Способ получения соединений цефема или их солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений цефема или их солей общей ф-лы @ где а) R<SB POS="POST">1</SB>=CH<SB POS="POST">2</SB>C/O/O @

R<SB POS="POST">2</SB>=CH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">3</SB>=3-NH<SB POS="POST">2</SB>

3-C[O]NH<SB POS="POST">2</SB> или 4-C[O]NH<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">4</SB>=H или 4-CH<SB POS="POST">3</SB>

б) R<SB POS="POST">1</SB>CH<SB POS="POST">2</SB>CH[CH<SB POS="POST">3</SB>]C[O]O @

R<SB POS="POST">2</SB>=CH<SB POS="POST">3</SB> или CH<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">2</SB>OH

R<SB POS="POST">3</SB>=3-NH<SB POS="POST">2</SB>, 3-C[O]-N H<SB POS="POST">2</SB>, 3-CH<SB POS="POST">2</SB>-C[O]NH<SB POS="POST">2</SB> или 3-NH-C[O]-NH<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">4</SB>=H или 4-СН<SB POS="POST">3</SB>

в) R<SB POS="POST">1</SB>=CH<SB POS="POST">2</SB>CH[CH<SB POS="POST">3</SB>]-C[O]O-C<SB POS="POST">4</SB>H<SB POS="POST">9</SB>-трет, R<SB POS="POST">2</SB>=CH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">3</SB>=3-NH<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">4</SB>=H, обладающих антимикробной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут из соли 7β-амино-3-[замещенного 1-пиразолио]метил-3-цефем -4-карбоксилата, N-[триметилсилил]ацетамида и метансульфонил [Z]-2-[5-амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил]-2-карбоксиметоксииминоацетата в среде тетрагидрофурана. В случае, когда R<SB POS="POST">1</SB>=CH<SB POS="POST">2</SB>CH[CH<SB POS="POST">3</SB>]-C[O]-OC<SB POS="POST">4</SB>H<SB POS="POST">9</SB>-трет., защитную трет-бутильную группу удаляют действием трифторуксусной кислоты в среде метиленхлорида при комнатной температуре. Указанные соединения нетоксичны и в концентрации 0,1-0,2 мкг/мл ингибируют рост патогенных микроорганизмов, например, P.VULGARIS 49. 1 табл.

СОКИ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НЯМИТЕТ

flo изОБРетениям и ОТКРытиям

ПРИ ГКНТ СССР сЬйЛгМ

%1Нт1,"5 i;;-„ :. ;":I-...ygq 1.,:с, г,,;, .—;;

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATFHTY

8 Rg ю СН,-х

Е. R3

Ъ

СОО

I

R2 где а) R, СНдС/О/О; R =CH ) Rs =

3-МН ; 3-С(О НН или 4-С101БН

Rq = Н или 4-СН, б) R,CH ÑÍ(СНД

С(0)О R = СН или СН СН ОН

R — 3 БН 3 C(0j ЯН 3 СН2.""

-С(01НН или 3-NH-C (0(-МН - R< = Н или 4-СН; в) R =:СН СН(СЙД-C)OJO-С4Н -трет, К = СН, Е = 3-ЫНав

R4 Н, обладающих антимикробной актйвностью, что может быть использовано в медицине. Цель -.создание новых более активных веществ укаэанного класса. Синтез ведут из соли 7Р-амино-3- (эамещенного 1-пиразолио| метил1

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а имен-.. но, к способам получения новых про(21) (22) (31) (32) (33) (46) (71)

Лтд. (72)

" Чияи

4203422/23-04

21.09,87

8622766; 8628061

22.09.86; 24.11.86

GB

30.10.90. Бюл. У 40

Фудзисава Фармасьютикал Ко, (л)

Такао Такая, Каэуо Сакане, Кензи! и Кохдзи Кавабата (JP) Hp — (к II в с- с(о}вн

Я Я Q

О-К

„.SU, 1604160 А 3 (51}5 С 07 D 501/06, 501/46//

// А 61 К 31/545

2 (53) 547.869. 1,07 (088.8)

