h 8,72;

N 5,82 °

Масс-спектр (m/е): 488 (M").

Ы),-125 (с=0,4 в метаноле) .

Пример 24. В 10 мл этанола растворяют 1,5 г трет — бутил-3 (S)(1-(S)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил 1-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 23, и вводят по каплям 1 н, раствор гидрата окиси натрия в течение 15 мин. После перемешивания в течение 3 ч раствор разбавляют водой .(200 мл) и экстра- 20 гируют простым этиловым эфиром (100 мл). Водный слой слабо подкисляют 1 н. соляной кислотой и осаждают кристаллы. Данный продукт извлекают путем фильтрации и высушивают . В 25 результате получают 1,2 г трет-бутил3($)-(1($)-карбокси-3-циклогексилпропил 1 †ами-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин — 5-ацетата в виде бесцветных игл, т.пл. 180- 30

183 С.

Вычислено, Ж: С 65,20; Н 7,88;

N 6,08

Cz>H зР z06

Найдено, 7: С 65,18; Н 7,83;

N 6 14, 35

Ы ) 1220 (с=0 5 в метаноле).

Пример 25. B 10 мл N N-диметилформамида растворяют 0,25 r третбутил-3(S) — PI(S)-карбокси-3-циклогексилпропил )-амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 24,и в раствор вводят бензилбромид (0,14 г), бикарбонат натрия (0,7 r) и иодид 45 калия (0,05 r). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, разбавляют водой ..(100 мл) и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают последовательно

1 .н. соляной кислотой и водой,. высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт очищают на хроматографической колонке наполненной силикагелем (при отношении гексан:этилацетат =5:1), В результате получают 0,25 r трет-бутил-3($)-(1(S)-бензилоксикарбонил-3-циклогексил93 6 пропил|-амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1, 5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

1R: „""„„, см : 3330 (NH), 1740, 1680 (С=О).

Ld 3 р — 155 (с=0, 6 в метаноле) .

Масс †спек (m/е): 550 (М+).

П ри м е р ы 26-27.. Осуществляют реакцию трет-бутил-3(S)-(I($)-карбокси-3-циклогексилпропил )-амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетр агидро- l, 5-бензоксазепин-5-ацетата с галогенидом, приведенным в табл. 4, аналогично реакции, описанной в примере 25, в результате чего получают бензоксазепиновое производное, приведенное в табл, 3.

Пример28 ° В IОмл5н.раствора хлористый водород — этилацетат растворяют 0,5 r трет-бутил-3($)f1(S) ýòoKñHêàðáoHèë-3 †циклогексилпропил)-амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро †5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 23, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 4 ч. В раствор вводят 200 мл петролейного эфира и полученную смесь тщательно взбалтывают. После удаления всплывшего слоя путем декантации,экстрагируют этилацетатом порциями по

100 мл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. В вязкий остаточный продукт вводят простой этиловый эфир..В результате получают 0,37 г 3($)-(I(S)этоксикарбонил-3-циклогексилпропил 1амина-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5 †уксусн кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл.

135-139 С. (d3>-144 (с=0,3 в метаноле).

Данный продукт перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира, и в результате получают 3(S)Pl(S)-этоксикарбонил-3-циклогексил пропил З-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту в виде бесцветных призм,которая идентична соединению, получаемому путем перекристаллизации в примере 23.

Пример ы 29-31. Производные трет-бутилового сложного эфира бензоксазепин-5-уксусной кислоты, полученные в примерах 26-27, подвергают обработке хлористым водородом аналогично описанию примера 28, в резуль7 156359 тате чего получают производные бензоксазепин-5-уксусной кислоты, приведенные в табл, 4, Пример 32. В 1 мл этанола растворяют 0,2 r 3($)-fl (S)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил )-амино4-оксо-2,3,3,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты, получен10 ной в примере 28, и в раствор вводят

3 мл 1 н. раствора видрата окиси натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор слабо подкисляют l н. соляной кислотой. Осажденные кристаллы извле!

5 кают путем фильтрации, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из этанола, В результате получают 0,14 г 3(S)- fl(S)-карбокси-3циклогексилпропил )-амино-4-оксо-2,3, 20

4,5-тетрагидро-1, 5-бензоксазепин-5уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, т,пл. 202-205 С.

Вычислено, X: С 59,70; Н 7,16; 25

N 6,63.

C „Н„1 1,О,.Н10

Найдено, ь: С 59,81; Н 7,03;

N 6,68 .

t;41ï-131 (с=0,4 в метаноле).

П р и и е р 33, В 5 мл 1 н. раствора гидрата натрия растворяют 0,2 г

3(S)- (1(S)-этоксикарбонил-3-(3,4,5,б,= тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил 3амино-4-оксо-2 3 4 5-тетрагидро-1 59 9 М

35 бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата, полученного в примере

17, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор нейтрализуют 1,5 мл уксусиой кислоты и очищают на хроматографической колонке, наполненной Амберлитом

ХАД-2 (при элюировании смесью ацетон: вода в отношении 1:1). Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, в результате чего получают 0,16 г 3(S)1.1(S)-карбокси-3(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пропил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 5-бензоксазепин-5-уксусной

t 50 кислоты в виде бесцветного порошка, Вычислено, Ж: С 57,82; И 6,55;

Н 6,74

С1о Н1 И10, 1 /2Н10

Найдено, Ж: С 57,41; Н 6,01;

N 6,36, (а ) †1 (с=0,4 в метаноле).

Пример 34. 3($)-fl($)-этоксикарбонил-3-(4-пиперидил)пропил )-ами3 8 но-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-уксусную кислоту, полученную в примере 20, подвергают гидролизу аналогично примеру 33, очищают и лиофилизуют. В результате получают 3-($)- (1 †(S)-карбокси-3-(4пиперидил)-пропил )-амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-l,5-бензоксазепин-5уксусную кислоту в виде бесцветного порошка.

Lo(t -132 (с=0,6 в метаноле).

Масс-спектр (ш/е): 406 (NH+).

Пример 35, 3(S)-Cl($)-Этоксикарбонил-3-(4-тианил)пропил)-амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту хлоргидрат, полученный в примере 19, подвергают . гидролизу аналогично примеру

34 и очищают на хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАД-2.

Элюат концентрируют при пониженном давлении, и в результате получают

3-(S) â€, 1.1-(S)-карбокси-3-(4-тианил) пропил)-амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту в виде кристаллов.

Вычислено, 7: С 54,53; Н 6,41;

N 6,36, С . Н „11 10, Н ф

Найдено, ь: С 54,12; Н 6,32;

N 6,30. . Пример 36. В 150 мл ацетонитрила растворяют 5 r бензил-3($)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5= бензоксазепин-5-ацетата хлоргидрата и

13 г этил-2-бром-5-фталимидогексаноата и в раствор вводят 3,2 г триэтиламина. После нагревания при 80 С в течение 4 дней раствор концентрируют при пониженном давлении и разбавляют 100 мл воды и экстрагируют

150 мл зтилацетата, Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Этилацетат (15 мл) и щавелевую кислоту (3 г) вводят в остаточный продукт, В раствор вводят петролейный эфир (200 мл) и полученную смесь взбалтывают. После выстаивания всплывший слой отделяют путем декантации и в осадок добавляют

100 мл воды и 150 мл этилацетата.Полученную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия, и этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное в результате масло отделяют и очищают на хроленин, разбавляют 200 мл воды и экстрагируют 200 мл этилацетата. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Этилацетат (10 мл) и щавелевую кислоту (2,8 г) вводят в остаточный продукт концентрирования, и в раствор вводят

200 мл петролейного эфира. После взбалтывания полученный раствор выстаивается. Всплывший слой удаляют путем декантации, и в осадок вводят 200 мл этилацетата и 150 мл воды. Смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия, и этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при .пониженном давлении. Маслянистый продукт отделяют и очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем. В результате получают 1,5 r трет-бутил3(S) — (1(R)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил )-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро — 1, 5-6 ензоксаз епин-5-ацетата из первой фракции.

IR: 4 с э см ". 3340 (NH)

1770, 1740, 1710, 1670 (С=О).

jaC 3д-104 (в метаноле).

Из второй фракции получают 1,7, г трет-бутил-3(S)-Ll(S)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил )-амино-4-оксо2,3,4,5 — тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата.

IR: 4 "" „ с", см . 3340 (НН), 1775, 1740, 1720, 1680 (С=О).

Е 2 g -115 (в метаноле).

Пример 39, B 5 мл 5 н. раст40 вора хлористого водорода — этилацетата растворяют 0,12 r трет †бутил-:

3(S) (1(Р)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил )-амико-4-оксо-2,3.,4,5-тетрагидро-1,5-6ензоксазепин-5-ацетата, 45 полученного в примере 38 и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В раствор вводят петролейный эфир (100 мл), и выпавший осадок высушивают при пониженном давлении. В результате получают 0,08 r

3(S)-11(R)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил1-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной -, кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка.

La 3 и-128 (в метаноле) .

Вычислено, 7: С 58 34; Н 5,90;

N 7,03,.

