Устройство для длительного высвобождения лекарственного вещества в рубцово-сетчатом отделе желудка жвачных животных

 

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к устройствам, содержащим лекарственные препараты, и может быть использовано в борьбе с паразитарными заболеваниями путем введения их в желудок животных. Целью изобретения является повышение точности регулирования высвобождения лекарственного вещества. Устройство включает сердцевинный лист 1 с диспергированным в нем лекарственным веществом 2, покрытый с двух сторон непроницаемыми полимерными пленками 3 на сердцевинном листе 1 и полимерных пленках 3 выполнены сквозные отверстия 4. Процент диспергированного лекарственного вещества зависит от вида вещества (10 - 70%), количество высвобожденного препарата (морастельцитрата) в организме крупного рогатого скота в день 0,3 - 2,3% в зависимости от времени исследования. 12 табл.,2 ил.

СОЮЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (gI)g А 61 К 9!50

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТЪ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

l (21) 3853845/30-15 (22) 05,02.85 (31) 577950 (3?) 08.02,84 (33) US (46) 23. 10.90. Бюп. N - 39 (71) ЛАайзер, Инк (US) (72) Джон Роберт Кардинал (US) (53) 615. 012 (088. 8) (56) Патент СНА Р 3926 188, кл. 128-260, 1975.

Патент СИА Р 3851648, кл.128-260, 1974, (54) УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО BEIСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА

В РУЯЦОВО-СЕТЧАТОМ ОТДЕЛЕ ЖЕЛУДКА

ЖВАЧНЫХ ЖИВОТНЫХ (57) Изобретение относится к ветерина. рии, а именно к устройствам, содер„„SU„„1602389 Д 3

2 жащим лекарственные препараты, и может быть использовано в борьбе с паразитарными заболеваниями путем введения их в желудок животных. Целью изобретения является повьппение точности регулирования высвобождения лекарственного вещества. Устройство включает сердцевинныйлист 1 с диспергированным в нем лекарственным веществом 2, покрытый с.двух сторон непроницаемыми полимерными пленками 3. На сердцевинном листе 1 и полимерных пленках

3 выполнены сквозные отверстия 4.

Процент диснергированного лекарственного вещества зависит от вида вещества (10 — 707), количество высвобожденного препарата (морастельцитрата) в организме крупного рогатого скота в день 0,3 — 2,37. в зависимости от времени исследования. 23 з,п. ф-лы, 2 ил., 12 табл.

1602389

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к устройствам, содержащим лекарственные препараты, и может быть использовано в борьбе с парази5 тарными заболеваниями путем введения их в желудок жвачных.

Целью изобретения является повышение точности регулирования высвобождения лекарственного вещества, На фиг. 1 представлено трехслой- ное (сэндвич) слоистое устройство с незащищенными торцовыми стенками, аксонометрия; на Фиг. 2 — то же, с частичным разрезом.

Устройство включает сердцевинный лист 1 с диспергированным в HQM лекарственным веществом 2, покрытый с двух сторон непроницаемыми полимерными пленками 3. На сердцевинном 2р листе 1 и полимерных пленках 3 выполнены сквозные отверстия 4.

Устройства могут иметь различные формы.

Пример 1. R сердцевинный лист 25 устройства диспергируют морантель— цитрат в качестве лекарственного средства и полимерные пленки из этиленвинилацетатного сополимера (ЭВА), Слой, содержащий 60% морантель- 3р цитрата и 40% 3RA (тип МИ-7бО с содержанием винилацетата 19%, производство U.S.I. Кэмикэлс Ко,, 99 Парк

Авеню, Нью-йорк, l - У 10016), готовят путем перемешивания в сухом виде

18,001 кг морантельцитрата и

12,000 кг ЭВА во вращающемся барабане из волокна емкостью 55 гал (208 л) в течение 30 мин. Затем его измельчают при высокой скорости для получения смеси, которую пропускают через сито

0,033 дюйма (0,0838 CM), и перемешивают во вращающемся барабане еще

30 мин.

Полученную смесь пропускают через 4 винтовой экструдер с одним винтом с отношением T.:cl = 24:1, диаметром 1

1/4 дюйма (3,75 см) и с тремя обогреваемыми зонами, температура в которых составляет 88, 102 и 107 С, а скорость вращения винта 79 об/мин.

Пресс-форма размером 6 дюймов (15,24 см) представляет собой съемную пластину с отверстиями 0,110 дюйма (О 279 см) температура пресс-Фор9 о 55 мы составляет 88 С. Прошедший экструдер слой пропускают через трехроли— ковое натяжное приспособление с охлаждаемыми роликами и собирают.

