Способ получения производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-4-она или их гидрохлоридов

 

Изобретение касается производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-она, в частности получения веществ формулы I 6Н СН-СН-СН-(Ь-0- -CH -CrNH-chr3-C(0)ORil-C(0)-t} -СН-г -С(0)К„ где R,-ОН, 1-трет-бутоксикарбонил-2-фенилэтиламино-, 1-карбокси-2-фенилэтнламино-, бензилоксиили трет-бутокси-группа; R/(- Н, , й-бутил, зтоксикарбонилметил или бензил; R,- Н, нили изо-С-,-С9-алкил, этил (он замещен ,-циклоалкилом, , толилом, 4-тетрагидропиранилом или 4-тиенилом), С -С -алкил (он замещен 4-пиперидилом или 1-бензш1ОК- сикарбонш1-4-пиперидш10м) . кил (он замещен NH, трет-бутоксикарбониламиноили фталимидо-группой), или их гидрохлоридов, которые обладают гипотензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание способа получения нового класса гетероциклических веществ. Их синтез ведут реакцией соединений формул- II и III (::н сн-сн н-с.с-о-сн;-с(ш ;))-N СНг-С (О)R ;j(II) 1ти .его гидрохлорида с СгНу-0-С(0)-С(0)-К (III), где R, - бензил-, оксиили трет-бутоксигруппа, R в котором -алкил может быть замещен только фтал имидогруппой. Процесс ведут в среде низшего спирта в присутствии цианборгидрида щелочного металла. При необходимости продукт: R,-бeнзилoкcигруппа и/или Rj-C -C -апкил, замещенный 1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилом, гидрируют над РА/С в среде спирта или (для Rj), обрабатывают НВг и получают R,вOHи Rз C -C -aлкил, замещенный 4-пиперидилом; R,- ОН, обрабатывают трет-бутиловым сложным эфиром фенилаланина в присутствии диэтилфосфорцианидата в среде диметилформамида при 0°С и получают R,- 1-трет-бутоксикарбонш1-2-фениламиногруппа; последнюю гидролизуют НС1 и получают R,- 1-карбокси-2-фенш1аминогруппа; R,- ОН или трет-бутоксигруппа и Rj- , последнюю отщепляют гидроокисью щелочного металла и вводят бензилили этоксикарбонилметилили н-бутилгруппу с помощью соответствующего галогенида в среде диметилформамида в прибутствии KI; R,-тpeт-бyтoкcигpyппoй и RJ- , первую гидролизуют НВг или НС1; и/или Rj- -алкил, замещенный фталимидогруппой, последнюю замещают с помощьюгидразингидрата и ди-трет-бутилкарбоната в среде низСО 4 сд 00 о 00 см

СООЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУБЛИН. а 93iiAH

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИД

Н ПАТЕНТ оГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flP ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027932/23-04, 3783501/23-04, 3940048/23-04 (22) 12 ° 08.86 (23) 09.08 ° 84, 19.08.85 (31) PCT/ P 83/00264 PCT/ P 84/00221 (32) 12.08.83, 27.04.84 (33) JP (46) 15.02.89 Бюл. Р 6 (71) Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (JP) (72) Хиросада Сугихара, Кохей Нисика-ва и Кацуми Ито (JP) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент Швейцарии Ф 481937, кл. С 07 d 87/54, опублик. 1970.

Европейский патент У 0072352, кл. С 07 D 223/16, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2,3,4,5-ТЕТРАГИЦРО-1,5-БЕНЗОКСАЗЕПИН-4-ОНА ИЛИ-ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ (57) Изобретение касается производных

2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-она, в частности получения ветаттщ:и:

-СНб-С fNH-CHRIS-C(0) ORz)-C(0)- -СН -С О R „где R,-0H, 1-трет-бутоксикарбонил-2-фенилэтиламино-, 1-карбокси-2-фенилэтиламино-, бензилоксиили трет-бутокси-группа; Rz- Н, С Н, н-бутил, этоксикарбонилметил или бензил; R1- Н, н- или изо-С,-Сб-алкил, этил (он замещен С -С,-циклоалкилом, С Н, толилом, 4-тетрагидропиранилом или 4-тиенилом), Сб-С -алкил (он замещен 4-пиперидилом или 1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилом). С -С>-алкил (он замещен NH, трет-бутоксикарбониламино- или фталимидо-группой), или их гидрохлоридов, которые обладают гипотензивной активностью, что

„„SU, 1459613 А 3 (51)4 С 07 D 267/14, 413/12 //А 61 К 31/55 (С 07 D 413/12 209:50,267:14,. 295:14) может быть использовано в медицине.

Цель изобретения — создание способа получения нового класса гетероциклических веществ. Их синтез ведут реакцией соединений формул IE u III,1 Ð рида с CzH -О-С(О)-С(О)-К (III), где К, — бензил-, окси- или трет-бутоксигруппа р R = R р В котором С q C

-алкил может быть замещен только фталимидогруппой..Процесс .ведут в среде низшего спирта в присутствии цианборгидрида щелочного металла. При необходимости продукт: R --бензилокси1

Ф группа и/или R3-С -С -алкил, замещен- 8 ный I-бензилоксикарбонил-4-пипериди- у у лом, гидрируют над Pd/С в среде спирта или (Лли б ), обрабатывают Нбт и получают К,ОНи R С -С -алкил, замет а щенный 4-пиперидилом; R,- ОН, обрабатывают трет-бутиловым сложным эфиром фенилаланина в присутствии диэтияфосфорцианидата в среде диметилформамида р при 0 С и получают R,- 1-трет-бутоксикарбонил-2-фениламиногруппа; послед- нюю гидролизуют НС1 и получают R,—

1-карбокси — ; R - ОН © или трет-бутоксигрупна и Rz- CzH>, последнюю отщепляют гидроокисью щелочного металла и вводят бензил- или этоксикарбонилметил- или н-буткпгруппу с помощью соответствующего галогенида в среде диметилформамида в присутствии KI; R., — òðåò-бутоксигруппой CJ4 и Rz- С Н;, первую гидролизуют HBr или НС1; и/или R — - С -С -алкил, замещенный фталимидогруппой, последнюю замещают с помощью гидразингидрата и ди-трет-бутнлкарбоната в среде низ1459613

Изобретение относится к способу получения новых производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-она или их гидрохлоридов, которые обладают антигипертонической активностью и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — разработка способа получения нового класса конденсированных семичленных циклических соединений, обладающих антигипертоничес- 10 кой активностью при низкой токсичности.

Пример 1. BÇOмлэтанола растворяют 2 r бензил 3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-i,5-бензокса- 15 зепин-5-ацетата гидрохлорида и в раствор вводят 0,45 r ацетата натрия, 0 35 r уксусной кислоты, 0 45 r этил-2-оксо-4-фенилбутирата и 10 г молекулярного сита 4А. После перемешива- 20 ния смеси при комнатной температуре в течение 30 мин в смесь вводят по каплям раствор 0,34 г цианборгидрида натрия в 30 мл этанола в течение 3 ч.

После дополнительного ввода в смесь раствора цианборгидрида натрия в ЗО мл этанола в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. В остаточный продукт концентрирования вводят 100 мл воды и 30

200 мл этилацетата и смесь перемешивают. После удаления нерастворенного вещества путем фильтрации этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при 35 пониженном давлении. После ввода в остаточный продукт 50 мл простого этилового эфира и 1 r щавелевой кислоты смесь взбалтывают и разбавляют

300 мл петролейного эфира. Получен- 40 ную смесь выстаивают в течение ночи.

Всплывший слой удаляют путем деканта2 ции и в осадок добавляют 50 мл воды и 300 мл этилацетата, после чего осуществляют нейтрализацию избытком бикарбоната натрия. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло отделяют и очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексанэтилацетат в отношении 5:1 — 2:1) и в результате первоначально получают бензил 3(S)-(1-(R)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино;4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5ацетат в виде масла. Этот продукт растворяют в смеси 100 мл петролейного эфира и 20 мл простого диэтилового эфира, в раствор вводят 1 мл раствора хлористый водород — этилацетат (5 н.) и в результате получают

0,9 г гидрохлорида данного продукта в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, Е: С 65,15; Н 6,01;

И 5,07.

С„Н„> 0 НС

Найдено, 7: С 64,65; Н 6,17;

И 4,94.

E. () -86, 9 (с 0,5 в метаноле) .

Из последующих выделяющихся фракций бензил 3(S) — (1(S)-этоксикарбонил-З-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5-ацетат получают в виде бесцветного масла. Этот продукт превращают в era гидрохлорид в виде бесцветного порошка (выход 1,3 r) таким же образом, как описано выше.

Рассчитано, 7.: С 65,15; Н 6,01;

М 5,07.

С, Н N<0g ° НС1 шего спирта на трет-бутоксикарбонил" аминогруппу; К,-трет-бутоксигруппа и

R -С -С -алкил, замещенный трет-бутоксикарбоннламиногруппой, проводят гидролиз с НС1 и получают R,- OH u

R -С -С -алкиламин. Целевой продукт выделяют либо в свободном виде, либо в виде гидрохлорида. Новые соединения малотоксичны и при концентрации

0,1-1 мкмоль ингибируют фермент превращения ангиотензина i на 91-100Х и реакцию, вызванную ангиотензином I при оральном введении в дозе 10 мг/кг после 20 мин на 82-987., а при внутривенном введении в дозе 300 мкг/кг после 5 мин на 99-100Х. 7 табл. l 459613

Найдено, Х: С 64,97; Н 6,18

N 4,99. (d ) > - 62,4 (с 0,5 в метаноле).