С эН з ИзО НС1 1/2Н О

9 1563593 10 матографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в отношении 2:)3:2), в результате чего сначала получают 2,3 г бензил-3(Б)-tl(R)-этоксикарбонил-5-фталимидопентил )-амино-4оксо вЂ,3,4,5-тетрагидро-l,5 †бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

IR 4 „, см . 3330 (NH), 1770, 1740, 1720, 1680 (С=О), а() > -104 (в метаноле) .

Из следующей фракции получают бензил-3(S)- (1 (S)-этоксикарбонил-5-фтал15 имидопентил )-амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла, IR: 4 ", „к,", см : 3330 (NH), 1760, 1710, 1680 (С=О). 20

Eo(3 p — 100 (в метаноле) .

Пример 37. В 20 мл этанола растворяют О, 15 г бензил-3 (S)-(1 (S)этоксикарбонил-5-фталимидопентил 1-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэ-25 оксазепин-5-ацетата, полученного в примере 36, и осуществляют каталитическое восстановление при нормальной температуре и атмосферном давлении при использовании 0,1 г 10Х-ного палладия-углерода в качестве катализатора. После прекращения потребления водорода катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт растворяют в 3 мл простого этилового эфира, и в раствор вводят 0,5 мл 5 н. раствора хлористого водорода-этилацетата. В результате получают 0,12 г

3(S)-(1(S)-этоксикарбонил-5-фталимидопентил j-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка, Вычислено, Х: С 56,07; H 5,61;

N 7,54 .

C lH gNgOg НС1. 1/2Н О

Найдено, X: С 56,19; Н 5,31;

N 7,44 . (Ы),-104 (в метаноле).

Пример 38. В 100 мл ацетонитрила растворяют 2,8 г трет-бутил3(8)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата и

7,6 r этил-2-бром-8-фталимидооктаноата и в раствор вводят 1,3 г трио этиламина. После нагревания при 80 С в течение 3 дней реакционный раствор концентрируют при пониженном дав1563593

Найдено, Х: С 58,25; Н 5,751

N 7,08.

Пример 40. В 5 мл 5 н, раство а хлористого водорода — этилацетаP

5 та растворяют 0,11 г трет-бутил-3(S)hl (S )-этоксикарбонил-7 — фталимидо гептил )-амико-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 38, и раствор выстаивают при комнатной температуре в

1 течение 3 ч. В раствор вводят петролейный эфир (100 мл), и осажденный осадок высушивают при пониженном давлении. В результате получают 0,095 г

3(Б)-Г1(S)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка, 20

Вычислено, 7: С 58, 34; Н 5, 90;

N 7,03.

С Н М 0 g ° НС1 ° 1/28 0

Найдено, Ж: С 58,43; h 6,02;

N 6,80. 25

Ld 1 — 104 (в метаноле) .

Пример 41. В 10 мл этанола растворяют 0,7 r трет-бутил-3(S)-Pl (S) -этоксикарбонил-7 — фталимидогеп- 30 тил 1-амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-!,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 38, и в раствор вводят 0,29 г гидрата гидразина. После отстаивания в течение ночи раствор концентрируют при пониженном дав-. лении, разбавляют 50 мл воды и экстрагируют пять раз 30 мл (в каждой экстракции) этилацетата, В этилацетатный слой добавляют 50 мл води и 40

0,7 r бикарбоната натрия, и в полученную смесь при одновременном перемешивании вводят по каплям 0,38 r ди-трет-бутилдикарбоната. Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин, этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования очищают на хроматогра- 50 фической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в отношении 2:1), и в результате получают 0,51 r трет-бутил3(S)- 7-. трет-бутоксикарбониламино- 55

l(S)-этоксикарбонилгептил1-амико-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5 †бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла, 12 (c=o), Q 3 ю — 122 (в метаноле) .

Пример 42. В 10 мл 5 н. раствора хлористого водорода — этилацетата растворяют 1,1 г трет-бутил3(S)-1.7-трет-бутоксикарбониламино1(S)-этоксикарбонилгептил l-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин — 5-ацетата, полученного в примере 41, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

В раствор вводят петролейный эфир, и осадок высушивают при пониженном давлении. В результате получают 0,9

3(Б)-t.7-амино-l(S)-этоксикарбонилгептил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты дихлоргидрата в виде бесцветного порошка. (с )п -108 (в метаноле).

Пример 43, В 15 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия растворяют

0,5 r 3(S)-1„7-амино-1(S)-этоксикарбонилгептил.1-амино-4-оксо-2, 3,4, 5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты дихлоргидрата, полученного в примере 42, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение

30 мин, В раствор вводят уксусную кислоту (3,5 мл), и смесь очищают на хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАД-2 (отношение метанол:вода 1:2). Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, В результате получают

0,31 г 3($)-(7-амино-1(S)-карбоксигептил )-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка, Го ) > -159 (в метаноле).

Спектр SIMS (m/е): 394 (MH ).

Пример 44. Смесь трет-бутил3(Б)-амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (2 г), этил-2-бром-7-фталимидогептаноата (3,9 r), ацетонитрила (100 мл) и триэтиламина (0,9 r) нагревают при

80 С в течение 3 дней. После выпаривания.-ацетонитрил вводят в воду (150 мл), этилацетат (200 мл) в остаточный продукт выпаривания, и смесь тщательно перемешивают. Этилацетатный слой высушивают . над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в смеси этилацетата (10 мл) и щавелевой кислоты (2 r). Полученный

1563593

14 раствор разбавляют петролейным эфиром (200 мл) и тщательно перемешивают. Всплывший слой удаляют путем декантации. К осадку добавляют воду (150 мл), этилацетат (200 мл) и бикарбонат натрия с одновременным перемешиванием. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным суль, фатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистый осадок подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием для элюирования смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1-1:1, После выпаривания первой фракции получают трет-бутил-3(S)-(1(R)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил )-амико-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,65 r) в виде бесцветного масла.

IR: 4 ""„,", см: 3330 (NH) 1770, 1740, 1710, 1680 (C=O) .

Pd 3р -110 (в метаноле) .

Масс-спектр (m/å): 593 (И+) .

После выпаривания второй фракции получают трет-бутил-3(S)-(1(S)-этоксикарбонил-б-фталимидогексил, -амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,75 г) в виде бесцветного масла.

IR: 4 „„, см : 3320 (NH), 770, 1740, 1770, 1670 (С=О).. (d 3 g -123 (в метаноле) .

Масс-спектр (ш/е): 593 (М ) .

Пример 45. Смесь 6 н, раствора хлористого водорода — этилацетата (5 мл) и трет-бутил-3(S)-(1(Я)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил 1-амино4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5-ацетата (0,1 г) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл), и осаждают бесцветный порошок, который извлекают и высушивают в вакууме. В результате получают 3(S)-Cl(S)-этоксикарбонил6-фталимидогексил )-амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5уксусную кислоту хлоргидрат (0,08 г), Cd|ð — 108 (в метаноле), Вычислено,- Ж: С 57,68; Н 5,53;

Ы 7,21,.

C ) H 31N O g НС1. 1/2Н О

Найдено, Ж: С 57 65; Н 5 65;

N 7,13, Пример 46. Смесь трет-бутил 3(S)- D (S)-этоксикарбонил-6-фталими-догексил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тет45

50 результате получают 3(S)-1.6-амино1(S)-этоксикарбонилгексил)-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,4 г) в виде бесцветного порошка, Pd) -118 (в метаноле).

Касс-спектр (m/е): 407 (М+) .

Пример 48. Раствор 3(S)-(6амино-1 (S ) -эток сик арбонил гек сил )-амико-4-оксо-2, 3,4, 5-тетра гидро- l, 5бензоксаз епин-5-уксусной кислоты дихлоргидрата (0,35 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления ра гидро- l, 5-бензоксазепин-5-ацетата (0,65 г), гидрата гидразина (0,27 г) и этанола (10 мл) выстаивают в течение ночи при комнатной температуре., Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50.мл 4). В смесь органического экстракта, воды (50 мл) и бикарбоната натрия (0,65 r) вводят по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (0,36 r) с одновременным перемешиванием при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение 30 мин этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и; концентрируют в вакууме. Остаточньй продукт концентрирования подвергают разделению на хроматографической ко20 лонке, наполненной силикагелем, с использованием смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1-1:1 для элюирования.

В результате получают трет-бутил3(S)-(6-трет- бутоксикарбонипамино1(S)-этоксикарбонилгексил)-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,5-бензокс-. азепии-5 — ацетат (0,54 r) в виде бесцветного масла.

IR: /мо,кс, см : 1740, 1720, 1680

30 (C=n). (о(р — 128 (в метаноле) .

Масс-спектр (m/е): 563 (M ).

P. р и м е р 47, Раствор трет-бутил-3(S)-(6-трет-бутоксикарбониламино-1(S)-этоксикарбонилгексил -амино5

4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокеазепин-5-ацетата .(0,5 г) в 5 н. растворе хлористого водорода — этилацетата (10 мл) выстаивают в течение

40 3,5 ч при комнатнбй температуре. В раствор вводят петролейный эфир (80 мл), и образующийся осадок извлекают и высушивают в вакууме. В

16

1563593

15 уксусной кислоты (2,5 мл) смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной Амберли-. том ХАД-2 с использованием для элюУ

5 ирования смеси метанол-вода в отношении 1:1О..Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют.