"(56) Международная заявка

Ю 86/05183, кл. С 07 D 501/46, 1986, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ЦЕФЕИА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений цефема или их солей общей ф-лы

3-цефем- 4-карбоксилата, N-(триметил-,. силил1ацетамида и метансульфонил

tZ3-2-55-амино-1,2,4-тиадиазол-3ил)-2-карбоксиметоксииминоацетата в среде тетрагидрофурана. В случае, когда R1 = СН СН(СНД-C/0)-ÎC4Н трет, защитную трет-бутильную группу удаляют действием трифторуксусной кислоты в среде метиленхлорида при комнатной температуре. Указанные соединения нетоксичны и в концентрации

0,1-0,2 мкг/мл ингибируют рост патогенных микроорганизмов, например, P. vulgaris 49. 1 табл. изводных цефема, содержащих одновременно замещенные 1,2,4-тиадиаэольный и пиразольный циклы, или солей этих

1604160 соединений, которые проявляют антимикробную активность и могут быть применены в медицине.

Цель изобретения — получение но5 вых производных цефема, которые проявляют повышенную антибактериалЬную активность в отношении как грамм-по ложительных, так и грамм-отрицатель ных микроорганизмов. 10

Пример 1. К раствору ди(три1фторуксусная кислота)соли 7 -амино3-(4-формамидо-2-метил-1-пиразолио) метил-3-цефем-4-карбоксилата (4»0 г) и N (триметилсилил) ацетамида (9,29 г) 15 в тетрагидрофуране (60 мл) добавляют .метансульфонил (Е)-2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксиими= ноацетат (2,07 r) при охлаждении .ь льдом. Смесь перемешивают в течение

1 ч при температуре окружающей среды, затем полученную смесь по каплям добавляют к диизопропиловому эфиру.

Выделившийся осадок отделяют фильтрованием, растворяют в воде и затем 25 хроматографируют на колонке с макропористой неионной абсорбционной смо-. лой "Diaion HP-20". Целевой продукт элюируют IOX-ным водным раствором изопропилового сцирта, и затем лиофияизуют с получением 7 - (2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-(4-формами" до-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем4-карбоксилата (син-изомер, 0,714 г).

ИК-спектр (Nujol) см : 3300; 1765;

1665; 16Д5.

ЯМР-спектр (D О), 3 ррш: 3,18 и

3,51 (2Н, AB квадруплет, Л = 18 Гц);

4,09 (ЗН, синглет); 4,63 (2Н, синглет); 5,22 и 5,46 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гд); 5,23 (IН, дуплет, J =

5 Гц)» 5,86 (IН, дуплет, J.,= =5 Гц);

8,25 (IH, синглет); 8,36 (IH, синглет); 8,43 (IH синглет).

Пример 2, 7 -j2-(5-амино-l, 2,4"тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо1-3-(3-формамидо-2метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер) получают аналогично примеру 1.

ИК-спектр (Nujol) см . 3300;

1760; 1660; 1580.

ЯМР-спектр (1 . О), » ррш: 3,13 и

3,44 (2Н, AB квадруплет, 3 = 18 Гц)»

3,91 (ЗН синглет) 4,67 (2Н, синглет); 5,21 (IH, дуплет, J = 5 Гц)»

5,22 и 5,43 (2Н, АВ квадруплет, J =

15 Гц); 5,85 (IН, дуплет, J = 5 Гц) 6,82 и 6,92 (IН, каждый дуплет, J =

= 3 Гц); 8,15 (1Н, дуплет,. J = 3 Гц);

8,40 (IН, синглет).

7Р-)2- (5-амино-1,2,4-тиадиаэол-З/ ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо1-

3-(3-формамидо-2,4-диметил-l-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) получают аналогично примеру

ИК-спектр (Nujol), см: 3300»

1765; 1660; 1600.

SIMP (D 0)» 8, рршг 2,03 (ÇH, синглет); 3,17 и 3,48 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц); 3,83 (ЗН, синглет)is 4,70 (2Н, синглет); 5,18 и 5,43 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц); 5,24 (IН, дуплет, J = 5 Гц); 5,87 (IН, дуплет, J = 5 Гц); 8,05 (IH, синглет); 3,36 (IН, синглет).