Пример 2. В 10О мл этанола растворяют 0,7 г бензил 3(S)-(1-(R)5

-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5 -ацетата, гидрохлорида, полученного в примере 1, и осуществляют каталитическое восстановление при нормальной температуре и при атмосферном давлении с использованием

0,5 г 10Х-ного палладия на углероде (с содержанием 50Х влаги) в качестве катализатора; когда абсорбция водорода прекращается, катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют нри пониженном давлении. В остаточный иродукт концентрирования вводят петролейный эфир и в результате получают 0,53 г (Б)-(1(К)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3,—

4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-3-уксусной кислоты, гидрохлорида в ви- 25 де бесцветного порошка.

Рассчитано, Х: С 57,44; Н 6,08;

N 5,83.

С Н М О НС1 Н О

Найдено, :С 57,39, Н 5,97;

N 5,74.

Pe(7 -98,6 (c 0,6 в метаноле).

Пример 3. Осуществляют каталитическое восстановление 1,1 бензил

3(S)-(1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата гидрохлорида, полученного в примере 1, таким же образом, как описано в примере 2, и в результате получают 0,8 г 4О

3(S)-(1(Б)-этоксикарбонил-3-фенилпро-. пиламино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-3-уксусной кислоты, гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, :С 58,54; Н 5,98;

N 5,94.

С ggOz(N@Og НС1 - 1/2 Н О

Найдено, : С 58,45; Н 6,08;

N 5,71. (Д > -69,9 (с=0,6 в метаноле) .

К данному продукту добавляют 10 мл воды и раствор экстрагируют три раза этилацетатом каждый раз порциями по

50 мл. Экстракт высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, К маслянистому остаточному продукту концентрирования добавляют простой диэтиловый эфир и полученную смесь выстаивают. Выпавшие в осадок кристаллы фильтруют и фильтрат обрабатывают раствором хлористый водород — этилt ацетат, выпавший в осадок порошок извлекают путем фильтрации и в результате получают 3(S)- И (Я)-этоксикарбонил-3-фенилпропил3амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту, гидрохлорид, который имеет более высокую оптическую чистоту. (4 )p -103 (с 0,5 в метаноле).

Пример.4. В смеси мл этанола и 4 мл раствора (1 н ° ) гидроокиси натрия растворяют 0,15 г 3(S)-(1-(R)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты гидрохлорида, полученного в примере 2,полученную смесь выстаивают в течение

2 ч и слабо подкисляют 1 н. соляной кислотой. Осажденный порошок извлекают путем фильтрации, высушивают и растворяют в 10 мл этанола. Нерастворенное вещество отфильтровывают и фильтрат высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают

0,03 r 3(S)-(1(К)-карбокси-3-фенилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, Х: С 59,29; Н 5,92;

И 6,59.

С1 HggN О (3/2 Н О

Найдено, :С 59,63; Н 5,64;

N 6,73. ((), — 112 (с 0,3 в метаноле).

Пример 5. Гидролиз 0,16 r

3(Б) Q (S)-этоксикарбонил-3-феннлпропил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагндро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты гидрохлорида, полученного в примере 3, осуществляют таким же образом, как описано в примере 4. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола и в результате получают 0,1 r

3(S)- (1(S)-карбокси-3-фенилпропил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призм, с т,пл.127130 С.

Рассчитано, : С 60,57; Н 5,81, N 6,73.

С„Н„Н,О, Н,О

Найдено, :С 60,44; Н 5.,69;

N 6,68. (o() > -86,5 (с = 0,4 в метаноле).

1459613

Пример 6. Бензил 3(8)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат гидрохлорид (1,5 г) и этил 4-циклогексил-2-оксобутират

5 (2,63 г) подвергают реакции восстановительного алкилирования аналогично тому как описано в примере 1 и пфодукт очищают в хроматографическо6 колонке, наполненной силикагелем (при использовании в качестве злюента смеси гексан — этилацетат в отношении 5:1 — 4:1). Из первой фракции получают 0,4 г. бензил 3(8)- (1(К)-эФоксикарбонил-3-циклогексилпропил — 15 амйно-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1„5-б нзооксазепин-5-ацетат в виде бесцветного масла.

Рассчитано, %: С 68,94; Н 7,33, С о H>8 N O

,:Найдено, %: С 69,03; Н 7,27, И 5,57. ,(а(ф- 110 (с 1 в метаноле). ,Вторая фракция дает 0,4 г бензил 25

3(Я)- 1(8)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

Рассчитано, %: С 68,94, Н 7,33; З0

N 5,36.

С заН Ng0<

Найдено, %: С 69,08, Н 7,35, И 5960.

Пример 7. Осуществляют каталитическое восстановление бензил 3(S)-31(R)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (О, 35 г),40 полученного в примере 6, с использо-. ванием 10%-ного палладия на углероде в качестве катализатора, таким же образом, как описано в примере 2.Маслянистыи прОдукт раствОряют В простом 45 эфире и в раствор вводят по каплям

0,5 мл раствора (5 н.) хлористого водорода — зтилацетата, в результате чего получают 0 18 r (S) -(1(R) ýòîêсикарбонил-3-циклогексилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты, гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, %: С 58,91; Н 7,09;

N 5,97.

С 3Н 3 N204 HCl

Найдено, %: С 58,89 Н 7,23;

N 5,82.

Ld3> -f34o(ñ, а 0,5 в метаноле).

Пример 8. Осуществляют каталитическое восстановление бензил

3(S)- I.1(S)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-f,5-бензоксазепин»5-ацетата (0,35 г), полученного в примере 6, таким же образом, как описано в примере 2. В маслянистый продукт добавляют 0,31 r 3(S)-(f(S)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призм, т.пл. 135-139 С.

Рассчитано, %:С 62,57; Н 7,53, N 6,34.

С Н З И О 1/2 Н уО

Найдено, %: С 62,7; Н 7,38;

N 6,30. (о() -128 (с: 0,5 в метаноле).

Данный продукт перекристаллизовывают дважды из смеси этилацетата с петролейным эфиром и в результате получают 3(S)-t 1(S)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил амино-4"оксо-2,34,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту в виде бесцветных призм, имеющих более высокую оптическую чистоту и т.пл. 146-148 С.

Рассчитано, %: С 63,87; Н 7,46;

N 6,48 °

С зН М О g

Найдено, %:С 64,07; Н 7,64;

N 6,45. (g7 -166 (с 0,6 в метаноле).

Пример 9. В 10 мл NsN-диметилформамида растворяют 0,3 r 3(S)-jf(S) ýòîêñèKàðáîíèë-3-фенилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-5-уксусной кислоты гидрохлорида, полученного в примере 3, и в раствор вводят трет-бутилфенилаланинат (0,3 r). В данную смесь вводят раствор 0,13 r диэтилфосфороцианидата в N,N-диметилформамиде (по каплям) при температуре ледяной бани. После перемешивания полученной смеси в течение 10 мин вводят по- каплям раствор 0,14 r триэтиламина в

N,N --диметилформамиде при температуре ледяной бани и смесь перемешивают в течение 30 мин. В реакционную смесь вводят 200 мл этилацетата и полученную смесь промывают последовательно

50 мл воды, 50 мл 0,1 н. соляной кислоты (двалды), 50 мл О,f н. раствора гидрата окиси натрия и 50 мл воды.

Зтилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концент14596 рируют при пониженном давлении, в результате чего получают 0,4 г трет-бутил 3(Я)-1.1(S)-этоксикарбонил-3-фенил-пропил1амино-4-оксо-2 3 4 5-тетФ У У

5 рагидро- t,5-бензоксазепин-5-ил-N-ацвтил-d -фенилаланината в виде бесцветного масла.

ИК "„ см : 3350(ИН) g 1730 (сложный эфир); 1680; 1690 (амид) °

Пример 10 ° В 100 мл 5 н.раствора хлористого водорода в этилацетате растворяют 0,4 г трет-бутил

3(Я)(1(Я)-этоксикарбонил-3-фенилпропил )амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро15

-1,5-бенэоксазепин-5-ил-N-ацетил-о(-фенилаланината, полученного в примере, и раствор выстаивают в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и в остаточный продукт концентрирования вводят 50 мл простого эфира. Полученную смесь экстрагируют дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия

25 (по 70 мл в каждой экстракции) и водный слой экстрагируют 50 мл простого эфира. Водный слой нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют

100 мл этилацетата. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт растворяют в 10 мл простого эфира и в раствор вводят 0 5 мл 5 н. раствора хлористого водорода в этилацета- З5 те, в результате получают 0,2 r 3(S)

-(1(Я)-этоксикарбонил-3-фенилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ил-N-ацетил-o(-4åнилаланина гидрохлорида в виде бесцветного порошка.

Ь) -53,3 (с = 0,5 в метаноле).

Рассчитано, %: С 63,00; Н 5,95;

N 6,89.

Найдено, Х: С 62,75; H 5,93, N 6,84.

Пример ы 11-18..Бензил 3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетаты, гидрохлориды, подвергают взаимодействию с этилпируватом или сложным d -кетоэфиром, аналогично тому, как описано в примере 1, и в результате получают соответствующие целевые соединения в виде масла, приведенные в табл.1.

Пример 19. По методике примера 1 получают продукт, который очи13 щают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан — этилацетат в отношении 4:3), и в результате получают 0,28 г бензил 3(Я)-этоксикарбонилметиламино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бледно-желтого масла. см : 3330 (НН), 1 40;

1680 (С-О)

Масс-спект (ш/е): 412 (М ).

Г Зп -148 (с 0,4 в метаноле).

