Способ получения производных цефалоспорина

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы -SСН2. H5VC(0)--NH-CH-CHS 5 11 ющей конденсированной 4-оксохинолин- -3-карбоновой кислоты (ХК) в среде органического растворителя (диметилформамида или ) или его смеси с водой при мольном соотношении ЦГ: :ХК 1:1-1,5 при 20-100°С (2-10 ч). Испытания ЦС показывают, что они имеют низкую токсичность (В о 500мг/кг) и антибактериальную активность против разных микробов. 1 табл. I СО со оо О5 СО 4 ;о см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

94 АЗ (19) (11) (51)4 С 07 D 501/06, 501/34//

//А 61 К 31/545

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

М IlATEHTY (21) 3749934/23-04, 2753360/23-04 (22) 11.06.84 (23) 11.04.79 (46) 07.09.87. Бюл. У 33 (71) Оцука Фармасьютикал Ко., ЛТД (л ) (72) Хироси Исикава, Фудзио Табуса и Казуюки Накагава (JP) (53) 547.869.1 ° 07(088.8)

СН=СН вЂ” C — С(0) — C — С(0) — ЖН вЂ” СН(С Н5)-С(0) — HH — СН вЂ” Сн S CH (s)m+ 1 I I 1

СН=С вЂ” С N — СН 0= C — — C(.C00H)--С вЂ” K.

Н вЂ” СН-(СН2 Ь СН вЂ” Я1 где К = СН О-С(0) СН), R< = Н; СН

R = Н; R = C l; 4-СН (О) -пипер азий;

m = О или 1; n = 0 или 1; Rq + К) = (СН )„, которые, как обладающие антибактериальным действием, могут быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда был разработан способ синтеза ЦС. Получение ведут из цефалоглицина (ЦГ) и соответству(56) Патент США Ф 3988326, кл. 260243С, опублик. 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы ющей конденсированной 4-оксохинолин- Я

-3-карбоновой кислоты (ХК) в среде органического растворителя (диметилформамида или СН С1 ) или его смеси с водой при мольном соотношении ЦГ:

:ХК = 1:1-1,5 при 20-100 С (2-10 ч). д

Испытания ЦС показывают, что они именизкую токсичность ((Dqy) 50®r /кг) и антибактериальную активность против разных микробов. 1 табл.

1 13369

Изобретение относится к способу

Получения новых производных цефало . спорина,,обладающих свойствами антибиотиков которые могут найти примеЭ

5 нение в медицине в качестве противобактериальных агентов.

Цель, изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряд& обладающих повышенной активностью против отдельных модификаций штаммов микроорганизмов.

Пример 1. Получение 7-/2«(6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо(Ц ) хинолизин-2-карбоксамидо)-2-фенил- 15 ацетамидо/-3-(ацетилоксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0) окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

2,3 r (0,0! моль) 6,7-дигидро-1-оксо-2Н,5Н-бензо(Ц )хинолизин 2-кар- 2р боновой кислоты суспендируют в 50 мл безводного метиленхлорида, в суспензию добавляют 1,66 мл триэтиламина и смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении льдом, туда же добав- 2g ляют по каплям при охлаждении льдом

1,6 r (0,012 моль) изобутилхлорформиата. По окончании добавления смесь перемешивают в течение 45 мин при охлаждении льдом. ЗО

4,5 г (0,01 моль) цефалоглицина суспендируют в 60 мл безводного диметилформамида и к суспензии добавляют 2,8 мл триэтиламина и 1 г сульфата магния. Смесь перемешивают при ука. занной температуре в течение 30 мин и удаляют нерастворенные вещества фильтрованием, Раствор триэтиламиновой соли цефалоглицина, полученной таким образом, добавляют к первой ре- 4 акционной смеси и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом.

По окончании реакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием и к фильтрату добавляют для осаждения 45 кристаллов 10 мл 20Х-ного раствора н-бутанола и 500 мл диэтилового эфира. Кристаллы отделяют фильтрованием, растворяют в 300 мл воды и раствор подкисляют (рН 3) для образования осадка, который промывают водой, сушат при комнатной температуре при пониженном давлении и получают 4,5 г целевого соединения в виде белых кристаллов неопределенной формы с температурой плавления 226-230 С (разложе- ние).