В результате получают 3(8)-(6-амино1(S)-карбоксигексил.1-амино-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин5-уксусную кислоту (0,17 г) в виде бесцветного порошка.

Г,(3 -157 (в метаноле).

Спектр SINS (ш/е): 380 (NH ).

Пример 49, Смесь трет-бутил3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагид— ро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (2,1 г), этил-2-бром-9-фталимидонаноата (3 г), ацетонитрила(100 мл) и триэтиламина 20 ь (0,96 г) нагревают при 80 С в течение трех дней. После выпаривания раст-, ворителя в остаточный продукт вводят этилацетат (200 мл) и воду (150 мл).

Этилацетатный слой отделяют, высуши- 25 вают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, Маслянистый остаточный продукт подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной силикагелем, с использова- 30 нием в качестве элюента смеси гексанэтилацетат (2:1-1:l). После выпаривания первого элюата. получают трет-бутил-3(S)-(1(R)-этоксикарбонил-8- фталимидооктил 1-амино-4-оксо-2,3,3,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,6 r) в виде бесцветного масла.

IR: 4 „, см . 3330 (NH), 1770, 1740, 1710, 1680 (С=О), СЫ 1 и -106 (в метаноле) .

Из второго .элюата получают третбутил-3(S)-(1(Б)-этоксикарбонил-8фталимидооктил 7-амино-4-оксо-2, 3„4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (О,65 r) в виде бесцветного масла.

П: 4 " ", см- . 3320 (NH), 1670, 1740, 1710, 1680 (0=0).

Ed 3 z -110 (в метаноле) .

Масс-спектр (т/е): 621 (М ) .

Пример 50. Смесь 5 í, раствора50 хлористый водород — этилацетат (5 мл) и . трет-бутил-3 (S) — (1 (S)-этоксикарбон-8-фталимидоо к т ил) — амико-4- ок со2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин5-ацетата (0,1 г) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл). В результате осаждают бесцветный порошок, который извлекают путем фильтрации и высушивают в вакууме, В результате получают 3(S)- Cl(S)этоксикарбонил-8-фталимидооктил 3-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,5бензоксазепин-5-уксусную кислоту хлоргидрат (0,067 г).

Я ), †1 (в метаноле).

Вычислено, X: С 58,97; Н 6,10;

N 6,88 °

С 0Н ИзО НС1.1/2Н О

Найдено, ь: С 59,10; Н 6,26;

N 6,72.

П р е р 51. Смесь трет-бутил3(S)- Ei(S) ýòîêñèêàðáîíèë-8-фталимидооктил З-амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,55 г), гидрата гидразина (0,22 r) и этанола (10 мл) выстаивают в течение ночи при комнатной температуре.

После выпаривания этанола остаточный продукт растворяют в воде (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл .4).

В органический экстракт вводят воду (50 мл) и бикарбонат натрия (0,6 г), и в полученную смесь вводят по каплям при одновременном перемешивании ди-трет-бутилдикарбонат (0,29 г), После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаточный продукт очищают на хроматографической колонке, наполненной снликагелем, с использованием для элюирования смеси гексан: этилацетат.в отношении 2:1-1:1. В результате получают трет-бутил-3(Б)1.8-трет-бутоксикарбониламино-1($)этоксикарбонилоктил 1-амино-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин5-ацетат (0,48 r) в виде бесцветного масла.

П """" см : 1740, 1720, 1680 .(С=О).

Е4 2 а-102 (в метаноле).

Уасс-спектр (m/e): 591 (N ).

Пример 52. Смесь трет-бутил.—

3(S)-58-трет-бутоксикарбониламино1(S) ýòoêñèêàðáîíèëoêòèë J-àìèío-4оксо-2,3,4,5-тетрагицро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,45 r) и 5 н. раствора хлористого водорода — этилацетата (10 мл) выстаивают в течение

3,5 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл) и в результате осаждается бесцветный порошок, который извлекают и высушивают в вакуумp., В результате полу3 18

Масс-спектр (m/е): 635 . (М») .

Из второй фракции получают третбутил-3(Б)- Cl(S)-этоксикарбонил-9фталимидононил 1-амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-l,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,55 г) в виде бесцветного масла.

IR: 4"" ", см . 3320 (НН), 1770, 1740,1710, 1680 (С=О).

Р4 3 р-98 (в метаноле) .

Масс-спектр (m/е): 635 (М ).

Пример 55. Смесь трет-бутил3(S)-(1(S)-этоксикарбонил-9-фталимидононин7 — амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,08 r) и 5 н. раствора хлористого водорода — этилацетата (5 мл) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл), и в результате осаждается бесцветный порошок, которьп» извлекают и высушивают при пониженном давлении. Получают 3(Б)- 1.1($)этоксикарбонил-9- фталимидононил J-. амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,5бензоксазепин — 5- уксусная кислота хлоргидрат (0,066 r).

Q) †1 (в метаноле).

Вычислено, "ь: С 58,56; Н 6,28;

N 6,72.

С„Н „Ы,о, -1/2H,O

Найдено, Х: С 59,29; Н 6,48;

N 6,51

Пример 56. Смесь трет-бутил3(Б)- Ll(S)-этоксикарбонил-9-фталимидононил j — амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра- гидро-1,5-бензоксазепин-4-ацетата (0,46 г), гидрата гидразина (0,18 r) и этанола (10 мл) выстаивают в течение ночи при комнатной температуре.

Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл 4)

В органический экстракт вводят воду (50 мл) и бикарбонат натрия (0,5 г), и к полученной смеси добавляют по каплям с одновременным перемешиванием ди-трет-бутилдикарбонат (0,24 г).

После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре этилацетатньпЪ слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Остаточный продукт концентрирования очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексана с этилацетатом в отношении 2:1, В результате получают трет-бутил-3(S)-f9-трет-бутоксикар30

17 156359 чают 3(Б)-(8-амино-l(S) †этоксикарбонилоктил)-амино †4 †-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,37 г). о 5 (d3»» — 114 (в метаноле).

Масс-спектр (ш/е): 435 (М ) .

Пример 53. Раствор 3(S)-(8амино-1 (S )-этоксикарбонилоктил 1-амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата (0,3 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2,5 мл) смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАД-2,при элюировании смесью метанол-вода (в отношении 1:2). Элюат концентри- 20 руют при пониженном давлении и лиофилизуют. В результате получают

3 (S) — (8-амино-1 (S)-карбоксиоктил )амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро- l, 5бензоксазепин-5-уксусную кислоту 25 (0,2 r) в виде бесцветного порошка.

Вычислено, Ж: С 56,46; Н 7,34;

N 9,87.

С „Н„Н,О,- Н,О

Найдено, X: С 56, 61; Н 6, 86;

N 9,85. (о() р-147 (в метаноле) .

Спектр SIMS (тп/е): 408 (МН «) .

Пример 54, Смесь трет-бутил3(Б)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензоксазепин-5-ацетата (1,65 r), этил-2-бром-10-фталимидодеканоата (2,4 г), ацетонитрила (100 мл) и триэтиламина (0,75 г) нагревают при

80 С в течение 4 дней. После выпа- 4р ривания растворителя в остаточный продукт выпаривания вводят воду (100 мл) и этилацетат (200 мл). Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Ма-45 слянистый остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат в отношении 2:l. После 5Р выпаривания первой фракции получают трет-бутил-3(S)-(1(R)-этоксикарбонил9-фталимидононил)-амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5ацетат (0,45 г) в виде бесцветного 55 масла.

IR: 4 „, ", см . 3320 (NH), 1770, 1740, 1710, 1680 (С=О).

С4 Зв -100 (в метаноле) .

19 15 бониламино-1(S)-этоксикарбонилнонил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-ацетат (0,35 г) в виде бесцветного масла. м : 1140, 1710, 1680 (c=o), Г!асс-спектр (ш/е): 605 (M+) . (4 Зв -116 (в метаноле) .

Пример 57. Смесь трет-бутил3(S)-19-трет-бутоксикарбониламино1(S)-этоксикарбонилнонил1-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,33 г) и 5 н. раствора хлористого водорода — ацилацета— та (8 мл) выстаивают в течение 2,,5 ч при комнатной температуре, Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл), и в результате осаждается бесцветный порошок; который извлекают и высушивают при пониженном давлении. В результате получают 3($)-!.9-амино-1($)этоксикарбонилнонил)-амино-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин5-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,25 r).

Вычислено, 7: С 51,.!1; Н 7,26", N 7,77, zPggN О НС1 Н О

Найдено, %: С 51,17; Н 7,57;

N 7,34, jd "!>-110 (в метаноле).