Пример ы 20-32. Осуществляя каталитическое восстановление бензил1,5-бензоксазепин-5-ацетатного производного, полученного в примерах 11-18 с использованием 10Х-ного палладия на углероде в качестве катализатора, таким же образом, как описано в примере 2, получают производные 1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты, представленные в табл.2.

Пример 33. Осуществляют взаимодействие 9,5 r трет-бутил 3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата с этил-4-.

-циклогексил-2-оксобутиратом в восстановительных условиях таким же образом, как описано в примере 1, и полученный продукт очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в отношении 5: 1).

Из первой фракции получают 2,3 r трет-бутил 3(S)-(1(R)-зтоксикарбонил-3-циклогексилпропил)амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

Рассчитано, 7.: С 66,37; Н 8,25;

N 5,73.

С,„Н „Н,О, Найдено, Х: С 66,57; Н 8,57;

N 5,48.

Масс-спектр (m/е): 488 (М") . (с ), -112 (с 0,5 в метаноле).

Из второй фракции получают 3,2 г трет-бутил 3(S)-(1(Я)этоксикарбонил-3-циклогексилпропил )амико-4-оксо-2,3,4,5 — тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветного масла.

Рассчитано, Ж: С 66, 37; Н 8, 25;

N 5,73.

С„Н,Р,О, Найдено, 7: С 66,72; Н 8,72;

N 5,82.

1459613

Масс-спектр (а/е) ° 488 (М+) о

3 (<4-125 (с 0,4 в метаноле).

Пример 34. В 100 мл этанола растворяют 1,5 г трет-бутил 3($)- (1(8)-этоксикарбонил-3-циклогексилпронил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 33, вводят rro каплям 1 н. раствор гидрата окиси йатрия в течение 15 мин. После переиешивания в течение 3 ч раствор разбавляют водой {200 мл) и экстрагируют аростым этиловым эфиром (100 мл).Водный слой слабо подкисляют 1 н. соляйой кислотой и осаждаются кристаллы.

Данный продукт извлекают путем фильтфации и высушивают и в результате по4учают 1,2 г трет-бутил 3(S}-(f(S)карбокси-3-циклогексилмропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцветных игл, с т.пл. 180-183 С.

Рассчитано, 7: С 65,20; Н 7,88;

М 6,08.

С 5Н зР О6

Найдено, %: С 65, I8; Н 7,83;

N 6,14. (Ы в-122 (с = 0,5 в метаноле) .

Пример 35. В 10 мл N,N-диметилформамида растворяют 0,25 г трет-бутил 3(S}-Г1(Б)-карбокси-3-циклогексилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 34, и в раствор вводят бензилбромид (О, 14 г) бйкарбонат натрия (0,7 г) и йодид калия (0,05 г). Реакционный раствор пЕремешивают при комнатной температурЕ в течение 6 ч., разбавляют водой (f00 мл) и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают последовательно

1 н. соляной кислотой и водой, высушнвают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый продукт очищают в хроматографической колонке, наполне нной силикагелем (при отношейии гексан : этилацетат = 5 : 1), в результате чего получают 0,25 r трет-бутил 3(S)- (1(Б)-бензилоксикарбонил-3-циклогексилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат в виде бесцветного масла, ИК „„„, см : 3330 (NH); 1740;

f680 (СюО} (о 3р -155 (с 0,6 в метаноле}.

Масс-спектр {ш/е): 550 (M ) I0

Пример ы 36-37. Осуществляя реакцию трет-бутил 3(S)-tf(S)-карбокси-3-циклогексилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата с соответствующим галогенидом, аналогично примеру 34, получают бензоксазепиновые производные, приведенные в табл.3.

Пример 38. В 10 мл 5 н. раствора хлористый водород-этилацетат растворяют 0,5 г трет-бутил 3(S)(1($)-этоксикарбонил-З-циклогексилпропил3-, амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 33, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение

4 ч. В раствор вводят 200 мл петро20 лейного эфира и полученную смесь тщательно взбалтывают. После удаления всплывшего слоя путем декантации ос-таток разбавляют 50 мл воды и трехкратно экстрагируют этилацетатом пор2б циями по 100 мл. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. В вязкий остаточный продукт вводят простой этиловый

3g эфир и в результате получают 0,37 г

3 (S) 1"1(S)-этоксикарбойил-3-циклогексилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных

35 кристаллов с т пл 135-139 С.

ol3g -144О (с = 0,3 в метаноле).

Данный продукт перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира и в результате получают

4о 3(S)-(1($)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту в виде бесцветных призм, которая идентична соединению, 4 получаемому путем перекристаллизации в примере 8.

Пример 39-41. Производные трет-бутилового сложного эфира бензоксазепин-5-уксусной кислоты, полученные в примерах 35-37, подвергают обработке хлористым водородом аналогично описанию примера 38, в результате чего получают производные бензоксазепин- 5-уксусной кислоты, приведенные в табл.4.

Пример 42. В 1 мл этанола растворяют 0,2 г 3(Б)-(1(Б)-этоксикарбонил-3-циклогексилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэ14596

ll оксазепин-5-уксусной кислоты, полученной в примере 38, и в раствор вводят 3 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч

5 раствор слабо подкисляют 1 н. соляной кислотой. Осажденные кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой, высушивают и перекристалли- 10 зовывают иэ этанола. Получают 0,14 г

3(8)-(1(S)-карбокси-3-циклогексилпропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 202-205 С.

Рассчитано р С 59 70 Н 7 у 16 у

N 6,63.

С,Н N O Н О

Найдено, Е: С 59 81 Н 7;03;

N 6,68.

Р) -131 (с = 0,4 в метаноле).

Пример 43. В 5 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия растворяют 0,2 r 3 (S)-(1(S)-этоксикарбонил- 25

-3-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты, гидрохлорида, полученного в примере >7 и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор нейтрализуют

1,5 мл уксусной кислоты и очищают в хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАР-2 (при элюировании смесью ацетон — вода в отношении 1:1).

Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют. Получают

0,16 r 3(S)--, (1(S)-карбокси-3-(3,4,5;—

6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)- 40 амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин- 5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

, Рассчитано, 7: С 57,82; Н 6,55;

И 6 74. 45

С,Н,N„,΄1/2 Н О

Найдено, 1 С 57, 41; Н .6, 01;

N 6,36.

Cd) р — 128 (с 0,4 в метаноле).

Пример 44. 3(8)-(1(8)-Этокси- 5р карбонил-3-(4-пиперидил)пропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-5-уксусную кислоту, полу" ченную в примере 30, подвергают гидролизу таким же образом, как описано в примере 43, очищают и л офилиэируют.

Получают 3(S) — t1(S)-карбокси-3-(4-пиперидил)-пропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ук13

12 сусную кислоту в виде бесцветного порошка. (d) g -132 (с 0,6 в метаноле).

Масс-спектр (т/е): 406 (ИН+).

Пример 45. 3(S)-Г1(8) -Этокси— карбонил-3-(4-тианил)пропил)амино4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту, гидрохлорид, полученный в примере 29, подвергают гидролиэу таким же образом,как описано в примере 43, и очищают в хроматографической колонке, наполненной Амберлитом XAD-2. Элюат концентрируют при пониженном давлении и в результате получают 3(8)"t1(8)-карбокси-3-(4-тианил)пропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту в виде кристаллов.

Расечитано, Х: С 54,53 Н 6,41;

N 6,36.

С„Н N 0, Н10

Найдено, 7.: С 54,12; Н 6,32;

N 6,30.

Пример 46. В 150 мл ацетонитрила растворяют 5 r бенэил 3(8)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата гидрохлорида и 13 г этил 2-бром-5-фталимидогексаноата и в раствор вводят 3,2 г триэтиламина. После нагревания при 80 С в течение 4 дней раствор концентрируют при пониженном давлении, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 150 мл этилацетата. Этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Этилацетат (15 мл) и щавелевую кислоту (3 г) вводят в остаточный продукт. В раствор вводят пет-, ролейный эфир (200 мл) и полученную смесь взбалтывают. После выстаивания всплывший слой отделяют путем декантации и в осадок добавляют 100 мл воды и 150 мл этилацетата. Полученную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия, этилацетатный слой высушива" ют над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

Полученное в результате масло отделяют и очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гек:.анэтилацетат в отношении 2:1 — 3:2), в результате чего сначала получают

2,3 г бензил 3 (S)-(1(К)-этоксикарбонил-5-.фталимидопентил)амино-4-оксо14596

13

2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазеПин-5-ацетата в виде бесцветного маслае

ИК „,".,„", см- : 3330 (NH),"

1770; 1740; 1720, 1680 (С О).

Р3в - 104 (i метаноле).

Иэ следующей фракции получают бензил 3(S)- )f (S)-этоксикарбонил-5 "фталимидопентил,1имино-4-оксо-2, 3, 4, — 10

$-eewpar o-1, 5-бензоксазепин-5-ацеФат в виде бесцветного масла.

ИК "" см ; 3330 (NH) мн Кс ° р

1760 1710; 1680 (COf.

И3в — 100 (в метаноле) .

Приме р 47. В20млэтанола растворяют 0,15 г бензил 3(Б)-(1(Б)«этоксикарбонил-5-фталимидонентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 48, и осуществляют каталитическое восстановление при нормальной температуре и при атмосферном давлении при использовании 0,1 г

10%-ного палладия на углероде в ка25 честве катализатора. После прекращения потребления водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Иаслянистый продукт растворяют в 3 мл простого этилового эфира, и в раствор вводят 0,5 мл 5 н. раствора хлористого водорода-этилацетата. Получают 0,12 г 3(S) — (1(S)-этоксикарбонил-5-фталимидопентил)амино-4-оксо-2,3, 35

4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5- уксусной кислоты, гидрохлорида, в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, %: С 56,07; Н 5,61, й7 54 40

CgI H q 1 1 HCl * 1/2 Н О

Найдено,.7:С 56,19; Н 5,31, N 7 44.