Пример 3, К раствору 7Р-амино-3-(3-амино-2-метил-1-пираэолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат тригидро- хлорида (6,96 г) и N-(триметилсилил) ацетамида (21,8 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют метансульфонил (Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)2-карбоксиметоксииминоацетата (4»86 г) при температуре окружающей среды.

После перемешивания в течение 30 мин при той же температуре смесь выливают в диэтиловый эфир (2 л)» полученный осадок отделяют фильтрованием.

Осадок растворяют в воде и подщелачивают до рН 2,0 с помощью водного раствора бикарбоната натрия. Раствор подвергают хроматографии на колонке с макропористой неионной адсорбционной смолой "Diaion HP-20". Целевой продукт элюируют 57-ным раствором изопропилового спирта и лиофилизуют с получением 7 -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметок"ииминоацетамидо -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 5,20 r).

ИК-спектр (Nujol), см : 3300»

1760; 1660; 1590.

SIMP-спектр (О 0)»3 » ррш: 3,06 и

3,33 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц)»

3 63 (ÇH ; 4,60 (2Н, синглет); 4,93 и 5,21 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц); 5,16 (IH, дуплет, J = 5 Гц); 5,83 (IН, дуплет, Т =

= 5 Гц); 5,88 (1Н, дуплет, J - 3 Гц)ф

7,78 (IH, дуплет, J 3 Гц).

Пример 4. К раствору 7р-амико-3(З-амин о-2, 4- диметил-1-пира золио) ме° тил-3-цефем-4-карбоксилат тригидр охло-

1604160 6

„рида (1,0 r) и N-(триметилсилил) ацетами да (3,03 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют метансульфонил (2)-2-(5-амино-1,2,4 -тиадиазол-3ил)-2-карбоксиметоксииминоацетат (0,68 r) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение

1 ч при этой температуре, смесь выливают в диэтиловый эфир (300 мл).

Полученный осадок отделяют фильтрованием. Остаток растворяют в воде и раствор подщелачивают до рН 2,0 с помощью водного раствора бикарбоната натрия. Раствор хроматографируют на колонке с макропористой неионной адсорбционной смолой Diaion

HP-20. Целевой продукт элюируют 57.— ным водным раствором изопропилового спирта и лиофилизуют. Получают 7 (2-(5-алано-l,2,4-тнаднавол-3-нл)-2- . карбосиметоксииминоацетамидо)-3-(3амино-2,4-диметил-I-пиразолио)метил3-цефем-4-карбоксила (син-изомер, 0,165 r).

ИК-спектр (Nujol) см : 3350;

1770; 1660.

ЯМР-спектр (D О),(), ppm: 1,93 (3H, синглет); 3,06 и 3,30 (2h, AB квадруплет, J = 18 Гц); 3,64 (ЭН, синглет); 4,67 (2Н, синглет); 4,88 н 5,19 (2Н, АВ квадруллат, J = !5 Ги);

5, 18 (I Н, дуплет, J = 5 Гц); 5, 84 (IН, дуплет,, J = 5 Гц); 7,66 (IН, синглет).

Пример 5. К раствору 7 -амино-3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат тригидрохлорида (2 г) и N-(триметилсилил)ацетамида (6,28 r) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют (Z)-2-(5-амино1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-(1-третбутоксикарбонил-1-метилатоксиимино)ацетилхлорида гидрохлорид (1,84 г) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь по каплям добавляют к диэтиловому эфиру (300 мл) и полученный осадок отделяют фильтрованием. Получают 7812-..(5-амико-1;2,4-тиадиазол-З-ил)-2(1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино)-ацетамидо1-3-(З-амино-2-ме-. тил-I-пиразолио)метил-З-цефем-4-кар-.. боксилата тригидрохлорида (син-изомер, 3,4 г).

ИК-спектр (Nujol),cM . 3300;

1780; 1720; 1650.