Из полученного таким образом листа нарезают куски прямоугольной формы размером 4х7 дюймов (10,16х17,78 см), которые подвер гают пресс ова нию н течение 15 с под давлением 1500 фунтов (680 кг) при 110 С между двумя плитами до толщины 0,065 дюйма (1,651 мм), а затем повторно обрезают до размера

4х7 дюймов (10,16-17,78 см).

Три таких листа сердпевинного слоя погружают в раствор ЭВА (тип N1-760), 100 r толуола, для покрытия примерно

60% поверхности, и вешают в темном шкафу для высыхания. Через 2 ч аналогичным образом обрабатывают остальную поверхность, Устройства дополнительно сушат в течение ночи в печи при 60 С, затем взвешивают и измеря0 ют их толщину, Устройства еще два а раза покрывают раствором ÝRÀ-толуол для получения тройного покрытия 3RA всех поверхностей, В каждом из полученнь|х устройств выштамповывают сорок отверстий диаметром 4 мм, расположенных симметрично в пять рядов по восемь отверстий в кажцом.

Характерные данные этих устройств приведены в табл, 1, l1 р и м е р 2, Проводят высвобождение in vitro морантельцитрата с помощью трижды покрытых концентрических многослойных устройств примера 1. Дпя этого устройство, содержащее морантельцитрат помещают в двухлитровую коническую склянку, которая защищена от попадания света из-за светочувствительности морантельцитрата, добавляют 1700 мп 0,1М буферного раствора фосфата (рН 6,5-6,6) и температуру склянки и содержимого поддерживают равной 22 С. Колбу, содержащую устройство, встряхивают с частотой 85 отклонений на 3 дюйма (7,62 см) и периодически отбирают образцы (пробы) по 5 мп. Объем отобранной пробы замещают эквивалентным объемом буферного Аосфатного раствора и встряхивание колбы продолжают.

Концентрацию морантеля в пробах определяют спектрофотометрически путем измерения меры поглощения света образцом при 318 нм по сравнению со свежим буферным фосфатным раствором (рН 6,5-6,6). Концентрация лекарственного вещества при спектрофотометрическом измерении приведена в табл. 2.

1602389 6 сициклингиклат (30 ), эритроя цинхлоргидрат (20 ), тиаминхлоргидрат (10X) окситетрациклинхлоргидрат (50 ), соль ампициллина натрия (45X), комплекс неомицина (55 ), олеандомицинхлоргидрат (30 ), линкомицинхлоргидрат (60 ), тилозинхлоргидрат (60X) ампролиумхлоргидрат (70 ), N-тритилморфолин (50 ), салиномицин (503) .

Каждое из приготовленных таким образом устройств выделяет соответствующий лекарственный препарат в in

vitro среду примера 2 в течение длительного времени при нулевом порядке скорости.

Пример 5. Аналогично примеру

3 исследуют количество отверстий и их диаметр в устройствах, причем макроперфорации получают также аналогично примеру 3. Данные о количестве отверстий и их диаметре в устройстве приведены в табл. 4.

Каждое из указанных в табл. 4 устройств обеспечивает длительное выделение морантельцитрата in vitro u

in vivo с почти постоянной скоростью, Дополнительные устройства делают аналогично примеру 1, на с предвари30 .тельным смешением 17,000 кг морантель:цитрата и 11,325 кг ЭВА.Температуры в тепловых зонах экструдера 88, 102 и

102 С соответственно. Скорость вращения винта 60 об/мин, размер отверстий в матрице 0,106 дюйм (0,269 см).

Смесь подают в экструдер с помощью кормового питателя.

Из прямоугольного листа нарезают куски размером 7,4х3,5 дюйма (18,80х х8,89 см), дважды окунают в раствор

3ВА-толуол по примеру 3. Покрытые кус"

Пример 3. Лповодят высвобож дение лекарственного средства из организма крупного рогатого скота.

Устройства приготовлены по примеру 1, но с использованием четырех прямоугольных кусков 1/4х7 дюймов (0,80 х 17,78 см) сердцевинного материала дпя превращения в сердцевинный слой под давлением 1 100-1300 фунтов (499 — 590 кг) между пластинами, установленными одна от другой на расстоянии 0,053 дюйма (1,346 мм), при

110 С и при времени выцержки 15-17 с

Полученный сердцевинный многослойный лист обрезают до размера 4х7 дюймов (10,16х17,78 см) перед погружением в описанный в примере 1 раствор с тем исключением, что весь лист погружают в раствор ЭВА и при этом всю поверхность покрывают за одно погружение.

Этот процесс погружения проводят дважды.