Cljy- 104 (в метаноле).

Пример 48. По методике приме45 ра 1 получают маслянистый продукт, отделяют и очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем.

Получают 1,5 г трет-бутил 3(Б)-(1(R)-этоксикарбонил-7-47anmmporenvant60 амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5-ацетата из первой фракции.

ИК < „"",„",", см " : 3340 (БН); 1770, 1740; 1710; 1670 (С=О) .

Ге(3в- 104 (в метаноле).

Из второй фракдии получают 1,7 г трет-бутил 3(S)-(1(Б)- этоксикарбонил-7-фталимидогептил) амина-4-оксо-2,3,—

-4,5-тетрагидро-1,5 бензоксазепин-5-ацетата.

ИК v ""„„""„„ „."," см- : 3340 (Н) 1775;

1740; f 720) 1680 ° (Са О) I.о 115 (в метаноле).

Пример 49. В 5 мл 5 н. раствора хлористого водорода-этилацетата растворяют 0,12 г тр6т-бутил 3(Б)-I.f(R)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 48, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В раствор вводят петролейный эфир (100 мл) и выпавший осадок высушивают при пониженном давлении.

Получают 0,08 г 3(S)- kf(R)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-i,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты гидрохлорида, в виде бесцветного порошка.

Сс(Зв — 128 (в метаноле).

Рассчитано, %: С 58,34," Н 5 90;

М 7,03.

С НззИзО НС1 ° 1/г Н О

Найдено, %: С 58,25, Н 5,75;

N 7,08.

Пример 50. В 5 мл 5 н. раст" вора хлористого водорода — этилацетата растворяют 0,11 г трет-бутил 3(Б)— 51(S)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 48, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В раствор вводят петролейный эфир (100 мл) и осажденный осадок высушивают при пониженном давЛении. Получают 0,095 r 3(S)-(1(Б)-этоксикарбонил-7-фталимидогеHTHJI)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-уксусной кислоты, гидрохлорида, в виде бесцветного порошка, Рассчитано, %: С 58,34; Н 5,90, N 7,03.

С1 Н М О1 ° НС1 1/2 Н10

Найдено, %: С 58,43; Н 6,021

N 6,80, Гс ) - 104 (в метаноле).

Пример 51. В 10 мл этанола растворяют 0,7 r трет-бутил-Э(S)— — 11(Б)-этоксикарбонил-7-фталимидогептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата,полученного в примере 48, и в раствор вводят 0,29 г гидразин гидрата. Пос1459613

l6

15 ле отстаивания в течение ночи раствор концентрируют при пониженном давлении, разбавляют 50 мл воды и экстрагируют пять раз 30 мл (в каждой экстракции) этилацетата. В этилацетат5 ный слой добавляют 50 мл воды и

0,7 мл бикарбоната натрия и в полученную смесь при одновременном перемешивании вводят по каплям 0,38 r ди-трет-бутилдикарбоната.После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 0,5 ч этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования очищают в хроматографической колонке, наполненной силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в отношении 2:1), и в результате получают 0,51 r трет-бутил 3(S)$7-трет-бутоксикарбониламино-1($)-этоксикарбонилгептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в виде бесцвет- 25 ного масла.

1"„и, ;с я см - ° 1740, 1710

1680 (С=О). (с(Дп — 122 (в метаноле).

Пример 52. В 10 мл 5 н. раст- ЗО вора хлористого водорода " этилацетата растворяют 1,1 г трет-бутил-3($)-(7-трет-бутоксикарбониламино-1($}этоксикарбонилгептил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, полученного в примере 51, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

В раствор вводят петролейный эфир и осадок высушивают при пониженном 40 давлении. Получают 0,9 г 3($)-(7-амино-1(Б)-этоксикарбонилгептил7амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1, 5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты, гидрохлорида в виде бесцветного порошка. 45 (61у -108 (в метаноле).

Пример 53. В15 мл 1н. раствора гидрата окиси натрия растворяют

0,5 г 3(S) (7-амино 1(S) этоксикарбонилгептил1-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты дигидрохлорида, полученного в примере 52, и раствор выстаивают при комнатной температуре в течение

30 мин. В раствор вводят уксусную кислоту (3 5 мл), и смесь очищают в хроматографической колонке, наполненной Амберлитом ХАП-2 (отношение метанол:вода 1:2).Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют.

Получают 0,31 г 3(S)-(7-акино-1(S)-карбоксигептил3-амино-4-оксо-.2,3,4,—

5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Го 1в - 159 (в метаноле).

Масс-спектр (ш/е) : 394 (МН ).

Пример 54. По методике примера 1, используя соответствующие исходные продукты, получают целевой продукт в виде маслянистого остатка,который подвергают разделение в хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием для элюирования смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1 — 1:1. После выпаривания первой фракции получают третбутил 3(S) — (1-(R)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил1амнно-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,65 г) в виде бесцветного масла.

ИК "„ „ „;" см - : 3330 (NH) j 1770;

1 740; 1 7 10; 1680 (С=О) . (g7 -110 (в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 593 (М+) .

После выпаривания второй фракции получают трет-бутил 3(Б)(1($)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил)амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,75 г) в виде бесцветного масла.

ИК "„"."„ -: 3320 (Нн); 1770;

1 740; 17 10; 1670 (C=0) ° (g )„— 123 (в метаноле) .

Масс-спектр (m/е): 593 (М+) .

Пример 55. Смесь 5 н. раствора хлористого водорода-этилацетата (5 мл) и трет-бутил 3(Б)-(1($)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (О, 1 г) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Эту смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл) и осаждают бесцветный порошок, который извлекают и высушивают в вакууме. Получают

3(S) — (1(S)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту, гидрохлорид (0,08 r). (3 — 108 (в метаноле) .

Рассчитано, X: С 57,68; Н 5,53;

N 7 21.

С 1Н,N 0 HC1 . 1/2 Н О

Найдено, Х: С 57,65; Н 5,65;

N 7,13. I 459613

17

Пример 56..Смесь трет-бутил

3(Б)-(1(Б)-этоксикарбонил-6-фталимидогексил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксаэепин-5-ацетата (0,65 г), гидразин гидрата (0Ä27 г)

5 и зтанола (10 мл) выстаивают в течение ночи при комнатной температуре.

Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют э илацетатом (50 мл х 4). В смесь органического экстракта, воды (50мл) и; -бикарбоната натрия (0,65 г) вво" дат по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (0,36 r) с одновременным перемФшиванием при комнатной температуI рф. После перемешивания смеси в течфние 30 мин этилацетатный слой отдФляют, высушивают над безводным с1 льфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрйрования подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненнОй силикагелем, с использованием смеси гексан-этилацетат s отношении 25

2: 1 — 1: 1 для элюирования, и.в результате получают трет-бутил 3(S)—

-(6-трет-бутоксикарбониламино"i(S)-зтоксикарбонилгексил|амино-4-оксо-

-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэе- 30 пин-5-ацетат (0,54 r) в виде бесцветного масла.

q м а к с см : 1740; 17209

1680 (С=О) .

Гс 3р — 128 (в метаноле) .

Масс-спектр (m/е): 563 (M ).

Пример -57. Раствор трет-бутил-3(S) (6-трет-бутоксикарбониламино-1(Б)-этоксикарбонилгексил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,5 r) в 5 н. растворе хлористого водорода-этилацетата (10 мл) выстаивают в течение

3,5 ч при комнатной температуре.

В раствор вводят петролейный эфир (80 мл), образующийся осадок извлекаЮт и высушивают в вакууме. ПолучаloT 3(S) — Г6-амино-1(S)-этоксикарбонилгексил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту, дигидрохлорид (0,4 r), де бесцветного порошка. (Ь) р — 118 (в метаноле).

Масс-спектр (m/å): 407 (М+).

Пример 58. Раствор 3(S)-(6-амино-1(S)-этоксикарбонилгексил)амино.-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5-уксусной кислоты,дигидрохлорида (0,35 г), в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (10 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксус ной кислоты (2,5 мл) смесь подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной Амберлитом XAD-2, с использованием для элюирования смеси метанол-вода в отношении 1:10. Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют. Получают 3(S)(6-амино-1(Б)-карбоксигексил3амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,17 r) в виде бесцветного порошка. (3в- 157 (в метаноле) .

Haec-спектр (m/e) : 380 (NH ). ((Б)-карбоксиоктилДамнно-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусная кислота (0,2 r) в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, Е:С 56,46, Н 7,34;

N 9,87.

С Н И О Н 0

Найдено, 7:С 56,61; Н 6,86;

N 9,85. (,1)в- 147 (в метаноле).

Спектр SIMS (m/е): 408 (МН ) .

Пример 59. По методике примера 1, используя соответствующие исходные продукты, получают маслянистый остаток целевого продукта, который подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат в отношении 2:1. После выпаривания первой фракции получают трет-бутил 3(S) †(1-(R)-этоксикарбонил-9-фталимидононил)амино-4-оксо-2;3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,45 r) в виде бесцветного масла.

ИК м кс, см- . 3320 (Н); 1770;

1740; 1740; 1680 (С О).

ГЫ)в- 100 (в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 635 (N ).