Пример 2. Получение 7-/2-(5-метил-. 6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5H49

2 .".бензо (д) ) хинолизин-2-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/-3-(ацетилоксиметил)-8-оксо-5-тиа-)-азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты, Суспендируют 2,4 г (0,01 моль)

5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij) хинолин-2-карбоновой кислоты в 50 мл безводного диметилформамида, к суспензии добавляют 1,66 мл триэтиламина и смесь перемешивают в течение

15 мин при охлаждении льдом. Туда же добавляют по каплям при охлаждении льдом 1,6 мл изобутилхлорформиата.

По окончании добавления смесь перемешивают в течение 45 мин при охлаждении льдом.

Суспендируют 4,5 г (0,01 моль) цефалоглицина в 60 мл безводного диметилформамида и к суспензии добавляют

2,8 мл триэтиламина и 1 г сульфата магния. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и отделяют нерастворенные вещества фильтрованием. Полученный таким образом раствор триэтиламиновой соли цефалоглицина добавляют к первой реакционной смеси и перемешивают в течение

2 ч при охлаждении льдом.

По окончании веакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием и и к фильтрату для осаждения кристаллов добавляют 10 мл 20Х-ного н-бутанолового раствора 2-этилгексаноата натрия, а затем 500 мл диэтилового эфира. Кристаллы отделяют фильтрованием, растворяют в 300 мл воды и раствор подкисляют (рН 3) для получения осадка ° Осадок промывают водой, сушат при комнатной температуре при пониженном давлении и получают 4,3 r целевого соединения в виде белых кристаллов неопределенной формы с температурой плавления 233-237 С (разложение).

Пример 3. Получение 7-12-/8- (4-формил-1-пиперазинил)-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо (ij) хинолизин-2-карбоксамидо/-2-фенилацетамидо 3-(ацетилоксиметил)-8-оксо-5-тиа— 1-азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

Суспендируют 1,7 г (0,005 моль)

8-(4-формил-1-пипераэинил)-6,7-дигидро-1-оксо-!Н,5Н-бензо (Ц )хинолизин-2-карбоновой кислоты в 25 мл безводного диметилформамида, туда же добавляют 0,83 мл триэтиламина и смесь перемешивают в течение 15 мин при охз 133694 лаждении льдом. Туда же добавляют по каплям при охлаждении льдом 0,8 мл изобутилхлорформиата. По окончании добавления смесь перемешивают в те5 чение 45 мин при охлаждении льдом.

Сусиендируют 2,3 г (0,006 моль) цефалоглицина в 30 мл безводного диметилформамида и к суспензии добавляют 1,4 мл триэтиламина и 0,5 r суль-iр сульфата магния. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение

30 мин и отделяют нерастворенные вещества фильтрованием. Полученный таким образом раствор триэтиламиновой 15 соли цефалоглицина добавляют к первой смеси и перемешивают в течение

2 ч при охлаждении льдом.

По окончании реакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием 20 и к фильтрату для осаждения кристаллов добавляют 5 мл 207-ного н-бутанолового раствора 2-этилгексаноата нагрия и затем 250 мл диэтилового эфира.

Кристаллы отделяют фильтрованием, 25 растворяют в 150 мл воды, подкисляют раствор (рН 3). для образования осадка, который промывают водой, сушат при комнатной температуре и пониженном давлении и получают 2,1 г целево- 30 го соединения в виде светло-желтых кристалпов неопределенной формы с темо температурой плавления 261-265 С.

Пример 4. Получение 7 †/2-(1,2-дигидро-б-оксо-6Н-пиррол/3,2,1— ij)хинолин — 5-карбоксамидо) — 2-фенилацетамидо/-3-(ацетилоксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

2,1 г (0,01 моль) 6-оксо вЂ,2,-ди- 40 гидро-бН-пиррол(3,2-ij)хинолин †5 †карбоновой кислоты добавляют к 50 мл безводного диметилформамида и к смеси добавляют 1,66 мл триэтиламина при охлаждении льдом и перемешивании в 45 течение 15 мин. Затем туда же по каплям добавляют 1,6 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение

45 мин при охлаждении льдом.

Суспендируют 4,5 г (0,01 моль) цефалоглицина в 60 мл безводного диме— тилформамида и к полученной смеси добавляют при охлаждении льдом 2,8 мл триэтиламина и 1 г безводного сульфа- „ та, смесь перемешивают в течение

30 мин, Нерастворенные вещества удаляют фильтрованием, фильтрат добавляют н один прием к первой реакционной смеси и оставляют реагировать в течение 2 ч при охлаждении льдом.