Высвобождение морантельцитрата внутри организма с помощью устройств определяют путем введения двух упомянутых устройств каждой из 12 особей крупного рогатого скота (годовалого возраста и весом 700 фунтов (318 кг) с канюлированным рубцом ,(Хольштейн и Гюрнси).Скот кормят лишь зерновым силос.ом, дополненным одним фунтом (0,45 кг) на голову.в 1 сут цобавки, соцержашей 32% протеина, и увлажненным ad libitum.

Рогатый скот разделяют на четыре группы по три особи в каждой и извлекают устройства у определенной группы соответственно через 3, 14, 28 и 45 дн. для анализа на содержание морантельцитрата.

Тем группам особей, устройства из которых удаляют через 3, 14 и 28 дн, сразу же вводят два новых устройства и удаляют Их соответственно через 91, 60 и 7 дн, спустя, Данные выделения лакарственного вещества приведены в табл. 3., Пример 4. Устройства с раз: личными лекарственными веществами готовят аналогично примеру 3 применяя следующие лекарственные препараты: морантельтартрат (60X), пирантельцитрат (75X), пирантельхлоргидрат (65 ), тетрамисолхлоргидрат (50%), левамисолхлоргидрат (50 ), ивермектин (30 ), диэтилкарбамазинцитрат (60 ), морантельцитрат (10, 30 ), гидромицин В (30 ), цокки сушат в течение ночи в вытяжном шкафу, а затем через каждое устройство пробивают отверстия диаметром

2,7 мм с использованием одного пробивочного in vitro устройства с пневматическим приводом. Соответствующие характеристики . полученных устройств приведены в табл. 5, . Высвобождение in vitro морантельцитрата с помощью предлагаемых устройств определяют следующим образом.

Устройство помещают .в 750-миллиметровый бутыль из темного стекла с

550 мл 0,1М фосфатного буферного раст55 вора (pH 6,5 - 6,6) . Бутыли помещают в термостатированную встряхиваео мую ванну, поддерживаемую при 37 С, и встряхивают с частотой 60 отклоне1602389 ний на 3 дюйма (7 6 см) в 1 MHii

Периодически отбирают пробы и объем отводимой пробы зя;-;; — шают равным объемом фосфятного буферного раствора и встряхивяние продолжают, Концентрацию морянте5 ля в пробах определяют спектрофотометрически путем измерЕния меры поглощения света при 318 нм по сравнению со свежим фосфатным буферным раствором (рП 6,5 — 6,6), Данные высвобождения морантельцитрата при".åäåíû в табл. 6, Пример 6, Изготавливают уст ройство и исследуют скорость высво1 божде ния пре парат а.

Морантельтяртрат и ЭВЛ аналогично примеру 1 смешивают методом смесь/размол/смесь с использованием вращающегося барабана и мельницы при средней скорости для получения смеси, содержащей 50/50 (мас./мас.) смеси этих материалов, Из этой смеси образовывают слой с

° использованием смесителя Banbury, а затем высушивают в виде маленьких частиц для экструзии, Этот материал подвергают экструзии при температуре в зонах 88, 96, 99 "С соответственно о и при температуре пресс-формы 105 С.

Скорость вращения винта составляет

40 об/мин. Полученнт- и лист имеет толщину 0,060 дюйма (О, 152 см) и ширину 6 дюймов (15,24 см). Материал после экструдеря нарезают в листы длиной 8,15 дюйма (?0,70 см) и шириной

3,72 дюйма (9,45 см) и покрывают пу—

35 тем окунания трижды в 10%-ный раствор ЭВА в толуоле, а затем высушивают при 50 С. Среднее значение перо воначальной загрузки лекарством для этого устройства составляет 11,27 r.

Через каждый лист симметрично продавливают девяносто отверстий диаметром

2,7 мм.

Скорость высвобождения in vitro

45 из упомянутых листов определяют в со— ответствии с методикой примера 2. Данные приведены в табл. 7.

Данные определения скорости высвобождения in vivo в соответствии с методикой примера 3, приведены в табл, 8, П р и м е .р 7. Устройство с содер- жанием порозигена.

Устройство, содержащее 50 ЭВА, 55

49,9% лактозы и 0,1% (мяс./мас.) эк,страдиола, получают путем смешения ингредиентов в полиэтиленовом мешке в течение 30 мин. Полученную смесь пропускают через экструдер, описанный в примере 1, с тремя зонами нагрева до температур 93, 99, 110 С и с температурой пресс-формы 99 С.

Винт вращается со скоростью 40 об/мин, а натяжной ролик — с о скорост ью

0 93 об/мин.

