Способ получения производных карбапенема
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных карбапенема общей ф-лы I @ , где R - H,CH 3 группа - @ -CH 3 представляет собой @ , обладающих антимикробной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - повышение выхода целевых веществ и упрощение процесса. Последний ведут реакцией производного карбапенема ф-лы II с гетероалкилтиолом в среде инертного растворителя в присутствии основания с последующим гидрированием водородом в присутствии палладия на угле. В качестве гетероалкилтиола используют соединения ф-лы III @ . Эти условия позволяют использовать доступные исходные вещества и проводить процесс более технологично, чем в известном случае.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИА ЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН (5l )5 С 07 D 487/04
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ
1, (21 ) 4027395/23-04 (22) 28.04.86 (31) 728009 (32) 29.04.85 (33) US (46) 07.07.90, Бюл. У 25 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Пьер Декстрейз (СА) (53) 547.718.07 (088 ° 8) (56) Патент СБй У 4644061, кп. С 07 I 487/04, 1987, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬИ.
KAPBAIIEHENA (57) Изобретение касается гетероциклическнх веществ, в частности получения производных карбапенема общей ф-лы сн gN-cH сг)-чО -0 ю)) е
ОН gR
Н С-СН- 8-СНЯХ-СН,, ()
О, N C(0).-Oe где Б - Н,СН» группа ®N-Сн представляет собой
Изобретение относится к усовершенствованному способу поучения про" изводных карбапенема общей формулы сн, и
r 11 1= ГЪ
+.й-СН„(i+ I ИЛИ 1+, Б N и с1, !. 1 сн, сн, -СН, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЦТИЯМ
ПРИ ГННт СССР
g - водород или метил, Ю т
„„SU I 9 А3
Ю вЂ” N N N .М-Щ М-)ч-С11, - @ СМз обладающих антимикробной активностью, что может быть использовано в медицине, Цель — поныл))ение выхода целевых веществ и упрощение процесса.Пос ледний ведут реакцией производного карбапенема ф-лы с гетероалкнлтиолом в ср еде и нерт ного р ас тв орит ел я
R в присутствии н,с- " - -0-Рв)ю 4 основания с после к))
И СВЮ- Н,-Я-КС1 дующим гидрированием водородом в присутствии Я палладия на угле °
В качестве гетероалкнлтиола используют соединения ф лы III, (;
Эти условия позволяют использовать доступные исходные вещества н проводить процесс более технологично,чем в известном случае, ОН HR . . $-СН2-C -СН) (,) сн
СОО
0! 5i 1699 которые обладают высокой антимикробнсп! як ти н пас тью е
Целью изобретения является упрощение процесса и повышени е выхода производных карбапенема за счет взаимодействия производных карбаненема общей формулы
OH Н3
ОГО(ОСИН ), !О (п) соОс, д 80>, с тиолом.общей фбрмулы с последующим гидрированием образую- 20 щегося продукта водородом и присут.—
1 ствии палладия на угле.
Пример 1. (58,6S) 6-(1R-оксиэ тил -3-(2-иетил-1, 2, 3-тиадиазол4-илметиптио )-7- ок со-1-аз абицикло (3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоксилат .
А. Этил-1,2, 3-тиадиазол-4-ипкар: боксил ат. Раствор этил-g-N-к арбэ ток,,сигидраэонпропионата (3 1,2 r,, 0>154 мапь) в хлористом тиониле ЗО . (80 мл) перемешивают при 23 С в тео чение 3 ч и нагревают при 70 С в ,течение 20 мин. Хлористый тионил выпаривают, остаточный продукт выпаривания в гексане (4 х 30 мл) . Красный твердый продукт растворяют в дихлорметане (150 мл), раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки над Na SO раствор концентрируют до 4О тех пор, пока данное соединение не
- выкристаллизуется, После выдержки при 23 С в течение некоторого времени кристаллы атфильтровывают,получают 16,8 r (69X) продукта, т.пл. 86 С. 45
Фильтрат концентрируют и очищают в хроматографической колонке с силикагслем с использованием дихпорметана в качестве элюирующего растворите" ля, в результате папучают 3,17 r про- =О дукта (1ЗХ), т.пл. 86 С.