Пример 58, Раствор 3(S)-(9амино- (S)-этоксикарбонилнонил j-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1, 5бензоксазепин-5-уксусной кислоты дихлоргидрата (0,2 г) в 1 н, растворе гидрата окиси натрия (6 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Вводят уксуснуа ки= слоту (1,5 мл), и полученную смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной

Амберлитом ХАД-2, с использованием в качестве элюента смеси метанол-вода в отношении 1:2. Элюент концентрируют в вакууме и лиофилизируют. В результате получают 3(S)-(9-амино-1($)карбоксинонил)-амино-4--оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепино-5-уксус ную кислоту (0,15 r) в виде бесцветного порошка, Вычислено, Е: С.57,39; Н 7,571

N 9,56.

С Н), N O Н О

Наидено, K: С 57,42; Н 7,27;

Ы 9,58, -fg) -142 (в метаноле).

Спектр SINS (m/å): 422 (MH ) .

63593 20!

50 .)5

S !

Пример 59 ° Смесь 3(S)-амино2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин4-она хлоргидрата (2 г), этанола (100 мл), ацетата натрия (0,8 г), уксусной кислоты (0,6 r), молекулярного сита 4А (5 г) и этил-4-циклогексил-2-оксо-бутирата (5 г) каталитически гидрогениэируют над катализатором — никелем .Ренея при комнатной температуре при атмосферном давлении. После того, как прекращается потребление водорода, катализатор удаляют путем фильтрации, и фильтрат выпаривают в вакууме. К остаточному продукту выпаривания добавляют воду (5O мл) и этилацетат (200 мл), и смесь тщательно перемешивают, Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, и в результате получают маслянистый остаток, содержащий 3-(1этоксикарбонил-3-циклогексилпропил)— амино-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-он. Смесь масла, карбоната калия (4 г), трет-бутилхлорацетата (3 г), йодида калия (0,2 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем разбавляют смесью воды (300 мл) и этилацетата (200 мл).Органический слой отделяют, высушивают над безводным. сульфатом магния и выпаривают в вакууме, В результате получают масло, которое очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием смеси гексана-этилацетата (в отношении 4:1) в качестве элюента. Получают трет-бутил-3-(1-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (! r) в виде бесцветного масла.

IR: !"",Д см 3330 (NH) 1730

1680 (С=О).

Пример 60. Смесь бензил-3(S)амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1, 3бензоксазепин-5-ацетата хлоргидрата (2,5 r), этанола (30 мл), ацетата натрия (0,57 r), уксусной кислоты (0,4 г), этил5-.(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)2-оксовалерата (2,5 г) и молекулярного сита ЗА (10 r) перемешивают в течение

1О мин при комнатной температуре. К перемешанной смеси добавляют по каплям раствор цианоборгидрита натрия (0,4 г) в этаноле (50 мл) в течение

2 ч. После выстаивания в течение ночи

1563593

22 при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме и разбавляют смесью воды (300 мл) и этилацетата (300 мл). Полученную сл есь тщательно перемешивают и фильтруют. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Остаточный продукт растворяют в смеси этилацетата (20 мл) с щавелевой кислотой (2 г). Данный раствор разбавляют петролейным эфиром (300 мл), и всплывший слой удаляют путем декантации, К осадку добавляют воду (100 мл), этилацетат (200 мл) и избыточное количество бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаточный продукт подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексана с этилацетатом в отношении 2:1. После выпаривания первой фракции получают бензил-3(S)-1 4-(1бензилоксикарбонил-4 — пиперидил)-1(R)— этоксикарбонил|-амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,65 г) в виде бесцветного масла.

IR: 4"" " см 3320 (NIi), 1740

169), 1680 (С=О).

Масс-спектр (m/е): 671 (М ).

Из второй фракции получают бензил3 (S )- (4- (1-б ензило ксик арбонил-4-пиперидил)-1 (S)-этоксикарбонилбутил1амино-4-оксо-2, 3,4, 5-тетрагидро-1, 5бензоксазепин-5-ацетат (0,75 г) в виде бесцветного масла. сл. : 3320 (NH), 1740, 1690, 1680 (С=О).

Масс-спектр (m/е): 671 (М ).

Пример 61. Раствор бензил3(S)-1.4-(1-бензилоксикарбонил-4-пипе- ридил)-1(R)-этоксикарбонилбутил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-ацетата (0,65 r) в этаноле (50 мл) подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10Х-ным палладием-углеродом (l г, 50Х влаги) при комнатной температуре при атмосферном давлении. После прекращения потребления водорода катализатор удаляют путем фильтрации, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаточный продукт растирают четырехкратно с простым этиловым эфиром (100 мл) и затем растворяют в этаноле (5 мл). К данному раствору добавляют 5 н. раствор хпористого водорода — этилацетата (1 мл) и полученную смесь разбавляют простым эфиром. В результате получают в осадке 3(S)-$1(R)-этоксикарбо5, нил-4- (4-пиперидил) бутил )-амино-4оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1,5-бензокс азепин-5-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,12 г) в виде бесцветного по10

Вычислено, %: С 49,64; Н 7,06;

N 7,55.

С Н„N О .2HC1 ° 2Н О

Найдено, Х: С 49,17; H 6,99;

И 7,52. (d lp — 121 (в метаноле) .

Пример 62. Раствор бензил3 (S )- (4- (6 ензилоксикарбонил-4-пипери" дил)-1 (S) -этоксикарбонилбутил -.амино20 4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1 5-бензоксазепин-5-ацетата (0,75 г) в этаноле подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10Х-ным палладиемуглеродом (1 г, 50Х влаги) при нор25 мальной температуре и под давлением до тех пор, пока не прекращается потребление водорода, После удаления катализатора путем фильтрации фильтрат концентрируют и разбавляют прос3р тым этиловым эфиром (30 мл) и в, результате осаждают бесцветный порошок, который извлекают путем фильтрации. Получают 3(S)-11(Я)-этоксикарбонил-4-(4-пиперидил)бутил1-амино35

4-оксо-2 3 4. 4-тетрагидро-1 5-бензЭ t 1 Э оксазепин-5-уксусную кислоту дихлоргидрат (0,45 г).

Вычислено, Х: 49,64; Н 7 06;

N 7,55.

4р С эНээ ИзО НС1 2Н О

Найдено, Х: С 49,83; Н 7,07;

N 7,29. ) -93 (в метаноле) .

Пример 63. Раствор 3($)-(1(S)45 это ксикарбонил-4- (4-пиперидил) бутнл 1амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-уксусной кислоты дихлоргидрида (0,35 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (8 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (1,5 мл) смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной гелем

MC1 (CHP 20Р 150-300 мк, Mitsubishi

Chemical), с использованием в качестве элюента смеси вода-метанол в отношении 2:1. Элюат концентрируют в вакууме и лиофилизуют. В результате

24

23

1563593 получают 3 (S)- (1 (S)-карбокси-4- (4пиперидил) бутил j-амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,2 r) в виде бесцветного порошка, Вычислено, 7.: С 56,49; Н 7,2?;

N 9,41, С, Н зИ О 3/2Í20

Найдено, ь: С 56,86; Н 7,31;

N 9,41. (4 )э — l33 (в метаноле).

Спектр Б?МБ (m/e): 420 (MH )..

Пример 64. Смесь бензил-3(S)амино-4-эксо-2, 3,4, 5-тетрагицро1,5-бензоксазепин-5-ацетата хлоргидрата (3,4 r), этанола (30 мл), ацетата натрия (0,77 г), уксусной кислоты (0,56 г), этил-6-(1-бензилоксикарбо- 20 нил-4-пиперидил).-2-оксогексаноата (4,4 г) и молекулярного сита ЗА (10 г) перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. К перемешанной смеси добавляют по каплям 25 раствор цианоборгидрида натрия (0,6 г) в этаноле (50 мл) в течение 3 ч. Iloсле выстаивания в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме и разбавляют смесью 30 воды (100.мл) и этилацетата (200 мл).

Полученную смесь тщательно переме.— . шивают и фильтруют. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентриру— ют в вакууме, Остаточный продукт кон-. центрирования растворяют в смеси этилацетата (20 мл) и щавелевой кислоты (3 r) Этот раствор разбавляют петролейным эфиром (100 мл), и поверхностный слой удаляют путем декантации. К осажденному продукту добавляют воду (50 мл), этилацетат 200 мл и избыточное количество бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

Маслянистый остаточный продукт выпаривания подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1,. После выпаривания первои фракции получают бензил-3(S)-р5-(1-бензилоксикарбонил-45 пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилпентил j-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (О 35 г) в виде бесцветного масла.

IR; 4 " кс см : 3320 (NH), 1 730, 1680 (С=О).

Уасс-спектр (m/å): 685 (Г1 ).

Из второй фракции получают бензил-3(S)-С5-(1-бензилоксикарбонил -4пиперидил)-l(S) этоксикарбонилпентил)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,65 r) в виде бесцветного масла.

IR: 1 " „ ", см : 3330 (NH), 1730, 1680 (С=О).

Уасс-спектр (m/е): 685 (М ).

Пример 65, Раствор бензил3(S)-(5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(К)-этоксикарбониппентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-ацетата (0,35 r) в этаноле (20 мл) подвергают каталитическому гидрогенолизу над 107-ным палладием-углеродом (0,5 r, 50 влаги при комнатной температуре и при повышенном давлении до тех пор, пока не прекращается потребление водорода.