Полученный в экструдере лист имеет толщину 09075 дюймов (0,191 см) и;ш рину гриблизительно 6 дюймов (15,24 см). От этого листа отрезают куски прямоугольной формы 5х10 дюй— мов (12,70х25,40 см) и обе поверхности покрывают пленкой из ЭВА — полиэтилена толщиной 0,0025 дюймов (0,00635 см) с использованием обогревательного пресса Карверя. В каждом листе пробивают двести отверстий диаметром 2,5 мм, Скорость высвобождения определяют путем высокоточной жидкостной хроматографии с использованием колонны с С,8 в качестве обратимой фазы и смеси метанола и воды (80 ." 30) в качестве мобильной фазы, Устройства (перфорированные листы) помещают в водный раствор, содержащий 0,5, натрийпаурилсульфата, который непрерывно встряхивают в ванне, поддерживаемой при 38 С. Концентрация лекарства всегда менее 10 от равновесной растворимости лекарства в растворе. Даннь е эксперимента по высвобождению экстрадиола приведены табл. 9.

Пример 8. Устройство для быстрого высвобождения амипициллина.

Смесь 30,34 r ЭВА (аналогичного примеру 1) и 45,08 r нятрийампициллина перемешивают в склянке в течение

30 мин. Смесь помещают в форму, изготовленную иэ алюминиевой гильзы и двух листов тефлона, которую затем нагревают в прессе Кярвера до 95 С, о и прикладывают к ней усилие в 3000 фунтов в течение ? мин, Зятем форму охлаждают, .из спрессованного материала нарезают листы прямоугольной формы размером 2,5х3,5х х0,98 дюйма (6,35х8,89х0,25 см) и покрывают «х путем погружения в

10%-ный раствор ЭВА — толуол. После сушки листы с помощью обогреваемого пресса Карвера с обеих сторон покрывают пленкой ЭВА — полиэтилен толщиной 0,0025 дюйма (0,00635 см). В каждо:a .лiисте пробивают четыре отверстия диаметром 2,5 м1.

1602389

Таблица1

Устройство Толщина сердечника, Вес сердечника, 11орантельцитрат, г мм r

1,65

1,57

1,45

32,075

29,347

?7,248

12,245

17,608

16, 349

Отдельные листы помещают в воду при 4 С с постоянным перемешиванием и определяют высвобождение в течение

7 сут путем спектрофотометрического анализа растворов при 260 нм, Данные, полученные при использовании устройства для быстрого высвобождения ампициллина приведены в табл. 10.

Пример 9, Для типичного устройства 64,63 r Силастика 382 эластомера медицинского качества (Доу

Корнинг) и 0,64 г Р -эстрадиола перемешивают во взвешенной чашке. Смесь переменивают шпателем в течение 10 мин.

К смеси по каплям добавляют вулканизир ующее вещество, октоат олова (Доу Корнинг, катализатор M), до тех пор, пока общее количество вулканизирующего вещества не достигает 0,142 г.

Смесь перемешивают еще 10 мин, а затем выливают в пластиковую форму с размерами О, 1х4хб дюймов (0,254x х10,16х15,24 см). Форму, содержащую смесь, помещают в вакуумированную 25 печь для удаления пузырей воздуха из, смеси, а затем герметизируют пластиной из пластика, Пластину и форму удерживают вместе с помощью двух металлических пластин, скрепленных рядом винтов. Смесь в форме выдерживают при 38 С в течение 24 ч.

Устройство извлекают из формы и покрывают пленкой смеси из ЭВА — полиэтилен с помощью медицинского клея

35 типа А (Доу Корнинг) . Второй лист смесью ЭВА — полиэтилен крепят к этому устройству, используя методику примера 9. Устройства пробивают с получением в них 96 отверстий диаметром 0,088 дюйма (2,24 мм). Данные скорости высвобождения лекарственного вещества из слоистого изделия силастика приведены в табл. 11.

Пример 10. Исследуют скорость высвобождения in vitro из устройства, полученного по примеру 6, но материал после экструдера покрывают путем окунания в 10Х-ный раствор ЭВА в толуоле, а затем разрезают на листы длиной 8,15 дюйма (20,17 см) и шириной 3, 72 дюйма (9,45 см) . Пол уче нные таким образом листы имеют открытые торцовые грани. В каждом листе пробивают тридцать девять отверстий диаметром 2,7 мм.