По окончании реакции нерастворенные вещества отделяют фильтрованием, фильтрат смешивают с 10 мл 20Х-ного бутанолового раствора 2-этилгексаноата натрия, затем добавляют 500 мл диэтилового эфира для осаждения кристаллов. Кристаллы отделяют фильтрованием и растворяют в 300 мл воды.

Полученный раствор подкисляют (pH 3) разбавленной соляной кислотой для осаждения твердых веществ, которые промывают водой, сушат при пониженном давлении и получают 4,0 г целевого соединения в виде белых кристаллов неопределенной формы с температурой плавления 245-248 С (разложение).

П .р и м е р 5. Получение 7 †/2-(2-метил-1-,2-дигидро-б-оксо-6Н-пиррол (3,2,1-11) хинолин-5-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/-3-(ацетилоксиметил)-S-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)-окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

2,3 г (0,01 моль) 2-метил-1,2-дигидро-б-оксо-6Н-пиррол(3,2,1-ij) хинолин-5-карбоновой кислоты добавляют к 50 мл безводного диметилформамида и к смеси добавляют 1,66 мл триэтиламина при охлаждении льдом и перемешивании в течение 15 мин. Затем туда же добавляют по каплям 1,6 мл изобутилхлорформиата и перемешивают в течение 45 мин при охлаждении льдом.

Суспендируют 4,5 г (0,01 моль) цефалоглицина в 60 мл безводного диметилформамида и к полученной смеси добавляют при охлаждении льдом 2,8 мл триэтиламина и 1 г безводного сульфата магния, перемеыивают смесь в течение 30 мин. Нерастворенные вещества отделяют фильтрованием и полученньп таким образом раствор триэтиламиновой соли цефалоглицина добавляют в один прием к первой реакционной смеси и и оставляют реагировать в течение

2 ч при охлаждении льдом.

По окончании реакции нерастворенные вещества удаляют фильтрованием и фильтрат смешивают с 10 мл 207.-ного бутанолового раствора 2-этилгексаноата натрия, добавляют 500 мл диэтилового эфира для осаждения кристаллов. Кристаллы отделяют фильтрованием, растворяют в 300 мл воды и полученньп» раствор подкисляют (pH 3) разбавленной соляной кислотой для осаж1336949 дения твердых веществ, которые промывают водой, сушат при пониженном давлении и получают 3,7 г целевого соединения.

Пример 6. Получение 7-/2-(7а,8,9,10,11а-гексагидро-4-оксо-4H— ,-пиридо(3,2,1-ij) карбазол-5-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/3-(ацетилоксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

1,34 r (0,005 моль) 7а,8,9,10,11, Ila-гексагидро-4-оксо-4Н-пиридо (3,2,1-ij)карбазол-5-карбоновой кис— лоты суспендируют в 50 мл безводного диметилформамида и к смеси добавляют

0,83 мл триэтиламина и перемешивают в течение 15.мин при охлаждении льдом.

Суспендируют 2,3 г (0,0057 моль) цефалоглицина в 30 мл безводного диметилформамида и к полученной смеси добавляют 2,8 мл триэтиламина и

0,5 г безводного сульфата магния при охлаждении льдом, перемешивают смесь в течение 30 мин. Нерастноренные вещества удаЛяют фильтрованием и полу ченный таким образом раствор триэтиламиновой соли цефалоглицина добавляют в один прием к первой реакционной смеси и оставляют реагировать в те чение 2 ч при охлаждении льдом.

По окон тании реакции нерастворен— ные вещества удаляют фильтрованием, фильтрат смешивают с 5 мл 207-ного бутанолового раствора 2-этиленгекса35 ноата натрия,- добавляют 200 мл диэтилового эфира к осажденным кристаллам.

Кристаллы отделяют фильтрованием и растворяют в 150 мл воды, Полученный раствор подкисляют (рН 3) разбавлен- 40 ной соляной кислотой для осаждения твердых веществ, которые промывают водой, сушат при пониженном давлении и получают 2,2 r целевого соединения, в ниде белых кристаллов неопределен- 45 ной формы с температурой плавления

241-245 С (разложение), П ри ме р 7, Получение 7-/2-(6,7-дигидро-l-оксо-lН,5Н-бензо/ij/õèíoлизин-2-карбоксамидо)-2-фенилацетами50 до/-3-(ацетилоксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4,2 О/-окт-2-ен-2 †карбоновой кислоты.