Из второй фракции получают трет-бутил 3(Б)-(1(S)-этоксикарбонил-9-фталимидононил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагицро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,55 г) в виде бесцветного масла.

ИК „" „,, cM - : 3320 (NH) 1770;

i 74O; 1710; 1680 (C=O) .

98 (в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 635 (М+).

Пример 60. Смесь трет-бутил

3(S) — (1(Б)-этоксикарбонил-9-фталимидононил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0908 r) 20 вора хлористого водорода - этилацетата (8 мл) выстаивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл), в результате чего осаждается бесцветный порошок, который извлекают и высушивают при пониженном давлении. Получают 3(S)-(9-амино-1(S)-этоксикарбонилнонил|амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту, дигидрохлорид (0,25 г).

Рассчитано, Х:С 51,11у Н 7,26, N 7,77.

С ЭН кИзО, 2НС1 Н О

Найдено, 7: С 51, 1.7; Н 7,57;

N 7,34. о (ilz- 110 (в метаноле).

Пример 63. Раствор 3(S)-(9-амино-1 (S) ýòoêñèêàðáîíèëíîíèë àìèно-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты, дигидрохлорида (0,2 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (6 мл) выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Ввводят уксусную кислоту (1,5 мл) и полученную смесь подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной Амберлитом XAD-2, с использованием в качестве элюента смеси метанол. — вода в отношении 1:2.

Элюат концентрируют в вакууме.и лиофилизируют. Получают 3($)- 9-амино-1(S) — карбоксинонил -амино-4-оксо-.

-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин 5-уксусную кислоту (0,15 r) в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, 7: С 57,39; Н 7,57;

N 9,56 °

С,Н „N 0 Н О

Найдено, 7:С 57,42, Н 7,27;

N 9,58. (о()р- 142 (в метаноле).

Спектр SINS (m/е): 422 (МН ).

Пример 64. Смесь бензил 3($)-амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксазепин-5-ацетата,гидрохлорида (2,5 r), этанола (30 мл), ацетата натрия (0,57 г), уксусной кислоты (0,4 r), этил 5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-2-оксовалерата (2,5 r) и молекулярного сита ЗА(10 г) перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. К перемешанной смеси добавляют по каплям раствор цианборгидрида натрия (0,4 г) в этаноле (50 мл) в течение 2 ч. После выстаивания в течение ночи при комнатной температуре смесь

i 459613 и 5 н. раствора хлористого водорода— этилацетата (5 мл) выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч, Смесь разбавляют петролейным эфиром (80 мл), в результате осаждается

5 бесцветный порошок, который извлекают и высушивают при пониженном давлении. Получают 3(S)-fi(S)-этоксикарбонил-9-фталимидононил)амино-4- 10

-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту, гидрохлорид (0,066 г).

Го(3з — 101 (в метаноле).

Рассчитано, Ж: С 58,56; Н 6,29; 15

М 6,72.

С, Н з Ж О 1/2 Н О

Найдено, Х: С 59,29; Н 6,48;

И 6,51.

Пример 61. Смесь трет-бутил 20

3(S) — (1(S)-этоксикарбонил-9-фталимидононил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,47 г), гидразингидрата (0,18 г) и этанола (10 мл) выстаивают в тече- 25 ние ночи при комнатной температуре.

Смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл х х 4). В органический экстракт вводят 30 воду (50 мл) и бикарбонат натрия (0,5 г) и к полученной смеси добавляют по каплям с одновременным перемешиванием ди-трет-бутилдикарбонат (0,24 г). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре этилацетатный слой высушивают над ,безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрирования очиШают в хромато- 40 графической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексана с этилацетатом н отношении 2:1, и в результате получают трет-бутил 3(S)-f9- 45

-трет-бутоксикарбониламино-1(S) ýòîêсикарбонилнонил7амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,35 г) в виде бесцветного масла. 50

ИК 4 " ;", см : 1740; 1710; 1680 (c=n)

Масс-спектр (m/е): 605 (М ) .

С 1> — 116 (в метаноле) .

Пример 62. Смесь трет-бутил

3 (S) -t 9-трет-бутоксикарбониламино-1 (S) — э ток с ик арб онилн он ил) амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,33 г) и 5 н. раст21

1459613 концентрируют в вакууме и разбавляют смесью воды (300 мл) и этилацетата (300 мл). Полученную смесь тщательно перемешивают и фильтруют. Этилацетатнйй слой отделяют, высушивают над

5 безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаточный продукт растворяют в смеси этилацетата (20 мл) с щавелевой кислотой (2 г,). Данный раствор разбавляют петролейным эфиром (300 мл) и всплывший слой удаляют путем декантации. К осадку добавляют воду (100 мл), этилацетат (200 мл) и избыточное количество бикарбоната натрия, Этилацетатный слой о деляют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаточный продукт пбдвергают разделению в.хроматогра- 20 фйческой колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве эЛюента смеси гексана с этклацетатом в отношении 2."1. После выпаривания прорвой фракции получают бензил 3(S)- 25

-(4-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонил)амина-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-S-ацетат (0,65 г) в виде бесцветного масла. 30

ИК с » кс, см: 3320 (ИН); 1740, 1690; 1680 (С О).

Масс-спектр (ш/е): 671 (М ).

Иэ второй фракции получают бензил

3(В)-(4-(1-бензилоксикарбонил-4-пипе35 ридил)-1(S)" этоксикарбонил-бутил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-i,5-бенз" оксазепин-5-ацетат (0,75 r) в виде бесцветного масла.

ИК <"Д"."Д,, см : 3320 (NH}, 1?40, 1690, 1680 (С О) .

Масс-спектр (ш/е): 671 (М ) .

Пример 65. Раствор бензил

3(S}-Г4-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилбутнл)ами- 45 но-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1, 5- бензоксазепин-5-ацетата (0,65 r) в этаноле (50 мл) подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10%-ным палладием на углероде (1 r, 50% влаги) при комнатной температуре и атмосферном давлении. После прекращення потребления водорода катализатор удаляют путем фильтрации и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаточный продукт растирают четырехкратно с простым этиловым эфиром (100 мл) и затем растворяют в этаноле (5 мл).

К данному раствору добавляют 5 н. раствор хлористого водорода — зтилацетата (l мл) и полученную смесь разбавляют простым эфиром. Получают в осадке 3(S)-1"1(R)-этоксикарбонил-4-(4-пиперидил)бутиламино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-5-уксусную кислоту, дигидрохлорид (0,12 r) в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, %: С 49,64 Н 7,06, N 7,55.

С„Н„Н,О, 2НС1 2Н,О

Найдено, %: С 49,17; Н 6,99;

N 7,52.

ЫЗв- 121 (в метаноле).

Пример 66. Раствор бензил

3{S}-k4-(1-бенэилоксикарбонил-4-пиперидил)-1-(Я)этоксикарбонилбутил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,75 г) в этаноле подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10%-ным палладием.на углероде (1 г, 50% влаги) при нормальной температуре и под давлением до тех пор, пока не прекращается потребление водорода. После удаления катагизатора путем фильтрации фильтрат концентрируют и разбавляют простым этиловым эфиром (30 мл), в результате осаждается бесцветный порошок,который извлекают путем фильтрации и затем растворяют в этилацетате (10мл).

К раствору добавляют 5 н. раствор хлористого водорода — этилацетата (2 мл) и полученную смесь разбавляют простым этиловым эфиром (50 мл), в результате чего осаждается бесцветный порошок, который извлекают путем фильтрации. Получается 3(Б}-(1($)-"этоксикарбонил-4-(4-пиперидил)бутил)амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту, дигидрохлорид (0,45 r).

Рассчитано, %: С 49,64 Н 7,06;

N 7,55.

С Н эМзО, . 2НС1 2Н О

Найдено, %.: С 49,83, Н 7,07;

N 7,29.

jp(j D — 93 {в метаноле) .

Пример 67. Раствор 3($)-(1(S)-этоксикарб онил-4-(4-пиперидил) бу» тил)-амино-4-оксо-2,3,4,S-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты, дигидрохлорида (0,35 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия

{8 мл) . выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре, После до" бавления уксусной кислоты (1,5 мл) 1459613

23

15 смесь подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной гелем МС1 (СНР 20Р 150-300 мк, Mitsubishi Chemical) с использованием в качестве элюента смеси вода — метанол в отношении 2: 1. Элюат концентрируют B вакууме и лиофилизируют. Получают 3(S)-(1(S)-карбокси-4-(4-пиперидил)бутил брамино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,2 r) в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, Е: С 56,491 Н 7,22

N 9,41.

С2„Н Ng0 g 3/2 Н О

Найдено, Ж: С 56 86; Н 7 31;

N 9,41. (ef) р- 133 (в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 420 (МН )

Пример 68. Смесь бензил

3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата, гидрохлорида (3,4 г), этанола (30 мл), ацетата натрия (0,77 г), уксусной кислоты (0,56 r), этил 6-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-2-оксогексаноата (4,4 г) и молекулярного сита

ЗА (10 r) перемешивают в течение

1О мин при комнатной температуре.

К перемешанной смеси добавляют по каплям раствор цианборгидрида натрия (0,6 r) в этаноле (50 мл) в течение

3 ч. После выстаивания в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме и разбавляют смесью воды (100 мл) и этилацетата (200 мл). Полученную смесь тщательно перемешивают и фильтруют. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрирования растворяют в смеси этилацетата (20 мл) и щавелевой кислоты (3 г). Этот раствор разбавляют петролейным эфиром (100 мл) и поверхностный слой удаляют путем декантации. К осажденному продукту добавляют воды (50 мл),этилацетат (200 мл) и избыточное количество бнкарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме.Маслянистый остаточный продукт выпаривания подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексан — этилацетат:в отношении 2:1. После выпаривания

55 первой фракции получают бенэил 3(S)-(5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-.1-(R)-зтоксикарбонилпентил)амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,35 г) в виде бесцветного масла.