B. 1,2,.3-Тиадиазол-4-илметапол, В. суспензию этил--1,2, 3-тиадизаол-4илкарбоксилата (18,35 г,0;116 мапь) в простом эфире (400 мл) доба яют я отдельными порциями гидрид лития алюминия (2,47 r, 0,,065 моль) в течение 1 ч. Реакционную смесь переме дивают при 23 С в течение 7 ч и подб г вергают обработке гидрндом лития алюминия (2,47 г, 0,065 моль) . Перемешивание продолжают в течение 24 ч, после чего вводят последовательно воду (7 мп), 5 7.-пый раствор гидрата окиси натрия (7 мл) и снова воду (21 мп) . После перемешивания в течение 15 мин эфирный раствор декантируют, полученный смолистый продукт экстрагируют простым эфиром (5 х х 100 мл), Эфирные экстракты соединяют, высушивают (над MgSOg) и кон центрируют (5,4 г). Сырой продукт подвергают очистке в хроматографической колонке с силикагелем (120 r, 4 х 16 cM), используя простой эфир в качестве элюирующего растворителя, Ф в результате получают 1, 3 г (7 ) этил-1, 2, 3-тиадиазол-4-илкар боксилата и 2,45 г (18 7.) 1,2,3-тиадиазол-4-илмет анола.
В. 1,2,3-Тиадиазол-4-илметанапметансульфонат. Рас тв ор 1, 2, 3-тиадиазол-4-илметанол (О, 75 г, 6 5 ммапь ) в дихлорметане (20 мп ) охлаждают о до 5 С в атмосфере азота и подвергают обработке триэтиламином (1,018 мл, 7,3 ммоль) н метансульфонипхлоридом (0,565 мп, 7,3 ммоль). Спустя
15 мин ледяную баню отводят, реакционйую смесь перемешивают в течение 2 ч. Раствор промывают 1 H. раствором соляной кислоты (2 х 2 мп) и водой, высушивают (над MgSO + MgO) и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования очищают-.путем хроматографического разделения (колонка с силикагелем 1,5 х 21 см) с использованием простого эфира в качестве элюирующего растворителя, в результате получают 0,90 . (71 7.)
1, 2, З-тиадиазол-4-,илметанолметансульфоната.
Г. 4-Ацетилтиометил-1,2,3-тиадиазал. В раствор 1,2,3-тиадиаэол-4-илметанолметансульфоната (0,90 г, 4,6 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) вводят водный раствор (2 мл) натрийтиолацетата, полученного из тиолуксуснои кислоты (0,38 мл, 5,3 ммоль) и бикарбоната натрия (0,445 г .5,3 ммаль). Полученную смесь перемешивают при 23 С в течение 1 ч и разбавляют простым эфиром (75 мл).Органический раствор промывают водой (3 х 3 мп), высушивают (над ИМБО ) и концентрируют. Сырую смесь очищают путем хроматограбического разделер pI3 IIoII 7 2 пО(редством .. 11. р астII(>(> а гидрата окиси натрия. Перемешпванпе продолж«ют более ч, погпе чего ввоДят простой з()11р { 5 0 мл ) и 1 0%-ный палладий на древесном угле (l г ) .
Полученную смесь Гпдрогенируют при о, температуре 23 С 1)дд давлением
3,15 кг/см в течение " ч и фильтг руют через слой целнта. Органическую фазу отделяют, разбавляют простым эфиром (50 мл ) и фос((()а) ьы?1 бФ)ерн(1м раствором рН 7,3 (20 1(!x, 0,3 моль) и гидроге(1((ру(ст 2 г 10 %-ЛОГ(> п(>.(?13адия на древесном угле в течение 2 ч под давлением 3,5 кг/см . Водные фаг зы соединяют (От первОГО и второго гидрогено>1пз а );, Он»)11::..;т 1(росты.( э(!аром и О>пцаю путем хромат-Гр«фп-" ч еСк О Г О 1> а 3 д (Л (111111, ."1 ." 1,., ::, ." .я 1(о »
Г в качестве элюнрующеГО:,>«створптепя „ в р е зул ьт ат е получают 01, 2 2 r с ь)> () Г О
ПРОДУКта, Этот ПРОПУК .. () 1111;1«:41 П. ТЕМ
ЖИДКОСТI?ОII ХРО1 1<1 1 О 1 Р (1(!)111 ГЫ СОК О О
25 давления с I(c»(л)-.:О?)а?(псм Г(>1т(,1 в 1;а.-. честве элн)иру(с11(ег . раст(3орп геля, в результате пОП (1«i т О р 040 Г (4 % ) Ico нечного соедлле»пя 1)ас:(е лиофилпзации.