После удаления катализатора путем фильтрации фильтрат концентрируют, К остаточному продукту концентрирования добавляют 5 н, раствор хлористого водорода — этилацетата (1 мл), и полученную смесь .разбавляют простым этиловым эфиром (50 мл), в результате чего осаждается 3 (Б)- t l (R)-этоксикарбонил-5- (4-пиперидил) пентил )-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусная кислота дихлоргидрат (0,25 r) в виде бесцветного осадка, Эту кислоту растворяют в 1 н, растворе гидрата окиси натрия (10 мл), и полученный раствор выстаивают в течение 30 мин при комнатной .температуре. После добавления уксусной кислоты (2 мл) смесь подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной гелем МС1, с использованием смеси вода-метанол (2:1) в качестве элюента. Элюат концентрируют в вакууме и лиофилизуют, В результате пблучают 3(Б)-11(R)-карбокси-4(4-пиперидил)пентил )-амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин5-уксусную кислоту (0,15 r) в виде бесцветного порошка.

Вычислено, Ж: С 57,38; Н 7,44;

N 9,13С Н,Г1 О . 3/2Н 0

Найдено, i ;: С 57,39; Н 7,62;

И 9,06.

Pd 7 -149 (в воде) .

Спектр БОМБ (ш/е): 434 (ИН+) .

Пример бб. Раствор бензил3(S) t5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(S)- этоксикарбонилпентил)амино †4 †-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин — 5-ацетата (0,65 г) в этаноле (40 мл) подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10 -ным палладием-углеродом (1 r, 50K влаги) при комнатной температуре и при повышенном давлении до тех пор, пока не прекращается потребление водорода. После удаления катализатора пут м фильтрации фильтрат концентрируется. В оста точный продукт концентрирования вводится 5 н. раствор хлористого водорода — этилацетата (g мл) и полученную смесь разбавляют простым этиловым эфиром (50 мл). В результате осаждается 3(S)-(1(S)-этоксикарбонил-5-(4-пиперидил)пентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин — 5-уксусная кислота дихлоргидрат (0,45 г) в виде бесцветного осадка. Эта кислота растворяется в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (15 мл), и полученный раствор выстаивается в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (3 мл) смесь подвергается. разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем МС1, с использованием в качестве элюента смеси вода-метанол в отношении 2:1. Элюат концентрируется в вакууме и Лиофилизируется и в результате получают 3(S)-L i(S)-карбокси-5- (4 — пиперидил) пентил )-амино-4оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1, 5-бензоксазепин — 5-уксусную кислоту. (0,3 .г) в виде бесцветного порошка.

Вычислено, : С 57 38; Н 7,44;

N 9,13.

С„НÄN,о, 3/гН,0

Найдено, : С 57,01; Н 7,76;

N 9,00. о ) -118 (в воде).

Спектр $?М$ (m/е): 434 (MH ), Пример 67. Смесь трет-бутил3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензоксазепин-5-ацетата (2,4 г), этанола (30 мл), уксусной кислоты (0,5 r), этил-7-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-2-оксогептаноата (3,2 r) и молекулярного. сита ЗА (10 r) перемешивают в течение

10 мин. К перемешанной смеси добавляют по каплям раствор цианоборгидрида натрия (0,51 r) в этаноле (50 мл) 63593

26 в течение 3 ч при комнатной температуре, После выстаивания в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме и разбавляют смесью воды (50 мл) и этилацетата (200 мл). Полученную смесь перемешивают тщатеЛьно и фильтруют. Этилацетатный слой промывают последовательно 0,1 н. соляной кислотой, 0,1 н. раствором гидрата окиси натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат в отношении

20 2:1. После выпаривания первой фракции получают трет-бутил-3(S)-(6-(1-бензилоксикарбонил — 4-пиперидил)-1(R)этоксикарбонилгексил )-амино-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин25 5-ацетат (0,35 г) в виде бесцветного масла.

IR: „,„„, см . 3320 (NH), 1730, 1680 (С=О), Из второй фракции получают третбутил-3(S)-L6-(1-бензилоксикарбонил4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилгексил)-амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин — 5-ацетат (0,5 г) в вице бесцветного масла, IR: q """" ", см . 3320 (NH), 1730, Пример 68. К раствору третбутил-3($)-1 6-(1-бензилоксикарбонил4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилгексил) — амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензоксазепин †5 †аце (0,35 г) в уксусной кислоте (1 мл) добавляют

Ф

30% — ный раствор бромистого водорода— уксусной кислоты (2 мл) . Полученную

45 смесь выстаивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем разбавляют простым этиловым эфиром (100 мл).

Поверхностный слой удаляют путем декантации и образующий осадок растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл), Раствор выстаивают в течение 60 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (1 мл) смесь подвергают раз55 делению на хрОматОГрафическОЙ кОлонке, наполненной гелем ИС1, с использованием в качестве элюента смеси вода-метанол в отношении 1:2 ° Элюат концентрируют в вакууме и лиофилизуют, 27 156359 в результате получают 3(S)-(1(R)-карбокси-6-(4-пиперидил) гексил)-амино †4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,13 г) в виде бесцветного порошка, (о(),-139 (в воде).

Спектр SINS. (m/е): (448 NH ).

Пример 69. В раствор трет-бутил-3(S)- 6-(1-бензилоксикарбонил-410 пиперидил) -1 (S) -э то ксикарбонилгек сил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-ацетата (0,5 г) в уксусной кислоте (1 мл) вводят 30 -ный раствор бромистого водорода — уксусной кислоты (2 мл). Полученную смесь выстаивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем разбавляют простым этиловым эфиром (100 мл).

Поверхностный слой удаляют путем декантации, и осадок растворяют в 1 н, растворе гидрата окиси натрия (20 мл).

Раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После введения уксусной кислоты (4 мл) смесь подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной МС1, с использованием в качестве элюента смеси вода-метанол в отношении 1:2. Элюат концентрируют в вакууме и лиофилизируют, в результате чего получают

3(S)-(1(S)-карбокси-6-(4-пиперидил) гексил )-амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро- l, 5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,23 r) в виде бесцветного порошка. () -133 (в воде), Спектр SINS (m/е): 448 (NH ).

Пример 70. По методике примера 1 получают маслянистый остаток, который подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексана с этилацетатом в отношении 5:2-.2:1, После выпаривания первой фракции получают трет-бутил-3(S)-1,7-(l-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1-(R)-этоксикарбонилгептил )-амино-4-оксо-2,3

4,5-тетрагидро-l,5-бензоксазепин-5ацетат (0,35 r) в виде бесцветного масла.

gч"и "" "Я см ° 3320 (НН), 1740, 1770, 1680 (С=О).

Из второй фракции получают третбутил-3(S)- 7-(1-бензилоксикарбонил4-пиперидил)-1-(S)-этоксикарбонилгептил З-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра3 28 гидро- l, 5-бензоксазепин-5-ацетат (О, 35 r) в виде бесцветного масла.

IR: 9 < кс в см . 3320 (NH) 1740, 1690, 1680 (С=О).

Пример 71. В раствор третбутил-3(S)-C 7-(1-бензилоксикарбонил4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилгептил 3-амино-5 †ок-2, 3,4,5 †тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,35 г) в уксусной кислоте (1,5 мл) добавляют 30 -ный раствор бромистого водорода — уксусной кислоты (1,5 мл). Полученную смесь выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем разбавляют простым этиловым эфиром (100 мл), Поверхностный слой удаляют путем декантирования и осадок растворяют в

1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл). Раствор выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После ввода уксусной кислоты (2 мл) смесь подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной Амберлитом ХАД-2, с использованием в качестве элюента смеси вода-метанол в отношении 1:1. Затем концентрируют в вакууме и лиофилизируют. В результате получают 3(Я)(1-(S)-карбокси-7-(3,4-пиперидил)гексил )-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,1 r) в виде бесцветного порошка. (Ы ),-119 (в воде).

Спектр БП1$ (m/е): 462 (NH+).

Пример 72, В раствор трет-бутил-3(S)-(7-(1-бензилоксикарбонил-4пиперидил)-1(S)-этоксикарбонилгептил )-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-.1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,35 г) в уксусной кислоте (1,5 мл) вводят 30 -ный раствор бромистого водорода — уксусной кислоты (1,5 мл).

Полученную смесь выстаивают в течение

30 мин при комнатной температуре и затем разбавляют простым этиловым эфиром (100 мл). Поверхностный слой удаляют путем декантации и осадок растворяют в 1 н, растворе гидрата окиси натрия (10 мл). Раствор выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2 мл) смесь подвергают хроматографическому разделению на колонке, наполненной гелем MCI, с использованием в качестве элюента смеси вода - метанол в отношении 1:1. Элюат концентрируют в вакууме и лиофи3593

29 156 лизируют. В результате получают 3(S)t 1- (S) -к арбокси-7- (4-пиперидил) гептил )- амико-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро- l, 5 — 6 еязоксаз епин — 5-уксусную кислоту (О, 15 r) в виде бесцветного порошка.

fo(3z) — 108 (в воде) .

Спектр SIMS (m/å): 462 (МН ).

