2-фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бензоксазепиноны-3, проявляющие противомикробную активность, и способ их получения

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) 3e sneHo 020377(21) 2458771/23-04 с присоединением заявки М (23) Приоритет (51)М. Кл.2

С 07 О 267/14

А 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 301279 бюллетень Ио 48

Дата опубликования описания 301279 (-)З) УД1 547. 892 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Ю.С. Андрейчиков, .Л ° А. Воронова, З.Д. Белых и A.Í. Плаксина (71) Заявитель

Пермский государственный фармацевтический институт

1.} (54) 2-ФЕНАЦИЛИДЕН-2,5-ДИГИДРО-4,1 — БЕНЗОКСАЗЕПИНОНЫ-З, I ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ И СПОСОБ

ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

:j.

1 2

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к 2-фенацилиден-2, 5-ди гидро-4, 1-бещоксазепинонам-3 общей формулы ром аминогруппа может быть замещена или .превращена в азотсодержащую гетероцик5 лическую группу;

R — водород, алкил, аралкил или арил 11) .

Способ их.получения заключается в том, что,2-хлорацетамидобенэгидрол

ip форму

Сн — 0! С=о

СН-С0 где R — водород или хлор, и к способу их получения.

Эти соединения обладают противомикробными свойствами, поэтому воз- 15 можно их применять в медицине.

Известны 3,5-дигидро-4,1-бенэоксазепиноны-2 формулы

СН вЂ” ОН

t и — с — c)a с1

K1 П

К 0

СН вЂ” 0 сн

N — с

К, Ъ

25 где R — водород или гало ген;

R — водород, алкил, аралкил, 1 арил, ацил, нитроэорадикал или аминоалкил. в кото- 30

Ж

Ю где R, R è R имеют указанные эна4 Р чения, циклизуют под действием алкоголята натрия °

Известные 3,5-дигидро-4,1-бензоксазепиноны-2 проявляют седативную, транквилизирующую и гипнотическую активность, В качестве противомикробных средств изменен широкий ассортимент средств, в том числе хлopамин (бензолсульфохлорамид-натрий) и сулема (дихлорид ртути) (2).

666799

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на жи— вой организм.

Это достигается получением новых производных дигидро-4,1-бенэоксазепинона: 2-фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бензоксазепионами-3 формулы 1 и применением их в качестве веществ, проявляющих противомикробную активность

Способ получения 2-фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бенэоксазепинов-3 заключается в том, что соответствующую ароилпировиноградную кислоту .подвергают взаимодействию с о-аминобензиловым спиртом при кипячении в среде толуола в качестве растворителя.

Схема реакции

СН ОН

R, / СОСН СОСООН + 1 — + г

3Н

СН вЂ” О

СН-СО K где R имеет указанные значения.

Целевые продукты представляют собой желто-оранжевые кристаллические вещества, устойчивые при комнатной температуре, растворимые в спир. те, толуоле, диоксане и других органических растворителях.

В ИК-спектре полученных соединений отсутствуют ликии гидроксила и свободной аминогруппы, но присутствуют полосы 1735-1720 см, со-4 ответствующие валентным колебаниям сложноэфирного карбонила.

Доказательство неаминной, структуры 2-фенацилиден-2, 5-ди гидро-4, 1-бензоксазепинов-3 получают с помощью спектров ПМР, определенных( для растворов в СС04, В спектре ПМР присутствует сигнал при 5,08 м.д., соответствующий двум протонам метиленовой группы. При 6,52 м.д. появля ется синглет,. соответствующий протону метиновой группы. В области

7,0-8,15 м.д. имеется мультиплет, соответствующий девяти протонам ароматических циклов. Сигнал при

13,1 м.д. обусловлен протоном груп пы NH.

В УФ-области длинноволновый максимум полученных соединений нахо)дится около 380 нм, что. близко к

:положению длинноволнового максимума в эфирах <-ариламинобенэоилакриловых кислот (377-380 нм), имеющих аналогичную хромофорную систему.