ЯИР-спектр (Э 0),(3, ppm: 1,45 (9Н, синглет); 1,57 (6Н, синглет);

3 09 и Э 37 (2Н АВ квадруплет, J

18 Гц); 3,67 (ÇH, синглет); 4,98 и 5,27 (2Н, AB квадруплет, J = 15 Гн1

5,21 (IH, дуплет, J 5 Гц); 5,86 (1Н, дуплет, Л 5 Гц); 5,92 (1Й, дуплет, J = 3 Гц); 7,85 (IН, дублет, J = 3 Гц).

Пример 6, Следующие соединения получают аналогично примерам

1,3,4.и 5 °

7 - (2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол3-ил)-2-(I-трет-бутоксикарбонил-1метилэтоксиимино) ацетамидо1-Э-(3-амино-2,4-,диметил-I-пиразолио)метил-Зцефем-4-карбоксилата гидрохлорид (син-изомер)

ИК-спектр (Nujol), см : 3300;

1780, 1650.

ЯМР-спектр (0 0),S, ррш: 1,42 (9Н, синглет); 1,47 (6Н, синглет);

1,93 (ÇH, синглет); 3,32 (2Н, 1пиро-. кий синглет); 3,67 (ЭН, синглет);

5,18 (2Н, широкий синглет); 5,22 (1Н, дуплет, J = 5 Гц); 5,90 (1Н, двойной дуплет, J = 8 Гц, 5 Гц);

7,90 (IН, синглет); 9,45 (IH, ду 1лет, J = 8 Гц), 7Р- (2-(5-Амино-1,2,4 -тиадиазол-3ил)2-2(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо)-3-(3-амино-2,4-диаметил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol),см : 3200;, 3180; 1760; 1650; 1595.

71- 12-(5-Амино-1, 2, 4-тиадиазолЗ-ил)-2-(1-карбокси-I-метилэтокси-, имино)ацетамидо1-3-(2-метил-3-формамидо-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol) см : 32003300; 1760; 1580, ЯМР-спектр (DNS0-36),ц, ppm: 1946 (6Н, синглет); 3,05-3,37 (2Н, мультиплет); 3,91 (ÇH, синглет); 4,90-5,57 (2Н, мультиплет); 5,06 (IH, дуплет, J = 5 Гц); 5,71 (IН, двойной дуплет, J = 5,8 Гц); 6,91 (IН, дуплет, J =

3 Гц); 8,02-8,27 (2H, широкий синглет); 8,34 (IН, дуплет, J =. 3 Гц);

8,56 (IН, синглет); 9,46 (IH, дуплет, .т = 8 Гц).

7Р-1 2- (5-Амино- I, 2, 4-тиадиаз ол-3ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо1-3-(3-амико-2-(2-гидроксиэтил)-1-пиразолио)метил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol) см : 3300;

1765; 1640, 1604160

SIMP-спектр (Э 0),$, ppm: 1,58 (6Н, синглет), 3,10 и 3,43 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц); 3,78-3,97 (2Н, мультиплет); 4,26-4,46 (2Н, мультиплет); 5,15 (2Н, широкий синглет);

5,26 {IН, дуплет, J = 5 Гц); 5,87 (1H, дуплет, J = 5 Гц); 5,97 (IН, дуплет, J Ь 3 Гц); 7,89 (IН, дуплет, J--3 Гц) ° .10

7 - 2™(5-Амино-1,2,4-тиадиазол3-ил)-2-(1-карбокси-l-метилэтоксиимино)ацетамидо †..3-.(3-ацетамидо-2метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-т4карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol), .см . 3300;

1775; 1670а

ЯМР-спектр (D<0), 3, ррш: 1,56 (6Н, синглет); 2,31 (ÇH, синглет};

3,20 и 3,50 (2Н, АВ квадруплет, J = 20

18 Гц); 3,93 (ЗН, синглет); 5,23 и 5,47 (2Н, АВ квадруллет, J =. 15 Гц)

5,26 (IH, дуплет, J = 5 Гц); 5,88 (1H, дуплет, J = 5 Гц); 6,88 (IН, дуплет»,У = 3 Гц); 8,19 (1Н, дуплет

3 Гц), 7)- (2-(5 "Амино-1, 2,4-тиадиазол3-ил)-2"(1-карбокси-1-метилэтоксиимино}ацетамидо -3-(2-метил-3-уреидо-1"пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомep).