Прим е р 73. В 30 мл этанола растворяют 2 r бензил-3(S)-амино-4-— оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата хлоргидрата, в раствор вводят 0,45 г ацетата натрия, 0,35 r уксусной кислоты,0,45 г этил2-оксо-4-фенилбутирата и 10 г молекулярного сита 4А, После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин в смесь вводят по каплям раствор 0,34 г цианоборгидрида натрия в 30 мл этанола в течение

3 ч. После дополнительного ввода в смесь раствора 1 г цианоборгидрида натрия в 30 мл этанола в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. В остаточный продукт концентрирования вводят

100 мл воды и 200 мл этилацетата, и смесь перемешивают. После удаления нерастворенного вещества путем фильтрации этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

После ввода в остаточный продукт

50 мл простого этилового эфира и 1 г щавелевой кислоты смесь взбалтывают и разбавляют 300 мл петролейного эфира. Полученную смесь выстаивают в течение ночи. Всплывший слой удаляют путем декантации, и в осадок добавляют 50 мл воды и 300 мл этилацетата, после чего осуществляют нейтрализацию избытком бикарбоната натрия. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, и в результате получают масло, которое отделяют и очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан — этилацетат в отношении 5:12:1) .Первоначально получают трет-Рутил-3 (S)-1.1 (R)-этоксикарбонил-3-фенилпропил 1-амино-4-ок со-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1,5-бензоксаз елин-5-ацетат

I в виде масла, Этот продукт растворяют в смеси 100 мл петролейного эфира и 20 мл простого эфира (диэтилового), и в раствор вводят 1 мл раствора

l0

55 хлористый водород-этилацетат (5 н.).

Получают 0,9 r хлоргидратной соли данного продукта в виде бесцветного порошка.

Вычислено, ь: С 65,15; H 6,01;

N 5,07.

Сзо Н М,О, НС1

Найдено, ь: С 64,65; H 6,17;

N 4,94. (,(J -86,9 (c=O,5 в метаноле).

Из йоследующих выделяющихся фракций бензил-3(S)- 1(S)-этоксикарбонил3-фенилпропил (-амико-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат получают в виде бесцветного масла. Этот продукт превращают в хлоргидратную соль в виде бесцветного порошка (выход 1,3 г) таким же образом, как описано вьппе.

Вычислено, ь: С 65,15; Н 6,01;

N 5,07.

Эб Э2 2 6

Найдено, ь . С 64,97; Н 6,18;

N 4,99.

f41 > -62,4 (c=0,5 в метаноле) .

Пример 74. В 100 мл этанола растворяют 0,7 г бензил-3(8)-(1-(R)этоксикарбонил-3-фенилпропил )-амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бецзоксазепин-5-ацетата хлоргидрата, полученного в примере 73, и осуществляют каталитическое восстановление при нормальной температуре и при атмосферном давлении с использованием

0,5 г lOX-ного палладия-углерода (с содержанием 507 влаги) в качестве катализатора, когда абсорбцию водорода прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. В остаточный продукт концентрирования вводят петролейный эфир. B результате получают

0,53 r 3(S)-Рl-(R)-этоксикарбонил-3фенилпропил -амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ук- сусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка.

Вычислено, Ж: С 57,44; Н 6,08;

N 5,83.

С 23Н 26N206 HC1 Н20

Найдено, ь: С 57,39; Н 5,97;

N 5,74, II р и м е р 75. Осуществляют каталитическое восстановление 1,1 г бензил-3($)-51(S)- этоксикарбонил-3фенилпропил )-амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата хлоргидрата, полученного в приме31

32

1563593 ре 73, таким же образом, как опи— сано в примере 74. В результате получают 0,8 г 3(S)-LI(S)-этоксикарбонил—

3-фенилпропил )-амино-4-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка.

Вычислено, Е: С 58,54; Н 5,98;

М 5,94.

С g0ggNg О .НС1 1/2Н О

Найдено, %. С 58,45; Н 6,08; и 5,71.

PJ 3 р -69, 9 (с=О, 6 в метаноле) .

К данному продукту добавляют 10 мл воды, и раствор экстрагируют три раза зтилацетатом каждый раз порциями по

50 мл. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К маслянистому остаточному продукту концентрирования добавляют простой этиловый эфир, и полученную смесь выстаивают ° Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, фильтрат обрабатывают раСтвором хлористый водород — этилацетат, в результате чего осаждают порошок, который извлекают путем фильтрации. Получают 3(S)-(1($)-этоксикарбонил-3-фенилпропил- )-амино-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазе- пин-5-уксусную кислоту хлоргидрат, который имеет более высокую оптическую чистоту.

Pg ) -103 (с=О, 5 в метаноле) .

II р и м е р 76. В смеси 1 мл этанола и 4 мл раствора (1 н,) гидрата окиси натрия растворяют 0,15 г З($)t.I-(R)-этоксикарбонил-3-фенилпропил 1амина-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-уксусной кислоты боргидрида, полученного в примере 64, и полученную смесь выстаивают в течение 2 ч и слабо подкисляют 1 н. соляной кислотой. Осажденный порошок извлекают путем фильтрации, высушивают, растворяют и фильтрат высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают 0,03 r 3(S)-(1(R)-карбокси-3-фенилпропил )-амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 59,29; Н 5,92;

М 6,59.

С,Н,Р, О .3/2Н О

Найдено, %: С 59,63; Н 5,64; и 6,73, С4 3 > -112 (c=0, 3 в метаноле) .

II р и м е р 77. Гидролиз 0,16 г

3 (S) — (.1 (S) -этоксик арбонил-3-фенилпропил -амико-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1, 5-бензоксаз епин-5-уксусной кислоты хлоргидрата, полученного в примере 75, осуществляют таким же образом, как описано в примере 76. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола. В результате получают О, 1 г 3. (S)-(1 (S)-карбокси3-фенилпропил)-амико-4-оксо-2,З,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призм с т,пл. 127-130 С.

Вычислено, %: С 60,57; Н 5,81;

N 6,73.

С„Н,Р,О, Н,О

Найдено, %: С 60,44; Н 5,69;

20 N 6,68

Р43 д — 86,5 (с=0,4 в метаноле), Приме р 78, ВЗОмл этанола растворяют 1, 5 r бензил-3 (S) -амино4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1, 5-бенз25 оксазепин-5 — ацетат гидрохлорида и в раствор добавляют 0,34 г ацетата натрия, 0,3 r уксуснои кислоты, 2,63 r этил-4-циклогексил-2-оксобутирата и

8 г молекулярных сит 4А. Затем смесь

30 перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, по каплям к смеси добавляют раствор 0,26 г цианоборгидрида натрия в 30 мл этанола в течение 2 ч, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют 50 мл воды и

150 мл ацетата и смесь перемешивают.

Нерастворенное вещество удаляют фильтрацией, этилацетатный слой сушат

40 над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.. Затем к остатку добавляют 20 мл этилового эфира и 1,2 г щавелевой кислоты, смесь встряхивают и разбавляют 200 мл петролейного эфира. Полученную смесь оставляют на ночь.

Верхний плавающий слой удаляют декантированием, к осадку добавляют 50 мл воды и 200 мл этилацетата, нейтрализуют избытком бикарбоната натрия.

Этилацетатный слой сушат над безводным Мд$0, концентрируют при пониженном давлении и получают продукт, который очищают на хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при использовании в качестве элюента смеси гексан-этилацетат в отношении 5:1-4:1). Из первой фракции получают 0,4 г бензил-3(S)- f(R)-этокси 1563593 34

20 карбонил-3-циклогексилпропилJ-амино4-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат в виде бесцветного масла.

Вычислено, X: С 68,94; Н 7,38;

N 5,36, С Н з И О б

Найдено, ь: С 69,03; Н 7,27;

N 5,57.

1О

fd 3 в- 10 (с=1 в метаноле) .

2Ф

Вторая фракция дает 0,4 r бензил3 (S) — ((Я)-этоксикарбонил-3-циклогексилпро пил ) — амино-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетра гидро-1, 5-бек зо к с аз епин-5-ацетата в виде бесцветного масла, Вычислено, ь: С 68,94; H 7,33

N 5,36.

С„Н „1 1,0, Найдено, X: С 69,08; Н 7,35;

N 5,60.

Пример 79. Осуществляют каталитическое восстановление бензил3(S)- ((К)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил )-амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- 25 рагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,35 r), полученного в примере 79, и с использованием 107.— ного палладийуглерода в качестве катализатора таким же образом, как описано в примере 74. 30 маслянистый продукт растворяют в простом эфире, и в раствор вводят по каплям 0,5 мл раствора (5 н.) хлорис/ того водорода — этилацетата. В результате получают 0,18 r 3(S)-(1(R)этоксикарбонил-3-цикло гексилпропил )амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата в виде бесцветного порошка. 40

Вычислено, Ж: С 58,91; Н 7,09;

Ы 5,97. ь" АРФ

Найдено, "ь: С 58,89; Н 7,23;

N 5,82, 45

Pal j -134 (с=0,5 в метаноле) .