2,3 r (0,01 моль) 6,7-дигидро-l—

-оксо-lН,5Н-бензо/ij /хинолизин-2-карбоновую кислоту суспендируют в

50 мл безводного хлористого метилена, в полученную смесь добавляют

1,66 мл триэтиламина и смесь при охлаждении льдом перемешивают в течение !

5 мин, ЗятеM при охлаждении льдом по каплям добавляют 1,6 r 0 012 моль изобутилхлорформиата. После добавления смесь перемешивают в течение

45 мин при охлаждении системы льдом.

4,5 г (0,0! моль) цефалоглицина суспендируют в 60 мл безводного диметилформамида и к суспензии добавляют 2,8 триэтиламина и 1 г сульфата магния ° Полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и нерастворепные вещества удаляют фильтрацией. Раствор полученной таким образом триэтиламиновой соли цефалоглицина добавляют к первой реакционной смеси и систему перемешивают в течение !О ч при комнатной температуре.

По окончании реакции ттеРастворимые вещества удаляют фильтрацией и к фильтрату с целью осаждения кристаллов добавляют 207-ный н-бутанольный раствор 2-этилгексаноата натрия и затем

500 мл диэтилового эфира. Кристаллы отделяют фильтрацией, растворяют в

300 мл воды и раствор подкисляют (рН 3) с образованием осадков, которые промывают водой и сушат при комнатной температуре и пониженчом давлении с образованием 4,0 г целевого продукта в виде белых аморфных кристаллов, имеющих температуру плавления 226

230 С (разложение).

Пример 8. Получение 7-/2†(5-метил-6,7-дигидро-l-оксо-lH,5H—

-бензо/ij/хинолизин-2-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/ †3 †(ацетилоксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло/4,2,0/ окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

2,4 г (0,00! моль) 5 †метил в,7-дигидро-l-оксо-lН,5Н-бензо-/ij/ хинолизин-2-карбоновой кислоты суспендируют в 50 мл безводного диметилформамида и добавляют 1,66 мл триэтиламича, а смесь перемешивают в течение

15 мин при охлаждении системы льдом.

Затем при охлаждении льдом к смеси по каплям добавляют 1,6 мп изобутилхлорформиата. После добавления смесь перемешивают в течение 45 мин при охлаждении системы льдом.

6,07 г (0,015 моль) тгефалоглицина суспендируют в 60 мл безводного диметилформамида и к суспензии добавляк>т

2,8 мл триэтиламина и 1 г суз1ьфата магния. Получеттнукт смет ь персмешттт,тюг при ухаза11ной т емпт р;1турт н 1е 11.1111<

7 .1 33

30 мин и нерастворимые вещества уда" ляют фильтрацией, Раствор полученной таким образом триэтиламиновой соли цефалоглицина добавляют в первую реакционную смесь и перемешивание продолжают в течение 5 ч при 100 С.

По окончании реакции нерастворимые вещества удаляют фильтрацией и к фильтрату для удаления кристаллов добавляют 10 мл 20Х-ного н-бутанольного раствора 2-этилгексаноата натрия и затем 500 мл диэтилового эфира.

Кристаллы собирают фильтрацией, растворяют в 300 мл воды и полученный раствор подкисляют (рН 3) с образованием осадка, который промывают водой и сушат при комнатной температуре при пониженном давлении. Получают

3,2 r целевого продукта в виде белых аморфных кристаллов, имеющих температуру плавления 233-237 С (разложение).

Антибактериальную активность соединения на различных подопытных организмах, перечисленных ниже (1 х х 10 клеток/мл; наружный диаметр

0D 1

Образец каждого подопытного организма готовят.так, чтобы размер прививочного материала организма составлял 1х10 клеток/мл (0D g o <

= 0,13-0,14).

Подопытные организмы: А) Staphylococcus aureus FDA 209P; В) Streptococcus pyogenes IID S-23; С) Escheri-.

chia coli NIHJ; D) Klebsiella pneumoniae; Е) Proteus rettgeri NIH 96;

F) Яа1шопеПа typhi 0-901 (NCTC

8390); G) Shigella Sonnei EW 33; Н)

Eerratia marcescens IF0 12648; I)

Pseudomonas aeruginosa Е-2; J) Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490; К)

Pseudomonas аеги81.nosa АТСС 10145;

4 ) Pseudomonas aeruginosa NC-5; M)

Pseudomonas aeruginosa N0 12.