Пример 1. Получение 2-фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бенэоксазепинона-3.

Смесь 1,54 r (0,008 моль) бензо(, лпировиноградной кислоты в 130 мл! сухого толуола и 1 г (0,008 моль) о-аминобенэилового спирта в 30 мп сухого толуола кипятят в течение

2 ч. После охлаждения реакционной массы выделяют 1,54 г (70Ъ) кристаллического продукта ярко-желтого цвета с т.пл. 153-154 С (иэ спирта) .

Найдено, Ъ: С 73, 28; H 4, 51;

N 5,24, 10 1 э 3

Вычислено, Ъ: С 7.3,11; Н 4,65;

И 5,00.

Пример 2. Получение 2-(п-хлорфенацилиден) -2,5-дигидро-4,1-бензоксазепинона-3, Смесь1,1 r (0,005 моль) п-хлорбензоилпировиноградной кислоты в

70 мл сухого толуола и 0,62 г (0,005 моль) о-аминобензилового спирта в 25 мл сухого толуола кипятят в

20 течение 3 ч . После охлаждения реак— ционной массы выделяют 1,2 г (76Ъ) кристаллического продукта оранжевого цвета с т.пл. 162-163 С (из иэопропилового спирта).

25 Найдено, о. С 65,07; H 3,71;

Б 4,39; С6 11,19, С„, Н„, )О,С .

Вычислено, Ъ. "С 64,96; Н 3, 82;

N 4, 49; С 11, 32.

30 Противомикробную активность 2-фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бенэоксазепинонов-3 изучают методом двухкратНых серийных разведений в жидкой питательной среде на спектре, включающем два штамма: грамм-положительные бактерии Staphylococcus aureus 209-P u грамм-отрицательные бактерии В.CoKi.

Для культивирования бактерий используют мясопептонный бульон. Микробная нагрузка 2,5 ° 10 клеток в 1 мл среды.

Активность оценивают по минимальной бактериостатической (МБсК) концен трации химических соединений, выра женных в мкг/мл.

B качестве растворителя используют спирт.

Наибольшую активность в отношении кишечной палочки проявляет.2-(п-хлорфенацилиден) -2,5-дигидро-4,1-бензоксаэепинон-3 (Р Государственной регистрации 971577), МБсК которого сос тавляет 500 мкг/мл, что вдвое превышает активность сулемы, 2-Фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бензоксаэепинон-3 (Р Государственной регистрации 971477) показывает меньшую активность - 1000 мкг/мл, равную активности сулемы.

В отношении золотистого стафилококка -наиболее высокую активность.

60 проявляет 2-(п-хлорфенацилиден)-2,5-дигидро-4.,1-бенэоксаэепинон-3, МБсК

250 мкг/мл, что в четыре раза выше по сравнению с сулемой (1000 мкг/мл).

2-фенацилиден-2,5-дигидро-4,1у -бензоксазепинон-3 показывает актив666799 г

1 с=о

МН вЂ” С ь

СН-СО Р, 10 где R — водород или хлор, 15

Составитель 3. Латыпова.

Техред О Андрейко Короектоо E. Папп

Заказ 8271/49 Тираж 513 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35 Раушская наб. д. 4/5

Фили ал ППП Патент, г. Ужгород, ул.,Прое ктн ая, 4

Редактор Л. Письман ность 1000 мкг/мл, равную активности ,сулеьы.

Формула изобретЕния

1. 2-фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бензоксазепиноны-Э общей формулы проявляющие противомикробную .активность.

2. Способ получения соединений по п.l, отличающийся тем, что соответствующую ароилпировиноградную кислоту подвергают взаимодействию с о-аминобензиловым спиртом при кипячении в среде толуола в качестве растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании

Р 1090611 кл. С 2 С опублик. 1967, 2. Машковский М..Д. Лекарственные средства. ч, П, М., Медицина, 1972, с. 436-449.