Спсктр ИК {I В.. ),;, и
1580 (карбок сил «т ), Спектр ПИ;- { i.:-.0), 0:. - ;-23 (3Н, д, = 6,3 Гц, СН СНОН), 3,04 3 05, 35
3,16 (2Н, и, Н4), 3, 38 (1Н, 7113д,, =28 Гц 1 =. 60 Гц„H6). 39
4,6 (2Н, м, Н вЂ” 5, СН„СН ОН), 4,51, 4,53 (2 с, $СНг), :. 61 (с, 1)!+С1! ) ..
УФ спектр (Нг ) .. h ма с . (Я 4345 ), 262 { Я 4980 7, 296 ((.. 6885) . о 18 (с 0„18, Н 0) С /2
= 9,8 ч {измере1:О прн копценграп1п
-4
10 моль в фосфатном буферном растворе рН 7,4 при 36,8 С), Пример 2, (1 Н, 5Н,6$) 3 (1, 3-диметил-5-тетр аз Ол ) -метнлтно 6-(1-оксаэтил )-7-ОксО l-аз?(биц111(ло
Р3,2,0 )гепт — 2-е»-2-карбоксплат
A. 5-к ар б етох с>1-2-ме тпл т(3тр аз (»1 и 5-карбетокси-1 — метилте тразол.
1à. Метил((ро)3ан1-:е дна"-,Ометаном, Раствор 5-карбокситетразола {9,17 r, 0,064 моль) в простом этнловом эфире
О (80 мл) охлаждаю до О С н подперГают обработке путем доб«131(е)п(я по каплям (15 мнн) рас113О;)«ли«яомс",,на (3 r 0 071 1(оль) в простом эфире (200 мл . Светло-желтый раствор
5 1577699 б ния в колонке с силикагелем (1,4 х х 19 см), испо(1ьзуя 50 %-ный простой эфир в гексане в качестве элюирующего растворителя, в результате получают 0,60 г (75 %) продукта, 5
Д. 4-Ацетилтиометил-2-метил- l 2,3тиадиаз)элтрифторметансульфонат и
4-ацетилтиометил-3-метил- l, 2, 3-тиадиазолтрифторметансульфонат. В раствор 4-ацетилтиометил-1,2,3-тиадиазола (0,60 г; 3,44 ммоль) в смеси простого эфира (4 мл) и дихлорметана (0,4 мп) вводят несколько кристаллов требуемого конечного соединения и трифторметан сульфоната (О, 40 7 мп, 3,6 ммопь) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при 23 С в атмосфере азота в течение 6 ч, Белый твердыш продукт, который ?редс- 20 тавляет собой смесь двух конечных соединений, фильтруют и промывают простым эфиром, Выход сос тавля ет
1,05 r (90 %).
Е .. 4-1!еркаптометил-2-метил-1,2, 3тиадиазочтрнфторметансульфонат и 4, меркап TDMe Tèï-3-метил- l, 2, 3-тиадиазолтрифторметансульфонат. Раствор смеси 4-ац.тилтиометил-2-метил-1,2,3*тиадиазолтрифторметансульфоната и
4-ацетилтиометил-3-метил- 1,2, 3-ти адиазол-трифторметансульфоната (1,05 г„
3,1 ммс(пь) в 6 н. Соляной кислоте (10 мл) нагревают при 65 С и атмосфере азота в течение 1,75 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате остается желтый сироп 0,91 r. Это соединение используют в следующем этапе без его очистки.
Жа (5Н, 68 ) -6- (1 Н-оксиэтил ) -3- (2метил-1,2,3-тиадиазол-4-илметиптио )7-оксо-1-аз абицикло (3, 2,0) гепт-2-ен -карбок силат. с
Холодный (5 С) раствор (5H, 6$) пар анитроб ензол-6- (1Н-оксиэтил )-3- (дифенилфосфоно )-7-оксо-1-азабицикло
1 3, 2,0) гепт" 2-ен-2-карбоксилата ! (1;7 r, 2,92 ммоль) в терагидрофуране (10 ич) подвергают обработке раствором сырой смеси 4-меркаптометил-2метил-! -2, 3-тиади аз ол триф тор мет ансульфоната и 4"меркаптометип-3-метил1, 2, 3- тиади аз ол трифтор ме T (1нсульф оната (0,9 г) в смеси фосфатного буферного раствора (рН 7,2, 15 мп)
0,3 моль и тетрагидрофурана 5 мл.Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, величину рН поддерживают
1577699 пер вмешивают в течение 30 мин, избыток дпяэометана р аэл ага ется при яво де уксусной кислот ы (1 мп).