ИК 4"„" „", см : 3320 (ЯН); 1730, 1680 (C ) .

Масс-спектр (m/å), 685 (М+).

Из второй фракции получают бензил

3 (S)-(5-(1-бенэилоксикарбонил-4-пиперидил)-I (S)-этоксикарбонилпентил)амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,65 г) в виде бесцветного масла.

ИК „ " „,", см : 3330 (NH); 1730, 1680 (С О).

Масс-спектр (m/å), 685 (М ) .

Пример 69. Раствор бензил

3 (S)-(5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил}-1 (Н) этоксикарбонилпентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,35 г) в этаноле (20 мл) подвергают каталитическому гидрогенолизу над fOX-ным палладием на углероде (0,5 г, 50Х влаги) при комнатной температуре и при повышенном давлении до тех пор, пока не прекращается потребление водорода. После удаления катализатора путем фильтрации фильтрат концентрируют. К остаточному продукту концентрирования добавляют 5 н. раствор хлористого водорода — этилацетата (1мл) и полученную смесь разбавляют простым этиловым эфиром (50 мл), в результате чего осаждается 3(S)- 1(R)—

-этоксикарбонил-5-(4-пиперидил)пентил 1-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-5-уксусная кислота, дигидрохлорид (0,25 г) в виде бесцветного осадка. Эту кислоту растворяют в 1 н. растворе гидрата окисинатрия (10 мл) и полученный раствор выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2 мл) смесь подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной гелем МС1, с использованием смеси вода — метанол (2:1) в качестве элюента. Злюат концентрируют в вакууме и лиофилизируют.

Получают 3($)-t1-(R)-карбокси-5-(4-пиперидил)пентил)амино-4-оксо-2,3,—

4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5-уксусную кислоту (0,15 r) в виде бесцветного порошка.

1459613

30

Рассчитано, Х: С 57,38; Н 7,44, И 9,13.

С1 Н9,N > О 3/2 Н О

Найдено, X: С 57,39, Н 7,62;

N 9,06.

Га Зр- 149 (в воде).

Масс-спектр (m/е): 434 (МН ).

Пример 70. Раствор бензил

3(S}-Е5-(t-бензилоксикарбонил-4-пипе- 10 ридил)-1(S)-этоксикарбонилпентил7амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-5-ацетата (0,65 г) в этаноле (40 мл) подвергают каталитическому гидрогенолизу над 10 -ным палладием на углероде (1 г, SO влаги) при комнатной температуре и при повьппенном давлении -до тех пор, пока не прекращается потребление водорода.

После удаления катализатора путем 20 фильтрации фильтрат концентрируют.

В остаточный продукт концентрирования вводят 5 н. раствор хлористого водорода — этилацетата (2 мл)и полученную смесь разбавляют простым 25 этнловым эфиром (50 мл). Осаждается

3-(8) — (1(S)-этоксикарбоннл-5-(4-пиперидил)пентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусная кислота, дигидрохлорид (0,45 r) и виде бесцветного осадка.

Эту кислоту растворяют н 1 н. растворе гидрата окиси натрия (15 мл) и полученный раствор выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (3 мл) смесь подвергают разделению в хроматографической колонке,наполненной силикагелем МС1, с использованием в качестве элюента смеси 40 вода — метанол в отношении 2: 1. Элюат концентрируют в вакууме и лиофилизируют. Получают 3(S)-Г1-(S)-карбокси-5-(4-пиперидил)пентил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5 бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,3 r) в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, %: С 57,38; Н 7,44;

N 9,13.

С И >,ИзО 3/2 Н О

Найдено, %: С 57,01; Н 7,769

N 9,00. (оЦ, — 118 (в воде).

Масс-спектр (m/е): 434 (HH"), П р и м е,р 71. Смесь трет-бутил

3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-. ацетат (2,4 r), этанола (30 мл), уксусной кислоты (0,5 r), этил 7-(1-бензилоксикарбо26 нил-4-пиперидил)-2-оксогептаноата (3,2 г) и молекулярного сита ЗА (10 r) перемешивают в течение 10 мин. К перемешанной смеси добавляют по канлям раствор цианборгидрида натрия (0,51 r) в этаноле (SO мл) н течение 3 ч при комнатной температуре. После выстаинания в, течение ночи при комнатной температуре смесь концентрируют н вакууме и разбавляют смесью воды (50 мл) и этилацетата (200 мл). Полученную смесь тщательно перемешивают и фильтруют. Этилацетатный слой промывают последовательно 0,1 н. соляной кислотой, 0,1 н. раствором гидрата окиси натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси гексан-этилацетат в отношении

2: 1. После выпаривания первой фракции получают трет-бутил 3(S)-(6-(1-бензилоксикарбонил-4-пипер щил)-1(S)-этоксикарбонилгексил)амина-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,35 r) в виде бесцветного масла.

Ф

ИК "" „ „, см: 3320 (NH); 1730;

1680 (C=O) .

Из второй фракции получают третбутил 3(S)-(6-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(Я)-этоксикарбонилгексил брамино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,5 F) в виде бесцветного масла.

ИК v "", „,, см : 3320 (NH) 1 30, 1680 (C ).

Масс-спектр (m/е): 665 (М+).

Пример 72. К раствору третбутил 3(S) — 6-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилгексил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра-гидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,35 r) в уксусной кислоте (1 мл) добавляют 30 .-ный раствор бромистого водорода — уксусной кислоты (2 мл).

Полученную смесь выстаивают в тече-. ние 1 ч при комнатной температуре и затем разбавляют простым этиловым эфиром (100 мл). Поверхностный слой удаляют путем декантации и образующийся осадок растворяют в 1 н. растноре гидрата окиси натрия (10 мл).

Раствор выстаивают н течение 60 мин при комнатной температуре. После до1459613

27

28 бавления уксусной кислоты (1 мл) смесь подвергают разделению s хроматографической колонке, наполнейной гелем МС1, с использованием в качестве элюента смеси вода — метанол

5 в отношении 1:2 ° Злюат концентрируют в вакууме и лиофилизируют и в результате получают 3(S)-(1(К)-карбокси-6-(4-пиперидил)гексил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусную кислоту (О, 13 r) в виде бесцветного порошка.

Eat) р — 139 (в воде) .

Масс-спектр (ш/е): 448 {MH ).

Пример 73. В раствор трет-бутил 3(S)-(6-1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1($)-этоксикарбонилгексил!амино-4-оксо-2,3,4,5"тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (0,5 г) 2р в уксусной кислоте (1 мл) вводят

ЗОЖ-ный раствор бромистого водорода— уксусной кислоты (2 мл). Полученную смесь выстаивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затеи разбав- 25 ляют простым этиловым эфиром (100 мл).

Поверхностный слой удаляют путем декантации и осадок растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (20мл).

Раствор выстаивают при комнатной тем- 30 пературе в течение 30 мин. После введения уксусной кислоты (4 мл) смесь подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной МС1, с использованием в качестве элюента смеси вода — метанол в отношении

1:2. Злюат концентрируют в вакууме и лиофилизируют. Получают 3($)-(1($)-карбокси-6-(4-пиперидил)гексил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- 4р

-бензоксазепин-5-уксусную кислоту (0,23 г) в виде бесцветного порошка.

t )1! — 133 (в воде).

Масс-спектр (ш/е), 448 (MH ).

45

Пример 74. Смесь трет-бутил

3(S)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата (2 r), этанола (10 мл), уксусной кислоты (0,49 г), этил 8-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-2-оксооктаноата (3 r) и молекулярного сита ЗА (10 r) перемешивают в течение 10 мин. К перемешанной смеси добавляют по каплям раствор цианборгидрида натрия (0,47 г) 55 в этаноле (40 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. После выстаивания в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме и разбавляют смесью воды (100 мл)и этилацетата (200 мл). Полученную смесь тщательно перемешивают и фильтруют. Этилацетатный слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем, с использованием в .качестве элюента смеси гексана с этилацетатом в отношении 5:2 — 2:1. После выпаривания первой фракции получают третбутил 3($)-(7-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(К)-этоксикарбонилгептил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагндро-1,5-бенэоксазепин-5-ацетат (0,35 r) в виде бесцветного масла.

ИК млкс, cM : 3320 (ИН)р 1740;

1700; 1680 (СО).

Из второй фракции получают трет-бутил 3(S)-(7-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил) ††(S)-этоксикарбонилгептил)амино-4-оксо- 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетат (0,35 г) в виде бесцветного масла.

ИК ", см : 3320 (NH); 1740;

1690; 1680 (С=.О).

Пример 75 ° В раствор трет-бутил 3(S) 47 -(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилгептил)амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5- ацетата(0,35 г) в уксусной кислоте (1,5 мл) добавляют ЗОБ-ный раствор бромистого водорода — уксусной кислоты (1,5 мл).

Полученную смесь выстаивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре, разбавляют в течение 0,5 ч при комнатной температуре простым этиловым эфиром (100 мл). Поверхностный слой удаляют путем декантирования и осадок растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (1О мл). Раствор выстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После ввода уксусной кислоты (2 мл) смесь подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной Амберлитом XAD-2, с использованием в качестве элюента смеси вода — метанол в отношении 1:1.