ИК-спектр (Nujо1), см : 3300 (широкий); 1770; 1680) 1570.

Пример 7. Трифторуксусную кислоту (7 мл) добавляют по каплям к суспензии 7 3-(2-(5-амино-1;2,4тиадиазол-З-ил)-2-.(1-трет-бутоксикарбонил-1-метил-1-метилэтоксиимино) ацетамидо)-3-(3-амино-2-метин-tпиразолио) метил-3-цефем-4-карбокси- 40 лата тригидрохлорида (3,3 r) и аниэола.(3„5 мл) в метиленхлориде (10 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания при такой же температуре в течение 4 ч, смесь 45 выпивают в диизопропиловый эфир (300 мл), полученный осадок отделяют фильтрованием, Осадок растворяют в воде (100 мл) и раствор подщелачивают до рН 2 с помощью 57.-ного водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор подвергают хроматографии на колонке с макропористой неион, ной адсорбционной смолой Diaion

HP-20", Целевой продукт элюируют 55

5Ж-ным водным раствором изопропилового спирта и лиофилизуют. Получают

7 - (2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-Ç-ил)2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо1 -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилата (синизомер, 515 мг).

ИК-спектр (Nujol) см : 3325;

1770; 1760; 1630; 1590.

ЯМР-спектр (П 0),F» ррш: 1,52 (6Н, синглет); 3,19 и 3,37 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц); 3,66 (ЗН, синглет}; 4,97 и 5,25(2Н, АВ квадруплет, Л = 15 Гц); 5,20 (IН, дуплет, 5 Гц); 5,84 (IH, дуплет, J

= 5 Гц); 5,91 (1Н, дуплет, J = 3 Гц);

7,82 (IH, дуплет, J = 3 Гц).

Пример 8. Следующие соединения получают аналогично примеру 7.

7Р-(2-(5-Амико-1,2,4-тиадиазол-Зил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо)-3-(3-,амина-2,4-диметил-1пиразолио)метил"3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) .

ИК-спектр (Nujol), см : 3320;

3180; 1760; 1650; 1595, с, ЯМР-спектр (О 0}»1) » ррш: 1,60 (6Н, синглет);,.1,96 (ÇH, синглет);

3,10 и 3,37 (2Н, АВ квадруплет, 18 Гц}; 3,68 (ÇH, синглет); 4,92. и 5,23 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,22 (IН, дуплет, 3 = 5 Гц)» 5,86 (1Н, дуплет, J = 5 Гц); 7,68 (IН, сингл ет), 7)-12-(5-Амико-1,2,4-тиадиазол-Зил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-(4-формамидо-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер).

ИК-спектр (Nujol), см : 3320;

1765; 1665; 1605.

7 .ф-(5-Амино-1,2,4-.тиадиазол"

3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо1-3-(3-формамидо-2-метил-1-пиразо- . . лио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (синизомер) .

ИК-спектр (Nujol), см : 3300;

1760; 1660, 1580.

7 -(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамиpoj -3-(3-формамидо"2,4-диметил-I-пи-. разолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol),см . 3300;

1765; 1660; 1600, 7 -12-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол3-ил)-3-карбоксиметоксииминоацетами- . до) -3-(3-амино-2"метил-1-пиразолио)

t, метил-3"цефем-4-карбоксилат (син™ изомер).

ИК-спектр (НО)ol), см : 3300;

1760, 1660, 1590.

1604160 I0

20

30

40

50

55 7 - 12-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамиpoJ-З-(3-амино-2,4-диметил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (Nujol) см : 3350, 1770; 1660; 1600, 7 - Р-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо -3-(2-метил-3-формамидо-1-пиразолио)метил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер)

ИК-спектр (Nujol), см : 32003300; 1760, 1580.

7 -1 2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол3-ил -2-(1-карбокси-I-метилэтоксиимино)ацетамидо)-3-(3-амино-2-(2гидроксиэтил)-1-пиразолио)метил-3цефем-4-карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol) см : 3300;

I765i 1640.