После выпаривания растворителя и дистилляции остаточного продукта выПяривания получают прозрачное масло: r.пл. 95 — 100 С/0,5 мм рт.ст.;
9,64 г (96 %) . Спектр Н ЯМР покаЬал, что это смесь 1-метилового и
2-метилового иэомеров в соотношении
6:4. Разделение этих двух изомеров ие возможно ни путем дистилляции,ни
Путем жидкостной хроматограЬии высоко .о давления, 15
I б, 5-Карбетокси-2-метнптетразол.
Смесь 5-карб етокси-2-метил тетр аэ ала и 5-карбетокси-.i — метилтетраэола. (0,252 г, 1,61 ммольь соотношение двух нзомеров I:1) в иодометане 20 (0,5 мл) заключают в зап аянную стеко лянную трубку и нагревают при 100 С в течение 15 7 и при 130 С в течение 6 ч. Носле дистилляции реакционной смеси получают конечное соеди" 25 нение в виде Светло-желтого масла:
0 ь 139 г:(55%), гпл. 95 — 100 С/ О,5 мм рт.ст, (температура воздушной бани).
2. Метилирование диметипсульфа- ЗО том. Раствор 5-карб етокситетр аэола (1,42 г, 0,01 мопь) в обвэвоженном ацетоне (20 мп ) обрабатывают без водным карбонатом калия (1,38 г, :I
I 0,01 мапь) и диметилсульфатом (1,26 г, 0,01 моль).
Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Карбонат фильтруют и растворитепь выпаривают при пониженном давлении. Остаточный щ продукт выпарив,ания разбавляют дихпорметаном (30 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), солевым раствором (10 мп) и высушивают над безводным сульфатом натрия, После выпаривания раствори теля и дистилляции в вакууме получапось прозрачное масло: 1ь45 r (93 %); т.пл. 85 - 110 С/0,5 мм рт.ст, Спектр Н ЯИР показал присутствие двух изомеров в соотношении
1: I. .Б, 5-оксиметил-2-метиптетразол.
1. Иетод восстановления смеси сложных эфиров,. Смесь 5-карбетокси1-метиптетразола и 5-карбетокси-2-метиптетраэола (s отношении 6,:4) (7,60 г, 0,049 мопь) в обезноженном тетрагидрофуране (50 мл) охпаждают до 0 С и обрабатывают боргидридом лития (1,06 r, .0,049 ммоль), вводимым в виде небольших порций в течение
15 мин. Смесь поддерживают при
I0 С в течение 30 мин и зятем перемешивают при 20 С в течение 4 ч, Эту о смесь охлаждают до 0 С и избыток гидрида осторожно разлагают путем ввода 6 н. соляной кислоты (рН 7, после чего гаэ уже больше не выделяется).
Растворитель концентрируют в вакууме и остаточное масло разбавляют дихлорметаном (200 мл), промывают солевым раствором (10 мп) и наконец высушивают над Na H0<. После выпаривания растворителя и дистилляции остаточного продукта выпаривателя в вакууме получают 1,83 r (33 %) прозрачного масла, Спектр Н ЯИР данного материа1 ла показ ял, ч то продукт представляет собой 5-оксиметил-2-метилтетразол.
2. Иетод восстановления 5-карбе- .. ток си-2-метилт етр а зол а. В р ас твор
5-карбетокси-2-метилт етр аэола (О, 139 r, 0,89 ммольь полученного путем изомериэации смеси сложных эфиров с иодистым метилом) в обезвоженном тетрагидрофуране (1 мп) при температуре 10 С вводят. боргидрид лития (0,019 г, 0,87 изволь). Смесь медленно нагревают вплоть до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Избыток боргидридя разлагают путем осторожного. ввода 6 н
НС1 при температуре 0 С (рН 7).