Данные скорости высвобождения .in vitro определенные по методике примера 2 приведены в табл. 12. формула изобретения

1. Устройство для длительного высвобождения лекарственного вещества в рубцово-сетчатом отделе желудка жвачных животных, включающее сердцевинный лист с диспергированным в нем лекарственным веществом, покрытый в обеих сторон полимерными пленками, не проницаемыми для лекарственного вещества и жидкости рубцовосетчатого отдела желудка жвачных, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что, с целью повышения точности регулирования высвобождения лекарственного вещества, в полимерных пленках и сердевинном листе выполнены сквозные отверстия.

2. Устройство по п. 1, о т л ич а ю щ е е с я тем, что сквозные отверстия выполнены круглыми.

3, Устройство по п, 1, о т л ич а ю щ е е с я тем, что торцовые стенки сердцевинного листа покрыты полимерными пленками, не проницаемыми для лекарственного вещества и жидкостей рубцово-сетчатого отдела желудка жвачных.

1602389

Таблица 2 мг, в устройстве

Бакопление морантельцитрата, 1 2

Время, дн.

Та блица 3

Время in vivo, дн

7 14 28

Высв обожде нный морантельцитрат

3 45 60 91

Общий,7.

В день,Х

Общий, r

В день, r

7 12 16 32 52

23 1 3 06 1,1 0,5

1,34 2,29 3,06 6, i i 9,93

0,45 0,24 . 0,11 0,22 0,09

0 3

11,46

0,05

П р и м е ч а н и е, Среднее количество морантельцитрата в устройстве 19,10 г, а средняя толщина сердцевинного слоя 0,041. дюйм (1,6 мм).

0,03

0,13

0,25

0,92

1,25

2,08

6,08

8,12

12,0

19,0

25,0

32,0

39,0

45,9

52,9

61,1

76,1

91,9

106

124

207

239

2??

314

28,02

72,44

145,4

326, 5

407,0

560, 7

1114

1346

1742

2329

2864

3292

3704

4448

4687

5083

5659

6064

7302

7838

9194

11247

13202

21,96

54,36

109,6

260,8

314,6

447, 3

905, 3

1512

2063

2496

2831

3181

3759

5787

6188

6856

7491

8867

10301

10064

11038

11914

25,03

60,04

122,9

253,4

291,5

434,1

829,0

1013

1232 . 1694

2083

2762

3128.

3793

4403

4953

5266

6047

6607

7242

Конечный отбор!

1602389

Таблица4

Устройство

Иакроперфорации

Диаметр, мм

Количество

Та блица 5

Вес сердечника, г Мора нтелъцитрат, г

Устройс тво

23,84

24, 11

24,46 сердечника составляет

39,73

40, 18

40 76

Э м е ч а н и е. Средняя толщина дюйма (0, 236 см), 1

При

0,093

Т а блица 6

Содержаниp: накопленного морантельцитрата, мг, в устройстве

Время, сут. г J з

Та блица 7

Время, сут. Среднее количество высвобожденного морантеля (как основа), r

14

21

+ 5,67

+ 5,17.

+ 5,0X

+ 4,6Z

1,12

1,88

2,72

3,40

23

5 б

8

10

1,3

5,1

8,1

16,0

22,1

40,0

70,0

728,3

271,0

372,9

627,3

790,4

1186,0

1810,0

730,0

275,9

371,6

635,8

778,0

1145,0

1752,0

4

0,5

3

102,8

242,4

354, 1

586, 3

705,5

1094,0

1627,0

1602389

Таблица8

Среднее количество высвобожденного морантеля (как основа), г

Время, сут °

2,89

5,46

7,38

9,02

10,80

10,90

Таблица9, Время, с ут.

Количество высвобожденного экстрадиола, мг

Таблица10! ю

Количество. высвобожденного ампициллина, мг

Время, ч

). "L

2 °

6

12

14

16

18

22

24

26

30.2 3,5 9

24

27

44

48

52

68

72

76

92

96

144

169

0,60

1,16

2,07

3,13

3,87

4,41

4,90

5,39

5,77

6,11

6,45

6,77

7,12

7,47

8,46

36,4

51,5

87,4

142

157

173

243

253

261

319

329

339

389

464

527

589

1602389

Таблица11

Время, с ут.

Табли ца 12

Среднее количество высвобожденного морантеля, r

Время, с ут.

0,94 « 137

1,43 117

1,88 + 13%

14

Составитель 10. Миронов

Редактор И.щербак Техред Л. Сердюкова Корректор Л. Бескид

Заказ 3280

Тираж 530

Подписное

ВНИИПИ Государственного:-.омитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035,: .осква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101

2

6

12

14

16

18

22

Количество высвобожденного экстрадиола, мг

0,94

1,50

2,35

2,96

3,47

3,97

4,50

4,93

5,38

5,84

6,59

7,27