7 - 2-(5-Амико-1,2,4-тиадиазол3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо) -3-(3-ацетамидо-2метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4карбоксилат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol) см . 3300;

1775; 1670.

7)-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол3-ил)-2-(1-карбокси-I-метилэтоксиимино)ацетамидо -3-(2-метил-3-уреидо1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбок силат (син-изомер).

ИК-спектр (Nujol) см : 3300 (широкий); 1770, 1680, 1570, Пример 9. Смесь 7Р-амино-3(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3цефем-4-карбоксилат тригидрохлорида (0,42 r), N-(триметилсилил) ацетамида (2,5 г) и .тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют метансульфонил (Е)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-.

3-ил)-2-(1-карбокси-1-метил-этоксиимино)ацетат (350 мл) и перемешивают в течение 2,0 ч при той же температуре, Смесь выливают в диизопропиловый эфир (50 мл), осадок отделяют фильтрованием, растворяют в воде (50 мл), нодщелачивают до рН 2,0 с помощью водного раствора бикарбоната натрия и промывают этилацетатом, этилацетат из водного слоя выпаривают.

Водный слой хроматографируют на колонке с макропористой неионной адсорбционной смолой "Diaion HP-20", элюирование проводят ЗОБ-ным водным раствором метилового спирта, Метиловый спирт в фракциях, содержащих целевое соединение, выпаривают, à остаток лиофилизуют.

Получают 7 -(2-(5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино1 -ацетамидо -3 †(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер, 330 мг) °

ИК-спектр (Nujol), см . 3325;

1770, 1650, 1630, 1590.

SIMP-спектр (D„O),$, ррш: 1,52 (6Н, синглет); 3,19 и 3,37 (2Н, AB квадруплет, 3 = 18 Ггг); З,бб (ЗН, синглет); 4,97 и 5,25 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц); 5,20 (IН, пуплет, J = 5 Гц); 5,84 (1Н, дуплет, 3 =

= 5 Гц);. 5,91 (1Н, дуплет, g = 3 Гц);

7, 82 (I Н, дуплет, Л = 3 Гц) .

Пример 10. К N,N-диметилформамиду (231,6 мл) добавляют 7 -L2-(5амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо (3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер, 436,6 г) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч, Полученный осадок отделяют фильтрованием.

Получают бис-(N,N-диметилформамид) сольвата 7Р-(2-(5-амино-.1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо) -3-(3-амино-2-метил1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 47,3 мг).

ИК-спектр (Nujol), см . 5280;

3130, 1775 1670 1580.

ЯМР-спектр (D О + NaHC0 ),f, ррш:

1,53 (6Н, синглет); 2,86 (6Н, синглет); 3,01 (6Н,. синглет); 3,10 и 3,36 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц);

3,66 (ЗН, синглет); 4,96 и 5,23 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц) 5, 22 (IН, дуплет, J = 5 Гц); 5,85 (IH дуплет, J = 5 Гц); 5,92 (IH дуплет, — 3 Гц); 7,83 (IН, дуплет, 3 = 3 Гц);

7,91 (2Н, синглет).

Пример 11. К раствору 7/ -(2- . (5-амино-1,2 4-тиадиазол-3-ил)-2(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо1-3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер, 0,5 r) в водной серной кислоте (2М, 1,0 мл) добавляют этанол. После перемешивания раствора в течение 1,0 ч кристаллы отделяют фильтрованием, промывают раствором воды и этанола (1:5), затем промывают этанолом и сушат над пятиокисью

1604160

11 фосфора. Получают соли серной кислоты 7 -1 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол- Испыту емый

3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтокси- штамм имино)ацетамидо) -3-(3-амино-2-метил-

1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбок-. силата (син-изомер, 480 мг), т.пл, )94-197 С. А В С

ИК-спектр (Nuj ol) см . 3320;

3200, 3060, 1770, 1720, 1655, 1590, 10 Р vulgaris 49 0,20 0,20 0,10

1545.