Растворитель выпаривают и оста— точный продукт выпаривания растворяют в дихлорметане (25 мп) и высушивают над безводным сульфатом натрия.
После выпаривания растворитепя попучают желаемое соединение в виде проз. рачного масла: 0,092 (91 X); т.пл.
90 120 С/Оь5 мм рте стф ь с раэло жением.. В. 5-Ацетилмеркаптометил-2-метилтетразол. В р аствор 5-оксиметил-2метилтетразола (1,83 r, 11,7 ммоль) в обезвоженном дихлорметане (25 мп) при температуре 0 С вводят метансульфонилхлорид. (1,47 г, 12,9 ммопь), после чего вводят по каплям в течение 5 мин триэтиламин (1,30 г, 12,9 ммоль). Смесь, перемешивают при
О С в течете 1 ч и затем подвергают обработке раствором тиоацетата калия (1,60 г, 14,0 ь1мапь) в обезноженном 11,11-диметилформамиде
1 > 1 76(2(2
1 r2
55 (! О мп) . П(>луч енный гель перемешно вают при О С н течение 3 и.
Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (200 мн), промывают соленым раствором (20 мл) и нысушинают над безводным сульфатом натрия. После нынаринания растворитенл в н акуу ме и хр ом а тогр афич е с к or о р азделения полученного масла над силикагелем (2 х 15 м„элюиронание дихлорметаном и дихнорметанацетоном
5 7-ным} получают соединение в виде пр;>зрачного масла 1,31 г (65 7) ..
Г. 5-Меркаптометил- l, З-диметил.т етр азолтрифторме тан сульфонат. Рас тв ор 5- ацетилмеркаптометил-2-метилтетразола (0,400 г, 2,32 ммоль) в обезноженном дихпорметане (3 мл) обрабатывают метилтрифтал атом
{ О, 76 r,. 4,64 ммоль ) и пер емешив ают о при 22 С в течение 16 ч. После выпаринания растворителя в вакууме получают красное масло. Эту соль растворяют н холодной не содержащей кислород воде (5 мл ) и обр аб атынают 4И гидроокисью натрия (0,8 мл, 3,2 ммопь). Смесь перемешивают при температуре 0. С в течение 40 мин, (> разбавляк>т водой (7 мл) и величину рН доводят до 7,3 насыщенным раствором КН>РО, Полученный прозрачный раствор поддерживают в атмосфере азота и тотчаС же используют для осуществления следующего этапа процесса.
Д. (18, 5R, 6S)-3-j(1.,3-диметил-5тетразол )-Me TKTITHoj-6-(1-оксиэтил )7-окс о-1-аз абицикло (3, 2,0jr епт-2ен-2-карбоксилат. Раствор знолфосфата (0,915 г, 1,58 ммоль) н тетрагидрофуране (8 мл ) о слаждают до О С и вводят н него по каплям раствор
5-меркаптометил-1,3-диметилтетразолтрифторметансульфоната (2,32 ммоль, приготовленного как указано вьше) . в течение 20 мин.
В ходе этого ввода величину рН реакционной смеси поддерживают равной
6,5. Спустя 20 мин величину рН раствора доводят до ?,0 посредством насыщенного раствора бикарбоната натрия, Смесь вводят в склянку дпя 1.идрогенировання, разбанляют тетрагидрофура" ном (1О MI) простым эфиром (20 мл} и льдом (20 r).
Карбапенем гидрогенируют над
107-ным палладием на активированном г угле под давлением 3,15 кг/см при
МЕ(!ЛЕЬН ОМ УН - r НИН >-О ° r>el> rr 1» >»О
22 С в течение 90 мип. K;rrrrrrrr:>rrr(;I> фильтруют н н2>ол >глют холодной водой (5 мл) и простым э+иром (20 мп). Водную фазу промыван>т прость>м зфиром
20 мл и поддерживают В н<ч кууме в т ечение 20 мин с н елью уделе >п л сл едов органического растворителя. После в хроматографического рлзделенил на
Prep Fak 500-С 18 нри злюнронаннн водой получают соединение в виде C.елого порошка после лиофинизацш>
0,266 г (49 7); t g > 13" (e 1,04.
Н,О}, Спектр Уф (Н О, рН 74),3
2,94 нм (f 7 5(>(l>.