Пример 80 ° Осуществляют каталитическое восстановление бензил3(S)-f1(S)этоксикарбонил-3-циклогексилпропил j-амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- 50 рагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,35 г),полученного в примере 78, аналогично примеру 74. В маслянистый . продукт добавляют 0,31 г 3(8)-(1(Я)этоксикарбонил-3- циклогексилпропил j- 55 амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призм, т.пл. 135139 С.

Вычислено, Х: С 62,57; H 7,53;

N 6,34, Н 321 О

Найдено, X: С 62,7; H 7,38;

N 6,30 (с l -128 (c=0,5 в метаноле), Данный продукт перекристаллизовывают дважды из смеси этилацетата с петролейным эфиром. В результате получают 3(S)-(1(S)-этоксикарбонил-3циклогексилпропил )-амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5уксусную кислоту в вице бесцветных призм, имеющих более высокую оптическую чистоту, с т.пл, 146-148 С.

Вычислено, Х: С 63,87; h 7,46;

N 6,48.

С„Н„1 1,О, Найдено, ь . С 64,07; Н 7,64;

N 6,45. -1.66 (с=0,6 в метаноле).

Пример 81, В 10 мл N N-диметилформамида растворяют 0,3 г 3(S)(1 (S ) -э ток сикарбонил-3-фенилпропил 1амино -4-о к со -2, 3, 4, 5- те т ра гидро-1, 5бензоксазепин-5-уксусной кислоты хлоргидрата, полученного в примере 75, и в раствор вводят трет-бутилфенилаланинат (0,3 r).В данную смесь вводят раствор (0,13 г) диэтилфосфороцианидата в N,N-диметилформамиде (по каплям) при температуре ледяной бани. После перемешивания полученной смеси в течение 10 мин вводят по каплям раствор (0,14 г) триэтиламина в N N-диметилформамиде при температуре ледяной бани, и смесь перемешивают в течение

30 мин. В реакционную смесь вводят

200 мл этилацетата, и полученную смесь промывают последовательно 50 мл воды, 50 мл 0,1 н. соляной кислоты (дважды), 50 мл 0,1 н. раствора гидрата окиси натрия и 50 мл воды. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, В результате получают 0,4 r трет-бутил3($)-t!(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ил-N-ацетилg(-фенилаланината.

IR: 4"Д" ;", см : 3350 (NH), 1730 (сложный эфир), 1680, 1690 (амид) .

Пример821В100мл5н.раствора хлористый водород — этилацетат растворяют 0,4 г трет †бут-3(S)f1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амико-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензокс3593 36

35 156

as епин-5-ил-N- ацетил-Ы-фенилаланината, полученного в примере 81, и раствор выстаивают в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, в остаточный продукт концентрирования вводят 50 мл простого эфира. Полученную смесь экст рагируют дважды насыщенным раствором бикарбона натрия (по 70.мл) в каждой . экстракции, и водный слой экстраги( руют 50 мл простого эфира. Водный слой нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют 100 мл этилацетата. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

Маслянистый продукт растворяют в

10 мл простого эфира, и в раствор вводят 0,5 мл 5 н. раствора хлористого водорода †.этилацетата. В результате получают 0,2 г 3(Б)- 51(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил )-амнно-4-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-.

5-ил-N-ацетил-o(-фенилаланина хлоргидрата в виде бесцветного порошка, (а(3д-53,5 (c=0,5 в метаноле).

Вычислено, ь. С 63,00; Н 5,95;

N 6,89, Csz11g N О НС1

Найдено, i.: С 62,75; H 5,931

N 6,84.

Пример 83. Смесь 2,4 г третбутил-З(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- рагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата и 1,5 г этил-6-(1-бензилоксикарбонил-,4-пиперидил)-2-метаносульфонилоксигексаноата выдерживают при о

90 С в течение 1 дня. После охлаждения в смесь добавляют 300 мл этилацетата и образовавшийся раствор промывают 57-ным раствором фосфорной кислоты (2 порции по 30 мл) и 20 мл в указанном порядке. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме с получением маслоподобного остатка, который очищают хроматографической обработкой на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат в соотношении

2:1). В результате в виде бесцветно1 ro маслоподобного продукта получают

0,75 г трет-бутил-3(S)-(5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R)-этoKсикарбонилпентил )-амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5ацетата. Из последующей фракции в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 0,7 r трет-бутил-3(S)(5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)1(S)-этоксикарбонилпентил )-амино-4оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата.

Пример 84. В раствор 1,5 г трет-бутил-3(S)- (1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(S) †этоксикарбонилпентил )-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,5-бензоксазепин-5-ацетата в 5 мл уксусной кислоты добавляют 5 мп

307.-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Образовавшейся смеси дают постоять в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем ее разбавляют 100 мл этилового эфира.

Верхний слой удаляют декантацией, а осадок растворяют в 20 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Раствору дают постоять в течение ЗО мин при комнатной температуре. После добавления 4 мл уксусной кислоты смесь подвергают хроматографической обработке на геле МС1 с использованием смеси воды с метанолом в соотношении l:3 в качестве элюента. Элюент концентрируют в вакууме и лиофилизируют с получением в виде бесцветного порошка

0,71 г 3(S)-(i(S)-карбокси-5-(4-пиперидил)-пентил )-амино-4-оксо-2 3 4 5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4,5- уксусной кислоты.

Эксперимент на ингибирование фермента превращения ангиотензина I(ACE) предлагаемыми соединениями.

Эксперимент проводится согласно модификации метода, описанного Cushman и др. (Biochemical pharmacology, 1971, т. 20, с, 1637), При использовании гуппурил-Ы-гистидил-Ы-лейцина (ННЫ) в качестве основы определяется ингибирующая активность АСЕ, выраженная как процент ингибирования на количество гиппуровой кислоты, образуемой АСЕ, при вводе предлагаемого соединения, Предлагаемое соединение, растворенное в буферном растворе

0,02-0,5Х диметилсульфоксида—

100 ммоль бората — НС1 (рН=8,3, с содержанием 300 ммоль хлористого натрия),.-вводится в 100 мл АСЕ (концентрация белка 20 мг/мл), и 100 мкл

ННЫ (1,25 ммоль). В данном эксперименте в качестве контрольного используется буферный раствор борат-HCl содержащий диметилсульфоксид концентрацией, равной концентрации испытываемого раствора. После нагревания о при 37 С в течение 1 ч в раствор вво15

37

1563593

30 дят 150 мкл 1 н. соляной кислоты для завершения реакции. После ввода

0,8 мл этилацетата раствор подвергается центрид угированин со скоростью

11500 об/мин в течение 2 мин. Аликвота в количестве 0,5 мл отделяется от этилацетатного слоя и высушивао ется при температуре ниже 40 С в струе газообразного азота. Остаточный продукт тщательно перемешивается с 4,5 мл дистиллированной воды, и смесь подвергается колориметрическому воздействию при длине волны 228 нм, Результаты испытания, полученные для предлагаемых соединений, приведены в табл. 5.

Влияние предлагаемых соединений на способность ангиотензина I повышать кровяное давление. 20

В качестве экспериментальных животных используются крысы-самцы (Sprague Dawleg) весом 250-350 г, имеющие свободный доступ к воде и пище. Этик крыс анестезируют путем 25 внутрибрюшинного ввода пентабарбиталя натрия (50 мг/кг) за день до проведения испытания. В бедренную артерию вводят полиэтиленовую трубку для измерения кровяного давления, и в бедренную вену вводят такую трубку для инъекции ангиотензина Еи ЕЕ.Трубки закрепляются неподвижно.

В день испытания измеряется среднее кровяное давление в контрольной фазе посредством электрического гемодинамометра (модели MPU-0,5-290-0111, изготавливаемой NEC-Sanei Япония),и регистрируется посредством полиграфа (NEC-Sanei, типа 365, или 40

Nippon Kohden типа RM-45), а затем через бедренную вену вводится ангиотензин I 300 нг/мг и затем ангиотензин II дозой 100 нг/кг для измерения гипертонического действия. Затем 45 вводят через рот дозой 10 мг/кг предлагаемое соединение в виде водного раствора или водной суспензии аравийской камеди, и через 20, 60 и 120 мин после такого ввода повторно вводят 50 ангиотензин Е и ангиотензин ЕЕ для того, чтобы проследить гипертонические реакции. При расчете процента ингибирования гипертонического действия ангиотензина I величина процен та ингибирования корректируется с учетом изменения со временем гипертонической реакции, вызванной ангиотенэином II.

Результаты испытаний, полученные для предлагаемых соединений, приведены в табл. 6.

Влияние предлагаемых соединений на гипертоническое действие ангиотензина I.

В качестве экспериментальных животных используются крысы самцы (Sprague-Dawley) весом 300-400 r, которые имеют свободный доступ к воде и пище. Крысы анестезируются путем внутрибрюшинного ввода пентабарбиталя натрия (50 мг/кг) за день до проведения испытания. В бедренную артерию вставляется полиэтиленовая трубка для измерения кровяного давления..В венную артерию вставляется такая же трубка для ввода ангиотензина I u II.

Трубки закрепляются неподвижно.