ЯМР-спектр (D О) Я, ppm: 1,50 (6Н, синглет); 3,33, 3,13 (2Н, АВ квадруплет, Х = 18 Гц); 3,65 (ЗН, синглет); 5 20 (1H, дуплет, J = — 5 Гц); 5,22, 4,98 (2Н, АВ квадруплет, J = 14 Гц); 5,83 (1Н, дуплет, 3 = 5 Гц); 5,92 (1Н, дуплет, J =

3 Гц); 7,80 (1Н, дуплет, J = 3 Гц).

Изучение антибактериальной актив- 20 ности.

Минимальная концентрация ингибирования NKH микрограмм/мл, соединения

Антибактериальную активность

in vitro определяют методом двойного разбавления агаровой пластинки.

Способ получения соединений цефема формулы (I) Одну каплю с культурой каждого ис-

1 пытуемого штамма, полученного в тече- ние ночи в бульоне триптиказы сои (10 жизнеспособных клеток/мл) наноб 30 сят- на экстракт агара сердца (НХ-агара), содержащего определенные концентрации испытуемого соединения и минимальную концентрацию ингибирования (MKH) выражают микрограмм/мл после инкубирования при 37 С в течео ние 20 ч, (t

Испытуемые соединения .

7 - (2- (5-Амино-1, 2, 4-тиадиазол- 40

3-ил, -2-карбоксиметоксииминоацета= мидо) -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат,(синизомер) — соединение А.

7 - 2- 3-(5-Амино-1,2,4-тиадиа45 зол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо)-3-(3-формамидо-2-метил-1-пи- ° разолио) метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-.изомер) — соединение В., 7 - 2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол50

3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо -3-(3-амино-2-метил1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) — соединение С.

Результаты испытаний представле55

l ны в таблице.

Для терапевтического применения соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемые соли этих соединений используют в виде подходящего фармацевтического препарата, который содержит в качестве активного ингредиента указанное соединение, в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические твердые или жидкие эксципиенты, которые являются удобными для орального парентерального или экстернельного применения, Фармацевтические композиции могут быть использованы в виде твердых форм, таких как таблетка, гранула, порошок, капсула или жидких форм, та". ких как раствор, суспензия, сироп, эмульсия, напиток и тому подобное.

При необходимости в указанные препараты могут быть включены вспомогательные вещества, стабилизирующие агенты, агенты смачивания и другие обычно используемые добавки, такие как лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, терра альба, сахароза, крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, оливковое масло, арахисавое масло, масло какао, этиленгликоль и тому подобное.

Доза соединения формулы (Х) мажет варьироваться в зависимости от возраста, состояния пациента, типа заболевания, типа соединения формулы (Х), которое применяют и т.д. Обычно можно применять ежедневно от 1 до

4000 мг и более одному пациенту, Средныы одноразовая доза составляет 50, 100 мг, 250, 500, 1000, 2000 мг соединения формулы (Х) для лечения заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами, Формула изобретения

1604160

В ся 4@

СОО

R где К, R> и R4 имеет указанные зна- чения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Составитель 3, Латыпова

Редактор Л. Пчолинская Техред M.Дндык

Корректор Л. Патай

Заказ 3395 Тираж 326 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета ло изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

Π— К

1 где К вЂ” карбокси (низший) алкил или этерифицированный карбокси(низший)алкил;

R< - низший алкил или гидрокси(низший)алкил;

R> - аминогруппа, низший алканоиламино или карбамоилаиино, Rq — водород или низший алкил или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение формулы

l где R принимает определенные выше значения

20 или его реакциойноспособным производным по карбоксигруппе или его солью, в растворителе с получением соединения формулы (Е) или его соли и, если необходимо, в соединении формулы (I) ° где R< — этерифицированный карбокси (низший)алкил, удаляют карбокси saщитную группу с получением соединения

Формулы (Е), где К, — карбокси(низший)алкил.

Приоритет по признакам .

22,09.86 — при указанных в формуле изобретения значения R „R>, H К4, К - низший алкил.

24.11.86 — при R -1-карбокси-l-метилэтил или 1-трет-бутоксикарбонил-1Rz - метил1 Ку- амнногру пав К4 — атом водорода метл.