Спектр И!((!:221. ), ...„, с;.: 1755 (С=О р-rrëêòàÿÿ), 16ОО (г-.2>окнй, С = О карбокснната).
Спектр ПИГ (12гО), : 1,24 (ЗН, д, I = 6 4 Гц, С11,СОоН), 3,0 — 3 3 (2Н, м, м, Н-4), 3,42 (III, дв.д, = 5,8, I = 2 9, H-6), 4 — 4 2 (2Н, и, Н-5 н СН,ОНО!!), 4,34 и (.,з? (2 х ЗН, 2,5 СН з — I н 3 тетразо".ÿ) >
4,49 и 4,5! (2Н, 2с, СН Я); с. l/2 составляет !О 5 ч (измерено нрн коп-. центрации 10 моль н ф.>сф"-ò,rroì буфере рН 7,4 прн 37 С) .
П р и и е р 3, Получение (5R, 68)3-! (1,6-диметил-ннриди и-2-:rë ) -метиптио) -6- (1 R- ок си этил ) -4-R-метил-7- оксо-1-азабицнкло 3,2,0 !гент-"-e>r 2карбоксилат а.
Л Трифторметанеульi,о>-:атна>л се>ль1 (1,5-диметиллиридин-2-нл ) ь етн 1тнола.
Раствор (6-мети>парили и-2-нл ) метпптиоацетата (1,0 г, 5,52 м..иль) в обезноженном простои зфнре (5 мл> ), выдержнваемь>й н атмое(l;epe «зота, ог=,— рабать1вают метилтрнфталатом (О, 7- =: мл, 6,5 ммоль) и перемешивают при 33 С в течение 4 ч, Простой зф >р декантируют, белый твердый продукт ирам>вают двукратно простым эфиром (2 мп) и растворяют н 6 н. рас гпо2 е (опяной кислоты (15 ил, 90>О ммол-...) . Пол(ученный раствор нагревают rrprr 70 "С н
50 течение 4 ч в атмосфере азота н затем концентрируют при пониженном дан1 ленин до получения желтого сиропа.
Следы соляной кислоты удал>л(>т путем содистнлляции с водой (2 х О мл) .
Сырой продукт очищают путел хроматогра>рического разделения в ко..>о ке с обратимой фазой Prep Ра): С- I H (2,2 х х l3,О см), используя. воду н кпч(еетве элюирующего растворителя, Ае ьле1577699 мые фракции соединяют и лиофилизируют, в результате получают белый
4 порош(к 1,43 г (85,4 %).
Б, (5R, 6Б)-3- (1,6-дииетилпиридии-2-ил) Mетилтио) — 6- (I R" îêсиэтил )—
4R-метил- 7- оксо- I àa аби цикл о 1 3, 2,.0) гепт-2-ен-2-карбок сил ат, В холодный (5. С) раствор (58, 6Б) паранитробензил-3, 7-диоксо-6-(1R-ок сиз тил )-4ББ- 1g
:метил-! -àçабицикло 3, 2,0)r ептан- 2,R-карбоксилата (1, 11 r, 3,06 ммоль; . R/Б 86/14) в обезвоженном ацетонитриле (90 мп), выдерживаемом и ат мосфере азот а, вв одят одновреиенно дифенилхлорфосфат (О, 68 мл, 3, 3 имоль ) и диизопропилэтипаиин (0,57 ип, ; 3 3 миоль 3 в течение 1О мин, Холод0
; ную смесь (5 С) переиешивают в гече", иие I ч, охлаждают до -30 С и обра- 20 батывают одновременно растнорои (1,6ди метил пнридин- 2-ил )-м етил тиола, t р афторметансульфонатной солью (1, 03 г, 3,4 ммоль) в обезвоженном ацетонитриле (2 мл) и диизопропилэтиламином 25 (О 59 мл, 3 4 миоль) в течение
15 мин, Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре
-30 С, нагревают до О. С и переиешивают в течение ч, затем разбавля- 30 ют холодной водой (35 ил). Полученную эмульсию вводят сверху з ко" лоику с обратимой фазой Prep Pak
C-18 (2,5xI8 см}, элюирование осуществляют. смесью 25 — 50%-ного аце35 тонитрила в воде. После лиофилизации желаемых фракций получают клейкое твердое желтое вещество (1,69 г) „ которое растворимо в водном тетрагидрофуране (40 мп). В этот раствор 40 вводят простой эйир (70 ип), буферный раствор кислый фосфат капия— гидрат окиси натрия рН 7,0 (50 мл, 0,2 моль) и 10%-ный палладий на древ еснои yr ëå (1,69 г), полученную смесь гидр ог енируют поц давлением
2,94 кг/си при 23 С в течение 2 ч и затеи фильтруют через слой целита.