Элюат концентрируют в вакууме и лиофилизируют. Получают 3(S) — (1(К)-карбокси-7-(4-пиперидил)-гептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-5-уксусную кислоту (0,1 r) в виде бесцветного порошка.

14596

29 (a(3 - 119 (в воде).

Масс-спектр (ш/е): 462.(МН ).

Пример 76. В раствор третбутил 3(S)-Г7-(1-бензилоксикарбонил«

-4-пиперидил)-1(S)-этоксикарбонилгеп5 тил амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксаэепин-5-ацетата (0,35 г) в уксусной кислоте (1,5 мл). вводят

ЗОХ-ный раствор бромистого водорода - 10 уксусной кислоты (1,5 мл). Полученную смесь выстаивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре и затем разбавляют простым этиловым эфиром. (100 мл) .Поверхностный слой удаляют пу- 15 тем декантации и осадок растворяют в 1н. растворе гидрата окиси натрия (1О мл) °

Раствор выстаивают в течение ЗО мин при комнатной температуре. После добавления уксусной кислоты (2 мл) смесь подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной гелем МС1, с использованием в качестве элюента смеси вода — метанол B отношении 1: 1. Элюат концентрируют 25 в вакууме и лиофилизируют. Получают

3(S)«1.1(S)-карбокси-7-(4-пиперидил)— гептил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-5-уксусную кислоту (0.,15 r) в виде бесцветного порошка. (М1в - 108 (в воде) .

Масс-спектр (ш/е). 462 (МН+).

Пример 77. По методике примера 1 из соответствующих исходных

35 продуктов получают маслоподобный остаток, который очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (гексан:этилацетат в соотношении 2:1), в результате чего в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 0,75 r трет=бутил 3(S)-(5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилпентил )амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата. Из последующей фракции в виде бесцветного маслоподобного продукта получают 0,7 r третбутил 3(S)-15-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1-($)-этоксикарбонил50 пентил )амико-4-оксо-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-5-ацетата.

Пример 78. В раствор 1,5 г трет-бутил 3(S)-(5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1($)-этоксикарбо55 нилпентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-5-ацетата в 5 мл уксусной кислоты добавляют 5 мл

ЗОЖ-ного раствора бромистого водорода

30 в уксусной кислоте. Образовавшейся смеси дают постоять в течение 1,5 ч при комнатной температуре, а затем ее разбавляют 100 мл этилового эфира. Верхний слой удаляют декантацией, а осадок растворяют в 20 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Раствору дают постоять в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления 4 мл уксусной кислоты смесь подвергают хроматографической обработке на геле МС1 с использованием смеси воды с метанолом в соотношении 1:1 в. качестве элюента. Элюат концентрируют в вакууме и лиофилизируют с получением в виде бесцветного порошка 0,71 г 3($)-(1(S)-карбокси-5-(4-пиперидил)пентил1амино-4-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты.

Изучение антигипертонической активности новых производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-она.

Эксперимент 1. Исследование инги« бирования фермента превращения ангистензина I (ACE).

Методика эксперимента.

Эксперимент проводили при использовании гиппурил-Ь-гистидил-Ь-лейцина (HHL) в качестве основы, а ингибирующую активность АСЕ выражали в процентах ингибирования на количество гиппуровой кислоты, образуемой АСЕ, при вводе предлагаемого соединения.

Раствор соединения, получаемого по предлагаемому способу, растворенного в буферном растворе 0,02-0,5 диметилсульфоксида — 100 ммоль бората—

НС1 {рН 8,3, с содержанием 300 ммоль хлористого натрия), вводили в 100 мкл

АСЕ (концентрация белка 20 мг/мл) и 100 мкл НН (1,25 ммоль). В данном эксперименте в качестве контроля использовали буферный раствор борат—

HCl, содержащий и диметилсульфоксид, концентрацией равной концентрации испытываемого раствора. После нагревао ния раствора при 37 С в течение 1 ч в него вводили 150 мкл 1 н. соляной кислоты для завершения реакции. После ввода 0,8 мл этилацетата раствор подвергали центрифугированию со скоростью 11500 об/мин в течение 2 мин.

Аликвоту в количестве 0,5 мл отделяли от этилацетатного слоя и высушивали при температуре ниже 40 С в струе газообразного азота. Остаточный продукт тщательно перемешивали с 4,5 мл

1459613

31 дистиллированной воды и смесь подвергали колориметрическому воздействию при длине волны 228 нм.

Результаты испытаний приведены в табл.5.

Исследование влияния предлагаемых соединений против гипертонического действия ангиотензина I.

В качестве экспериментальных животных использовали крысы-самцы (Sprague Dawley) весом 250-350 r, имеющие свободный доступ к воде и пище. Этих крыс анестезировали путем внутрибрюшинного ввода пентабарбитала натрия (50 мг/кг) за день до проведения испытания и в бедренную артерию вводили полиэтиленовую трубку для измерения кровяного давления, а в бедренную вену вводили такую же труб- 20 ку для инъекции ангиотензина Х и ТТ.

Трубки закрепляли неподвижно.

В день испытания измеряли среднее кровяное давление в контрольной фазе посредством электрического гемодина- 25 моментра (модели MPU 0,5-290-0-Ш, изготавливаемой NEC — Sanei Япония) и регистрировали посредством полиграфа (NEC — Sanei, тила 365, или Nippon Kohden muna RM-45), затем через З0 бедренную вену вводили гиотензин I, а затем ангиотензин II в дозе

300 и 100 мкг/кг соответственно для измерения гипертонического действия.

Затеи вводили через рот 10 мг/кг предлагаемого соединения, в виде водного раствора или водной суспензии аравийской камеди, через 20, 60 и

120 мин после такого ввода повторно вводили антиотензин I и ангиотен- 40 эин II для того, чтобы проследить гипертонические реакции. При расчете процента ингибирования гипертонического действия ангиотензина I величину процента ингибирования коррек- 45 тировали с учетом изменения со временем гипертонической реакции, вызванной ангиотензином II.

Результаты испытаний приведены в табл..6.

Исследование влияния предлагаемых соединений против гипертонического действия ангиотензина

В качестве экспериментальных животных использовали крысы-самцы (Sprague Dawley) весом 300-400 г,которые имели свободный доступ к воде и пище. Крыс анестезировали путем внутрибрюшинного ввода пентабарбита32 ла натрия (50 мг/кг/ эа день до проведения испытания: в бедренную артерию вставили полиэтиленовую трубку для измерения кровяного давления, а в венную артерию вставили такую же трубку чтя ввода ангиотензина I u II.

Трубки закрепляются неподвижно.

В день испытания измеряли среднее кровяное давление в контрольной фазе посредством электрического гемодинамометра (модели MPU 0,5-290-0-III, изготавливаемой НВС вЂ” Яапе,Япония) и регистрировали с помощью полиграфа (NEC — Sanei типа 365 или Nippon

КоЬйец типа RM-45). Затем вводили ангиотензин I, a после этого ангиотензин II через бедренную вену в дозе соответственно 300 и 100 мк/кг для измерения гипертонического действия. Затем путем внутривенной инъекции вводили 300 мк/кг предлагаемого соединения в виде солевого раствора, через 5,10,30,60,90 и 120 мин после этого вводили ангиотенэии I и II повторно для определения гипертонических реакций. При расчете процента ингибирования гипертонической активности ангиотензина I величину процента ингибирования корректировали с учетом изменения со временем гипертонической реакции эа счет ангиотензина II.

Результаты испытаний приведены в табл.7.

Предлагаемые соединения подвергали испытанию на токсичность на мйшах при оральном введении в дозе

300 мг/кг. Мышей обследовали через неделю (группа из 5 животных).

Все мыши остались живы, признаки токсичности не наблюдались. Следовательно предлагаемые соединения не обладают токсичностью в испытуемых дозах.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые произ" водные 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксазепин-4-она, которые являются перспективными для создания низкотоксичных противогипертонических препаратов.

Формула изобретения

Способ получения производных

2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-она формулы

1459613

33

34 р 3 ! 1НСИСООЙ 2

М о

СН2СОЯ1 где R, - окси-, 1-трет-бутоксикарбонил-2-фенилэтиламино-, 1-карбокси-2-фенилэтиламино910 бензилокси- или трет-бутоксигруппа;

R - водород, этил, н-бутил, этоксикарбонилметил ипи бен.зил;

К вЂ” водород, линейный или разветвленный С„-С>-алкил,этил, который замещен Сб-С7-циклоалкилом, фенилом, толилом, 4-тетрагидропиранилом или 20

4-тианилом, С -C б-алкил, который замещен 4-пиперидилом или 1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилом, или

С4-Сg-алкил, который замещен 25 амино-, трет-бутоксикарбониламино- или фталимидогруппой, или их гидрохлоридов, о т л и ч а юшийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы ин, О

Q47COR1

35 где К „ — бензилокси- или трет-бутоксигруппа, или его гидрохлорида с соединением формулы

40 (по

О О

ll ll

R - С вЂ” С-О-С2Н, где К вЂ” водород, линейный или разветвленный С„-С -алкил, этил 45 который замещен Сб-С,-циклоалкилом, фенилом, толилом, 4-тетрагидропиранилом или

4-тианилом, С -Сб-алкил, который замещен 1-бензил50 оксикарбонил-4-.пиперидилом, или С -С -алкил, который замещен фталимидогруппой, в среде низшего спирта в присутствии цианборгидрида щелевого металла при комнатной температуре, и,в случае необходимости, в полученном продукте, в котором R - бензилоксигруппа, удаляют бензильную группу каталитическим гидрогенолизом над палладием на углероде в среде спирта с получением целевого продукта, в котором

