Способ получения производных бензазепинсульфонамидов или их фармацевтически приемлемых солей
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных бензазепинсульфонамидов общей ф-лы @ где R 1 - H, CH 3, метоксигруппа X - O, -NHC(O)- простая связь, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием соответствующего диамина метилсульфонилангидридом или его галоидангидридом в присутствии акцептора кислоты (пиридина, N-метилморфолина, триэтиламина, карбоната калия или бикарбоната натрия) с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения более активны, чем D-соталол. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК (g))g С 07 D 223/16
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ. Я К(СН 1 Х КНЯОгС11з H3 0 1
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
f10 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355570/23-04 . (22) 24.03.88 (31) 8707120 (32) 25.03.87 (33) GB (46) 15. 07. 90. Бюл. № 26 (71.) Пфайэер Лимитед (GB) (72) Питер Эдвард Кросс и Джон Эдмунд Эрроусмит (GB) (53) 547. 891 . 2. 07 (088. 8) (56) Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М.:
Химия, 1968, с. 621-622. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
БЕНЗАЗЕПИНСУЛЬФОНАМИДОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных бензазепинсульфонамидов общей ф-лы:
Изобретение относится к получению новых производных бензазепинсульфонамидов общей формулы
Ql©N1cq 1,-х» )-нньо2сн, сн зог
R"
t где К вЂ” водород, метил или метоксигруппа, Х вЂ” -О-, -NHCO- или простую связь, „„SU„„1579456 А 3 где К вЂ” Н, СН, метоксигруппа; X-О, -ИНС(0)-; простая связь, ити их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антиаритмическим действим, что может быть использовано в медицине.
Цель — соэдание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием соответствующего диамина метилсульфонилангицридом или его галоидангидридом в присутствии акцептора кислоты (пиридина, N-метилморфолина, триэтиламина, карбоната калия или бикарбоната натрия) с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения более активны, чем d-соталол.
1 з.п. ф-лы, 1 табл. или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антиаритмическим действием.
Цель изобретения †. разработка, на основе известных методов, способа IIQ лучения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством с повыщенной активностью при низкой токсичности.
Пример 1 ° 7-Метансульфонамидо-3- Г2-(4-метансульфонамидофенокси) этил) — 1,2,4,5 -тетрагидро-ЗН-3-бензазепин, свободное основание или гидрохло-, рид (Свободное основание).
1579456 а). Прибавляют 0,2 мл ангидрида метансульфоновой кислоты к раствору
0,37 r 7 — амино-3-(2-(4-аминофенокси) этил)-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-3-бензазепина в 30 мл пиридина, охлажденному о до 0 и затем перемешивают смесь
72 ч при комнатной температуре. Выпаривают растворитель в вакууме и обрабатывают остаток метиленхлоридом, про-10 мывают 3 раза водным растворбм бикарбоната и 3 раза рассолом, Органический слой сушат (Na Вычислено, I: С 53,0; Н 6,00; N 9,3; " о Н 27 N 305 < Найдено, I: С 53, 05; H 6, 1; N 8,9. Повторяют приведенную выше реакцию, используя метансульфонилхлорид и триэтиламин в этаноле при комнатной температуре, получают подобные результаты. б). Прибавляют по каплям 70,3 г метансульфонилхлорида в течение 45 мин к перемешиваемому раствору 83 г 7-амино-3- (2-(4-аминофенокси) этил — 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-З-бензазепина в 700 мл N-метилморфолина, 40 о охлажденного до 0 . Реакционной смеси дают нагреться до 15 и затем прибавляют 14,6 r метансульфонилхлорид4. Растворитель декантируют с плотного осадка в 3000 мл воды. Водный раствор экстрагируют 2 х 500 мл этилацетата. Осадок обрабатывают объединенными органическими экстрактами, промывают 2 х 500 мл воды, сушат над MgS0@ и выпаривают в вакууме. Полученное масло обрабатывают 500 мл метанола, 50 содержащего 2,5, M гидроксила натрия (400 мл) и перемешивают 0,5 ч лри о 40 С. Метанол выпаривают в вакууме и водный слой дважды промывают метилхлоридом. Водный слой разбавляют 1000 мл воды и устанавливают рН 6,5 концентрированной соляной кислотой. Полученный в результате осадок гранулируют фильтруют промывают водой затем сушат в вакууме при 60оС, получают 110,4 r. Продукт перекристалли- i 1зовывают из промышленных метилированных спиртов (1100 мЛ) и метанола (1320 мл), получают целевое соединение, выход 73,5 г, т.пл . 221 С. Вычислено, I: С 49,0; Н 5,8; N 8 6; S 13,1; 11айдено, l: С 48,9; Н 5,8; N 8,6; S 13,0, Пример 2. 7-Метансульфонамидо-3-(4-метансульфонамидофенетил)-1, 2,4,5-тетрагидро-ЗН-З-бензазепин. Целевое соединение, т.пл. 184 187 С, получают по методике примера t (а), путем ацилирования соответствующего диаминосоединения метансульфонилангидридом с тем исключением, что время реакции составляет 18 ч. Анализируют сольват и количественно определяют с помощью ПРМ-спектроскопии. Вычислено, Х:.С 54,1; Н 6,15; N 9,4; С () НgzN OqSz 1/1О СН С1 Найдено, Х: 53 9 Н 6,0; N 9,3. П .р и м е р 3. 