Выделяются две фазы, водную фазу промывают простым эфиром (2 х 20 мл) и концентрируют в глубоком вакууме
50 при 23 С до остатка 15 мп, который вводят сверху в хроматографическую колонку с обратимой фазой Prep Pak
С-18. Элюирование осуществляют смесью 4%-ного ацетонитрила в воде, в результате после лиофилизации соответствующих фракций получают
0,23 г желаемого соединения, смешанного с калий-натрий-дифенилфосфатои (24 мол.%), После повторной очистки в хроматографической колонке с обратимой фазой Ргев Pak С-18 (2,5 х х 14 см) при элюировании водой (400 ил ) и смесью 10 %-ного ацетонитрила в воде (200 ил) после лиофилизации соответствующих фракций получают желтый продукт 0117 г(! 5,3% )
Спектр Hlt (КВ1 ) Фс мс см
1750 (С = 0 )-лактама),1625 (пиридин), 1600 (С = О) карбоксилата, Спектр ГМР (D>0} 3.. 1,12 (д, 2 =.
7„2 Гц, СН y С вЂ” 4), 1,24 (д, 6у 1 Гц, СНзСНОН), 2 80 (с, СИ!1 у
С-6 пиридина}; 4,18 (СН у М пивидина); 4,41 (центp AB квартета, СН Я), 7, 5 — 8, 4 (Н у пиридина) „
Спектр УФ (буфер 005 М рН ф 70)
Ъ„,,„,: 278 (С 11504) ", - — 256р4 (с 0,22, Н О};, I /2 = 20,8 ч (измерено при концентрации 10 моль в бу 1 фере рН 7,4 при 37 С).
П р и и е р 4, I .олучение (5Б,6Б)3- ((! „6-диметилпиридин-.2-ил ) метилтио!-6- (! R- окси э тил }-7-ок со 1 аз абицикло (3,2,0 гепт-2-ен-карбоксилата.
А. (5R, 6$) п-нитрабензил-3- ((1,6-. диме тилпириди н-2-ил }иетилтиоД-6- (I Rоксиэтил ) -7-оксо-1-аз абицикл о (3,2,01 гент-2-ен-2-кар боксилат, трифторме-. тансульфонатная и дифенилфос атная соль.
В холодный (5 С) раствор (5Б,6Б) пар анитроб ензил-6- (! В-оксиэ тил ) -3, 7диок со-1-аз абицикло1 3, 2,0) г ептан-2карбоксилата (2,14 г, 6, 14 имоль) в обезноженном ацетонитриле (18 мл), поддерживаемый в атмосфере азота, Вводят дифенилхлорфосфат (1,37 ил, 6,6 миаль),диизопропилэтиламин (1,15 мл, 6,6 ммоль) с такой скоростью, что температуру поддерживают равйой 5 С в течение 7 — 10 мин и 4о диметилаиинопиридин (6 мг, 0,05 ммоль)
Смесь перемешивают в течение
1 ч 30 иин при 5 С. В последующей процедуре эту смесь называют раствором А. Раствор (6-иетилпиридин-2-ил) иетилтиоацетата (1,23 г, 6,8 ммоль) в обезвреженном простои эфире (10 мл }, поддерживаемый в атмосфере азота,обрабатывают метилтрифталатом (0,85 мл, 7,5 ммоль) и перемешивают в течение
О
1 ч 30 иин при 23 С. Простой эфир декантируют, белыи порошок промывают дважды простым эфирои (2х10 ь|п),и ! засчворяют B ВОде (20 Ml ) 9 Получен! !577 п<<й нод}п}й раетиор ох<}ажцак>т до 0 r, н атмосере, свободной от кислорода, H обрабатывают 4 н. гидр атом окис и натрия (3 4 мп, 13,6 ммапь) .Зту смесь перемешивают при 2 С в течение 1 ч, затем величину pFi доводят до 7,6 путем ввода первичнокислого фосфата калия, В последующей процедуре данную смесь называют раствором В, Холодный !0 (5 С) раствор Л обрабатывают раствором В. в течение 30 мин, при этом величину рН поддерживают в пределах
7,25 — 7,35 путем добавления по каплям 4. н. раствора гидрата окиси натрия. Смесь. перемапивают в течение
30 мин и вливают сверху н хроматографическую колонку с обратимой фазой
Prep Ра1с С-18 (4,0 х !8 см).Колонку элюируют смесью 25 — 507-ного аце- 20 тонитрила в воде. После лиофилизации соответствующих фракций получают соединение в виде желтого порошка
2,82 r - 51 7 (PhO)zPO< и 49 7.