R, — оксигруппа, и/или в целевом продукте, в котором R — С -Сб-алкил, который замещен 1-бензилоксикарбонил-4-пиперидилом, удаляют бензилоксикарбонильную группу каталитическим гидрогенолизом над палладием на углероде в среде спирта или путем обработки раствором бромистоводородной кислоты с получением целевого продукта в котором Кз- С2 Сб-алкил который замещен 4-пиперидилом, и/или целевой продукт,в котором Rr,- оксигруппа, подвергают взаимодействию с трет-бутиловым сложным эфиром фенилаланина в присутствии диэтилфосфорцианидата в среде диметилформамида, охлажденного до О С, с получением целевого продукта, в котором

R — - 1-трет-бутоксикарбонил-2-фенил7 этиламиногруппа, и,в случае необходимости целевой продукт, в котором

К,-трет-бутоксикарбонил-2-фенилэтиламиногруппа, подвергают кислотному гидролизу путем обработки раствором хлористоводородной кислоты с получением целевого продукта,,в котором

К„- 1-карбокси-2-фенилэтиламиногруппа, или целевой продукт, в которой К„- окси- или трет-бутоксигруппа, R — этил, подвергают щелочному гидролизу раствором гидроокиси щелочного металла с получением целевого продукта, в котором К „- окси или трет, -бутоксигруппа, а К вЂ” водород, и в случае необходимости, целевой продукт, в котором К вЂ” водород, подвергают взаимодействию с бензилгалогенидом, этоксикарбонилметилгалогенидом или н-бутилгалогенидом в среде диметилформамида в присутствии йодида калия с получением целевого продукта, в котором R - бензил, этоксикарбоннлметил или н-бутил или целевой продукт, в котором R; трет-бутоксигруппа, à R<- этил, подвергают кислотному гидролизу раствором бромистоводородной кислоты или хлористоводородной кислоты с получением целевого продукта, в котором R — оксигруппа, а К - этил, и/или целевой продукт, в котором R

С -С -алкил, который замещен фтал! 4596! 3

35 36 имидогруппой, подвергают взаимодей=, . Пр ио ри те т по при з н ак ам ствию с гидразингидратом и ди-трет)-бутклкарбонатом в среде низщего спир- 1 .0 .83 пРи Rò имеет Указа ные та пРи комнатной темпеРатУРе с полУ- д д бу бенз б водород, этил н-бутил или бензил

Род та, в котоРом R — водород, линейный или разветвК - С -С -алкил, который замещен ленный С »С -алкил или этил, который трет-бутоксикарбониламиногруппой, и, в случае необходимости, замещен С -С -циклоалкилом, фенилом

7 или толилом. целевой продУкт, в котоРом R1,- -10 27.04.84 при R, имеет указанные в

-тРет-бутоксигруппа, а Кэ- Ci-Cg ал- формуле изобретения значения;

Ф кил, котоРый замеЩен тРет-бутокСикар" водород этил н-бутил или бензил б

° Ф У ониламиногруппой, подвеРгают кислот- R — этил, который замещен 4-тетрагнд9 номУ гиДРолизу Раствором хлористово- ропиранилом или 4-тианилом С С -ал-1 э и С дородной кислоты с полУчением целево- 6 кил, который эамещен 4-пиперидилом го продукта, в котором R — окси- или 1-бенэилоксикарбонил-4-пиперидигРУппа, а.к3 - С < СS алкил, котоРый лом, или С Се-алкил, который замещен амино-, трет-бутоксикарбониламии выделяют целевой продукт в сво- но- или фталнмидогруппой или R,è R> бодном виде или в виде его гидрохло- 20 имеют указанные в формуле изобретения рида. значения и Ê - этоксикарбонилметил.

Таблица 1

Конфигурация и характеристики производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-она

+1 +2

W-СН вЂ” СООС2Н !

pьсн,оос

Пример

Спектр ИК

queea3 Мам

Массспектр

М (тп/е) Конфигурация

R,S» 426

3330, 1740, 1680 сн,сн, снсн,сн; . сн,сн, СНЗСН2

СНСИ2СН2СН,СН, 3330, 1730, 1680

510

3330, 1740, 1670

$ а $

5 10

СН СН2, СН,СН R

3320, 1730, 1670

3330, 1740, !

670

536

536. сн сн,сн, 3

ЗЗЗ0, 1740, 1680

530

3330, 1740, 1680

530

1459613

38

Продол)кение табл,1

1 Спктр HK юнктад . маса

Массспектр

М (m/е) онфигурация

1 2

3330, 1740, 1680

3330, 1740, 1680

524

524

s сн,сн,—

16

Я (Q Я СИЛОС-N . CHg сн, I

540

3330, 1740, 1680

540

3330, 1740, 1680

3330, 1740, 1690, 1690

657 сн,ос-м си, сн, I

3330, 1740, 1690, 1680

657

СН 2 (СН g),R $" 524

3330 1740, 1680 Смесь диастереоизомеров

Ph — фенил

Таблнца 2 коаурц н харантрнн nposssopssm 2 3 4 5- ера,нцр

-1,5-бенэонсаааннн-4-она

«1 "2

W- М-СООСхн5

О Н

НООС »

7,34 (7,32) 20 СН;

CH3CH2 снсн снхСНЗСНх

CттНиН0а. 56 70 7ю35 .НС1 ° 1/2 Н 0 (56,64) (7,34) 420

6,01 (5,97) СЯЗСН2

СНСН2СН2

СН3СН2

С „И„й,о,.

)Щ1 . 1/2 Иао

S S

56,70 7,35 (56,81) (7,28) 420

6,01 (6,00) 22

2ÑH2 о

24 СН2СНхС1»ими )» 58s59 7 ° 38

НС1 ° 1/2 Н 0 (58,43) (7,40) 5,69 (5,60) Ст»Н,.Н ос 58 59 7 38 . НС1 ° /2 Н10 (58,29) (7,41) 5,69 (5,58) 446

S S сн,сн;

15 о си,си;

s 8, В» с Н1«Н,О 50,33 5,80

НС1 ° i/2 Н 0. (50,11) (5,72) 1459613

Продолжение табл.2

Нвсс-снентр (а/е) Н.е2

Рассчитано, 2 (на@дено) С Н Н

25 CH> СН,СН2—

Се Н1,H+4 59,32 6,22 5,76

° НС1 ° 1/2 и О (59,29) (6,35) (5,72) S S

26 О ЩСИ2

С ен вн 04. 55,06 6,72 5,84

° HC1 ° 1/2 Й.10 (55,11) (6,78) (5,38) S R

$ S

S R

29 Я СЯ,СН;

С1еН Н О S а 53,27

iHC1 . 1/2 Й10 (53 ° 15) 6,50 5,65 (6,20) (5,77) С Н1,Н)01 50,39 6,73 8,01

Эо НК СНЭСН2433 Не

8 $

i2RCl Н О (50,36) (6>68) (7,56) Н.8 С Н Н О 57,55 нс1 .I Ü Уо (57,бо) 7,56 5.84 (7,50) (5,93) 434

32 Н

5 63 8,69 (5,62) (8,28) С нн 110 Ое 55 90 (55,47) 322

Смесь днастереоиэонеров Для намеренна нснолввовалн свободное основание.

Таблица 3

Конфигурация и характеристики производных 2,3,4,5тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-она

О мн-сн-соотг

) сн,сн;Дн НЗ)ЗСООС

Гс Ь (в метаноле) Конфигурация

+1 +2

ВгСН СООС2Н -СН„СООС 2Н 5

-145 (с-"О, 7) 36

S S

-200 (с0,5) J (СН2)3 СН3

-(СН1) ЭСНЭ

27 Р СН2СН2ив SQ-0Н;СН1Пример Используемое галогенированное соединение

C «H енто, ° 55,06 .НС1 1/2 Í Î (54,73)

С 12Н ене018 + 53,27

НС1 1/2 Н О (53,32) 6,72 5,84 (6,66) (5,71) 6,50 5,65 (6,47) (5,59) 14596)3

42

Таблица 4

Конфигурация и характеристики проиэводных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксаэепин-4-она

Ф1 %2 NHCHCOO p сн,сн,-(н) НООС

-СН СООС Н

-114 (с 0,6) 40

-106 (с 0,4) (сн ) з с" з

Таблица 5

Ингибирование фермента превращения ангистенэина I (АСЕ) 91

0,1

42

0,1

43

1

0,1

99

99

10 (моль) 78

10

93

53

63

73

1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

93

99

93

99! 459613, 43

Таблица 6

Влияние производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бенэоксаэепин-4-она на гипертоническое действие ангиотенэина I при оральном введении

Соединение по примеру

Доза, мг/кг (орально) Ингибирование гипертонической реакции, вызванной ангиотенэином ?, Ж, через мин (60 ) 20

120

58

10

86

10

39

78

23

93

63

Та блица 7

Влияние производных 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-4-она на гипертоническое действие ангиотенэина при внутривенном введении

Ингибирование гипертонической реакции, вызванной ангиотенэином I, Е, через мин

Пример, Р испытываДоза, мкг/кг (внутривенно) емого соединения

10 30 60 90

120

300

100 98

74 52

93 82

86 75

100 100

99 96

100 100

86 75

93 82

100 100 97

99 100 93

300

300

300

100 100 100

100

300

100 100 100

100 100 100

78, 78

300

100

300

99 100

100 100

65

42 (НС1) 300

97

Составитель З.Латыпова

Техред М.Дндык Корректор Г. Решетник

Редактор Н.Киштулинец

Заказ 380/60 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4