Испытуемые соединения: 1) 7-/2-(6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо/ij/ хинолизин-2-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/-3-(ацетилоксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло /4,2,0/окт-2-ен-2-карбоновая кислота; 2) 7-/2-(5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо

/ij/хинолизин-2-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо/-3-/5-(1-метил-1-2,3,4-тетразол)тиометил/-8-оксо-5-тиа-16949

-азабицикло/4,2,0/-окт-2-ен-2-карбоновая кислота; 3) карбенициллин (кон" трольное соединение); 4) ампициллин;

5) цефалоглицин; 6) 9-фтор-5-метил5

° °

-6, 7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо/дj / хинолиэин-2-карбоновая кислота; 7)

9-хлор-2-метил-б-оксо-1, 2-дигидро-6Н-пиррол (3,2,1-ij) хинолин-5-карбоксилат натрия.

Результаты испытаний приведены в таблице.

Ос рую токсичность соединений, получаемых по предлагаемому способу определяют путем внутривенного введения мышам, находящихся на холодной выдержке в течение 12 ч перед опытом.

Значения LD достигают 500 мг/кг или более, С целью применения соединений формулы (I) в качестве лечебных средств из этих соединений могут быть приготовлены фармацевтические композиции с обычными фармацевтически приемлемыми носителями, Подходящими носителя-. ми, которые могут быть применены, яв-. ляются, например, разбавители или эксиципиенты, например наполнители, связующие смачиватели, дезинтегранты, поверхностно-активные вещества и смазочные вещества, которые обычно применяют для приготовления таких лекарственных средств в зависимости от формы выпуска и дозировки.

Пригодное терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) составляет 1-70 мас.Ж, предпочтительно 5-50 мас,X в расчете на всю композицию.

Особых ограничений в отношении способа применения нет. Лекарство может быть введено способами, пригодными для данной конкретной формы лекарства. Например, таблетки, пилюли, жидкие составы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводятся орально.

Препараты для инъекций вводят внутривенно либо отдельно, либо вместе с обычными дополнительными средствами, например глюкозой и аминокислотами, При необходимости лекарство может быть введено внутримышечно, подкожно или интраперитонально, Свечи вводят интраректально, а мази наносят на кожуе

Дозировку лротивобактериального агента выбирают в соответствии с це-.. лью применения, симптомами и т.д.

1336949

S нр — сн — созн

О 1 СН ОСОСН

СООН (и) Формула изобретения подвергают взаимодействию с соединением формулы

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы 1О

ЕЗ) соосов (ТП) ® о

СОЛОН-СН-СОМН вЂ” 1 i|I)

01- СН,ОСОСН, COOH

Минимальная подавляющая концентрация подопытных щтаммов микроорганизмов ° с о к у с н 1 J К ! мкгlмл

Испытуеиое А соединение

t в

L м

1 12,5

2 6,3

12,5 12,5

50

50

6,3

6,3

6 ° 3

3,) 6,3

6,3

6,3

25

З,l з,!

6,3

l,6

3 1,6 > !00

> t00

12,5! оо

l,6! оо

12,5

1,6 з,!

0,4

e,ç!

2,5

6,3! оо

>lOO lОО -.lОО

>100 >100 >100. !оо

1,6

0,8

1,6

4 0,05

5 1,6

6 3,1 >100

З,! >1ОО з,!.1ОО

l,6

6,3

>too

1,6

3,1

0,8 О ° 8

25

O„2

0,2

О,8 о,г з,t

50! оо

0,4

1,6

0,8 з,!

0,8

Составитель 3. Латыпова

Редактор П. Гереши ТехредЛ.Сердюкова К рр ктор B. Бутяга

Заказ 4058/59

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Предпочтительная доза соединения по

Предлагаемому изобретению составляет

1.0 мг — 5 г на организм B сутки в виде 3-4-кратных доз. где R — водород или метил; водород>

R9 — хлор или 4-формилпиперазин;

m = 0 или 1; n = 0 или 1, или, когда n = О, К„ и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать циклогексановое кольцо, отличающийся тем, что цефалоглицин формулы где R „, К, К, m и и имеют указанные значения, К вЂ” низший алкил, 20 в среде органического растворителя или его смеси с водой при молярном соотношейии соединения формулы (II) к соединению формуль! (III) l:1-1,5 соответственно при температуре от комнатной до 100 С в течение 2-10 ч.