7-Метансульфонамидо — 3-12-(4-метансульфонамидо-2-метоксибензамидо)этил -1,2,4,5-тетрагидро -ЗН-3-бензазепин, Прибавляют по каплям 0 155 мл метансульфонилхлорида к раствору 7-амино-3-(2-(4-амино-2-метоксибензамидо) этил)-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-З-бензазепина в пиридине, охлажденному до О С и реакционную смесь перемешивают еще 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме и обрабатывают остаток метиленхлоридом, три раза промывают водным раствором бикарбоната натрия и три раза рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, получают масло, в котором тонкослойной хроматографией определяют наличие некоторого количества непрореагировавшего исходного материала. После этого масло растворяют в пиридине и обрабатывают 0 05 мл метансульфонилхлорида реакционную смесь перемешивают 72 ч при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривают в вакууме и обрабатывают остаток метиленхлоридом, промывают три раза водным бикарбонатом натрия и три ра" за рассолом. Органический слой сушат 456 6 производимо распространяющийся ответ. Это определяют как ERP. Концентрация соединения, требующаяся для увеличения ERP на 25 Ж (ЕД ) затем определяется. EPP также измеряют на правых капиллярных мышцах морской свинки, инкубированных в физиологическом растворе. Мышцы стимулируют с одного конца, используя биполярные электроды, полученную электрограмму регистрируют с противоположного конца через поверхность униполярного электрода ° ERP определяют, как указано выше, используя методику экстрастимуляции. Время проведения получают на осциллографе с цифровой памятью при измерении интервала между артофактным стимулом и пиком электрограммы (т.е. время, требующееся для импульса, чтобы пройти вдоль длины мускула). Также измеряют ERP для предсердия и желудочка у анестезированных или находящихся в сознании собак с помощью техники экстрастимуляции, в то время как предсердие или правый желудочек проходят с постоянной скоростью. Данные, показывающие результаты ЭД и полученные с использованием вышеприведенного метода, а также соответствующий результат для d-соталола, известного противоаритмического средства, указаны в таблице. Из результатов, приведенных в таблице видно, что соединения по данному изобретению более эффективны. где К вЂ” водород, метил или метокси; Х вЂ” -0-, -NHCO- или простая связь или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, .что соединение формулы II (Д (сн,1;х-(- t1g н,н 1579 над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, получают масло. Полученное в результате масло затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя метиленхлоридом, содер5 жащим от 0 до 5 Х метанола, объединяют фракции, содержащие продукт, и выпаривают в вакууме, получают целевое соединение в виде бесцветной пены, выход 0,32 r. Вычислено, Х: С 51,7,: Н 5,9; N 11,0; C z H o М406$ Найдено, l: С 51,7; Н 6,0:; N 10,6. Пример 4. 7-Метансульфонамидо-3-, ?-(4-метансульфонамидо-3-метилфенокси)-этил)-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН- 20 -З-бензазепин. Прибавляют по каплям 0,18 мл метансульфонилхлорида к раствору 0,36 r 7-амико-3-$2-(4-амино-3-метилфенокси)этил)-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-З-бен- 25 зазепина в 30 мл пиридина охлаждено ° Ф ному до 0 С, затем смесь перемешивают 72 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме и обрабатывают остаток метиленхлоридом 30 и промывают три раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и три раза рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия,, фильтруют и выпаривают в вакууме, получают масло, которое тщательно растирают с метиленхлоридом получают твердый продукт. При перекристаллизации твердого продукта из смеси этанола и этилацетата получают целевое соединение выход 1 40 0,28 г, т.пл. 173-174 С. Вычислено, Ж: С 53,9; Н 6,25; N 9,0; С„Н„1 1,0,$, Найдено, l: С 54,3; Н 6,3,: N 8,7. Для оценки влияния соединений на невосприимчивость предсердий помещают правую гемиатрию морской свинки в ванну, содержащую физиологический раствор, и соединяют один конец с датчиком силы. Ткани стимулируют при i Гц, используя поле электродов. Измеряют эффективный период невосприимчивости (ЕКР) при введении преждевременного 55 раздражения ($<) после каждого 8-ro основного раздражения (S ) ° S $ сочетающий интервал обычно увеличивается до тех пор, пока S > не вызовет восФормула изобретения 1. Способ получения производных бензазепинсульфонамидов формулы I (с, н(сн, ),-x NHsogcHg сн зо нн! где Х и R имеют указанные значения У ацилируют метилсульфонилангидридом f 579456 г gp s0 g . с,с,-R 3 2 ЭД Примеры, М О NSO>CHg 5,6х10 " NSOgCHg 4,4х10 NHCO NS02CHз сн,о 2,1 х 10 О /l» "NsozcH3 СНо 1,1х10 OH 7 3 х 10 ( снбо,м d-соталол Составитель И. Бочарова Техред Л,Олийнык . Корректор M. Кучерявая Редактор А. Долинич Заказ 1925 Тираж 316 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент". r.Óæãoðoä, ул. Гагарина,101 или метилсульфонилгалогенидом .в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ поп. 1, отличаюшийся тем, что в, качестве акцеп-. тора кислоты используют пиридин, N5 метилморфолин, триэтиламин, карбонат калия или бикарбонат натрия.