В день испытания измеряется среднее кровяное давление в контрольной фазе посредством электрического гемодинамометра (модели ИР— 0,5-290О-Ш, изготавливаемой NEC-Sanei Япония), и регистрируется с помощью полиграфа (NEC-Sanei типа 365 или

Nippon Kohden типа RM-45), и затем вводится ангиотензин Е, а после этого ангиотенэин II через бедренную вену дозой соответственно 300 нг/мг и

100 мг/кг для измерения гипертонического действия, Затем путем внутривенной инъекции вводят дозой 300 нг/кг предлагаемое соединение в виде солевого раствора, и через 5, 1Î, 30, 60, 90 и

I20 мин после этого ввода вводят ангиотензин I u II повторно для определения гипертонических реакций. При расчете процента ингибирования гипертонической активности ангиотензина

I величина процента ингибирования корректируется с учетом изменения со временем гипертонической реакции за счет ангиотензина II.

Результаты испытания, полученные для предлагаемых соединений, приведены в табл. 7.

Соединения, перечисленные в табл,8 подвергались испытанию на ингибирование фермента превращения ангиотензина (ACE) по описанной методике про-. ведения эксперимента, Предлагаемые соединения подвергались испытаниям на токсичность при оральном введении 5 мышам в дозах

300 нг/кг. Мьппи обследовались через неделю после введения (табл. 9).

40

1563593

К2 СН СООВ.1

10 2

1 юн-сн-соотг о

СН2 У

5Н2

)Я о

СН вЂ” У

Таблнца 1

О ИН-СН-СООС2Н м- 3

О -р и сн,оос

Конфигу- МассРация спектр 2 1 (m/å) Спектр IR кЯст(м Я

Пример

SRS+ 426

3330, 1740, 1680

510

3330, 1730, 1680

Таким образом, предлагаемые соединения в испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности.

Формула изоб рет ения

1. Способ получения конденсированных семичленных циклических соединений общей формулы I где R — водород, низший С -С алкил или бензил;

R — низший С -С -алкил возмож1 С 9 но замещенный аминогруппой, фенил (низший С,-С )алкил, циклогексил (низший) алкил., тетрагидропиранил (низший) алкил, пиперидил (низший) алкил, Y — карбоксильная группа, Или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей фор- мулы II

Где Y — низший алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, СНЗС1 2

СНСН СН - Ж

СНзСН подвергают взаимодействию с" соединением общей формулы ЕЕЕ где R 1 и R имеют укаэанные значения

W — галоген или группа R -SO -0a(1 где R — низший алкил, и полученное со единение, где R, низший С -С -алкил и/или У вЂ” низший

6 алкоксикарбонил, подвергают гидролизу с получением соединения (I) где

R, — водород и/или Y — карбоксигруппа, или соединение формулы (I), где

R — бенэил и/или Y — бензилоксикар1 бонил, подвергают каталитическому восстановлению с получением соединения (Е), где К, — водород и/или 7 — карбоксигруппа, или соединение (I), где

R, — водород, подвергают этерификации с последующим при необходимости переводом целевых продуктов в соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что получают целевые соединения (I), где R< — С„-С алкил или(4-пиперидил)-бутил.

Приоритетпоприэ-! накам.

27.04.84 при P — низший С,-СВ— алкил, э амещенный амино группой, пиперидил(низший)алкил, тетрагидропиранил(низший)алкил;

12,08,83 при R — циклогексил(низший) алкил, фенил (низший) С, -С+-алкил;

13.07.84 при К - пиперидил(низший) алкил.

Продолжение табл.t

1563593

ССН3ССН 2

CkiCH 2CH — SS

СН,CH, 3330, 1740, 1670

510

3 СН2 СН2—

СН,"7СН2

536

3320, 1730, 1670

3330, 1740, 1670

536

5 СНЪ i СН2СН2 SR

3330, 1740, 1680

530

CH> X CH2CH2

530

524

О СН2СН2—

524

СИ2СН2—

SR 540

СН2СН2

СН OC W -СН2

2 1 Г 1

СН2

О

СН2 ОС â€” N CHg

СН2

3330, 1740, 1680

540

3330, 1740, 1690, 1680

657

SR,Sw 657

3330, 1740, 1690, 1680

RS+,S 524

9 СН, (CH 2) .,—

3330, 1740, 1680 ф

S — Смесь диастереоизомеров.

Таблица 2 Н! 2

О

МН-СН-СООС 2Н5

N В

НООС

Элементный анализ: Вычислено (найдено),Ж Уасс-спектр

М (m/е)

Формула С Н N

Еонфигурация

"1 "2

Пример

$8, R С1 Н К 0

«НС1.1/2Н 0

10 СН—

50,33 (50,1 1) 5,80. (5,72) 7,34 (7,32) 336

СтЛ з4 Ра

НС1 1/2Н,0

56,70 7,35 (56,64) (7,34) 6,01 (5,97) Ь 1

CHCh CH SR

СНЗСН

3330, 1740, 1680

3330, 1740, 1680

3330, 1940, 1680

3330, 1740, 1680

44

1563593

Продолжение табл.2

Элементный анализ: Вычислено (найдено),% ."" 1 1 1 "

Нри,Еонфигурация

"! «2

Расс-спектр

Н (m/е) мер 56,70 7,35 6,01 (56, 81) (7,28) (6,00) С„Н „Н,О,«

-НС1.1/ãí,<

420

13 СН2СН2

58,59 (58,43) 7,38 5,69 (7,40) (5,60) С„Н,„Н,О, ° .НС1 .1/2Н,О

446

14 СН2СН2 —, 58,59 7,38 5,69 (58,29) (7,41) (5,58) С«4 з4 т с

«НС1. 1 /2Н «О

446

59,32 (59,39) 6,22 5,76 (6,35) (5,72) С g зн q gП, ze а х хНС1. 1/2Н<О

SS

440

55,06 (55,11) Ст "« 30 т 7« .НС1 I/2ÍÐ

6,72 5,84 (6,78) (5,38) SR

434

О р- СН,СНт/ 1

6,72 5,84 (6,66) (5,71) С1 Н з<>ЧтОт х

«НС1 1/2Н О

434

6,50 5,65 (6„47) (5,59) SR

Се«Н зонgg"

«НС1. 1/2НтО

450

53,27 (53, 15) 6,50 (6,20) 5,65 (5,77) С ттН э." О х

НС1 .1/2Н О

450

6,73 (6,68) 50,39 (50,36) 8,01 (7,56) 433

Сзтн Я О(х

2НС1-Н О

57,55 (57,60) SR S

5,84 (5, 93) 7,56 (7,50) 21 СНз(СН ) яз зФ < 4"

«НС1 I /2Н О

434

22 Н

"Смесь днастереоизомеров, 1

++ свободное основание используется для измерения.

Таблица 3

О

I NH- СН- СООВ

2 )

/ g сн2сн2 Н 7 (сн )> соос

Ы2р (в метаноле), град

При- Используемое галоге- R мер нированное соединение

Еоифигурация 1 Я 2

26 BrCH СООС Н

-145 (c=0,7) СН СООС Н5 — (СН) СН S

27 Br (CH<) 3СНя

-200 (с=0,5) СН СН

l2 СНСН СН вЂ” SS

Снзснз

СН СН2СН2 !

СН2СН2CH2CH2—

19 СН2СН2—

20 HN СН2 СН255,06 (54,73) 53,27 (53,32) (56, 47) (5, 62) (8, 28) 322

46

1563593 1 2

I н сисоюв

0 СН СН -. Н) .

Ж 1

НООС

Конфигурация $g ) (в метаноле), град

Пример

"2

9 — 0Н2

-115 (с= О, 5) S -114 (с=0, 6) (CHq) CH

S — 106 (с=0,4) Таблица5

Концентрация, мК

Ингибирующая ак тивность АСЕ,7

Соединение по примеру

77

32

33

43

63

66

69

Таблицаб

Доза, мг/кг (через рот) Ингибирование гипертонической реакции, вызванной ангиотензином, ь, после, мин

Со единение по примеру

20 60 120

58 60

89 86

96 86

78 82 . 73 63

8О

31

29

82

97

98

87

30 -СН2СООС Ь 5 S

0,1

0,1

0,1

0,1

1.

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

Таблица 4

91

99

93

99

93

99

99

47

1563593

Таблица 7

Ингибирование гипертонической реакции, вызванной ангиотензином (1,0%), после, мин

Доза,.

MKI /кг (внутривенно) Соединение по примеру

60

120

90

Таблиц а 8

Соединение Концентрапо примеру ция, М

АСЕ ингибиторная актив— ность, %

10

10 7

10-7

98! 0-7 ! O-7

99

99

Т аб лица 9

Соединение примера

Число выживших особей

Все мыши остались живы без существенных физиологических изменений

Составитель И.федосеева

Редактор Н.Гунько Техред M.Äèäûê Корректор А.Обручар

Тираж 317

Подписное

Заказ 1069

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР!

13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

34

42

43

53

66

69

84

43

53

42

НС1

300

100 98 97

100 100 97

99 100 93

100 100 100

100 100 100

100 100 100

100 100 100

99 100 93

100 IOO 100

100 100 97

74

93

86

99

100 о9

86

9-9

52

82

96

26

7!

78

71