CF $O 25
Б. (5R, 6$)-3-((1,б-диметилпиридин-2-ил ) метилтио) — 6-(1Б-оксиэтил-7оксо-1-азабицикло 13,2,0) гепт -2-он-2карбоксилат.
В рас.твор. (5R, 6$) паранитробенэил-3- t(i 6-диметилпиридин-2-ил )-метилтио)-б" (I R-ок сиэ тил ) -7-оксо-1аз абицикло (3, 2,0) г епт-2-ен-2-кар боксилата, трифторметансульфонатноф и дифенилфосфатной соли 49:51 (0*,87г, 35
1,27 ммоль) в водном тетрагидрофуране (50 мп) вводят простой эфир (50 мл), буфер первичный кислый фосфат калия — гидрат окиси натрия рН 40
7,0 (40 мл, 0,1 моль) и 10 7.-ный палладий на древесном угле (0,87 г).
Смесь гидрогенируют под давлением
2,52 кг/см при 23 С в течение 2 ч и фильтруют через слой целита, Выделяются две вазы, нодную фазу промывают простым эфиром (2 х 15 мл), концентрируют в глубоком вакууме до остаточного объема 30 мп и вливают сверху в хроматографическую колонку с обратимой фазой Prep Pak С-18 (2,2х х13 см). Зпюирование колонки осуществляют водой, Соответствующие фракции соединяют и лиофилизируют в результате получают желтый порошок
0,179 r (40 7).
Спектр ИК (KBr), < мс<кс, см: 1755 ., (С = 0 P -лактама ), 1628 (пиридин ), L590 (С = 0 карбоксипата ) . ( (!> . . ) . (: 2 1 (и, .L = 6,4 i u, СН,С}ir rfi,i, 2,8? (<., (;i! у
С-6 пиридпнл), 3, 12 (пн.д, 9,2 Гц Н- <), 3> 39 (лв.п, — 60 Гц, I = 2,8 Гп, i! 6) 3,7 — 4, (СН СНОН, Н-5, (:F! у !! rrrrprrgrrrn ), 4 48 (с, СН $) > 7 6 — 8,4 (Н у пиридина ) °
Спектр УФ (Н О), м<>кс . 279 (Я 9628) с плечом при ?96, (сЦ» 55,0 (с 0,63> Н О),r, !/2 — 12,5 ч (измерено при концентра}(ии о
10 моль в буфере рН 7,4 при 37 С), Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить получение соединений (Т) и повысить их выход, <1>ормула из обретения
Способ получе}}ия производных кар бапенема общей фор}<улы где R — водород или мет}r. NN (О+ I N- СИЗ г .!01(и,, 11 «,1 взаимодействием произ }<одйс го к лрбапенема общей формулы 0H Hp =- ohio(o(: н,)-, 113 (T I ) СООСИ - О lu где R имеет указанные err;« HS-О,, O+N 3 Г,— О) - Л (lli) где ОМ вЂ” (}}} }««еет чк;> r,rr« 0 N — — C(0)--ОО Корректор И,Иаксимиаииец Составитепь И,Бочарова Техред М,Ходанич Редактор А,Иодль. Заказ 1857 Тирак 315 Водпи сиое В11ИИДИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Иоскаа, Ж-35, Раушская на11., д. 4/5 Ю Ю Ю ВФЮ В Производственно-издательский комбинат "Патент". г.уагород, ул. Гагарина,301 I модейс твию с производным карбяпенема дукт гидрируют водородом в приеутстofrqeA формулы (П) и обраэующкйся прр- вии палпадия на угле.
