Способ получения карбапенемовых производных

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению карбапенемовых производных формулы @ где R - H или метил, обладающим антимикробной активностью. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего производного 3,7-диоксо-1-азабицикло(3,2,0)гептан-2R-карбоксилата с соответствующим тиолом в инертном растворителе в присутствии основания с последующим удалением защитной группы и, в случае необходимости, метилированием. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (111 ,®)5 С 07 D 487/04

6ИЫБМ! И

ПНИ П1"

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТ .Ф

О4

1 и7а щ или «3,„;

I. СН1 группа

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028623/23-04 (22) 21.11.86 (31) 800867

{32) 22.11.85 (33) vs (46) 15.12.90, Бюл, Р 46 (71) Бристоль Мейерз Сквибб Компани (vs) (72) Пьер Декстрейз (Са)

{53) 547.75.07(088.8) (56) Европейскии патент Р 0006639, .кл. С 07 D 487/04, 1984.! (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАПЕНЕМОВЫХ

11РОИЗВОДНЫХ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению карбапенемовых производных ф лы

Изобретение относится к получению новых соединений, а именно карбапенемовых производных общей формулы

0Н р, н,с Л; ясн,сн,з - у

1 (е)

=С00где R - водород или метил;

0Н 81 н, Л" сн, н, Q+N

0 N где R — - Н или метил, N + = Qt, или -(C00NG

СН3 обладающим антимикробной активностью.

Цель изобретения — разработка, сцособа получения указанных соединений. Получе, ние ведут реакцией соответствующего про- а е из водного 3, 7-диоксо-1-аза бицикло (3, 2:, О) гентан-2R-карбоксилата с соответствующим тиолом в инертном растворителе в при-.. сутствии основания с последующим удалением защитной группы и в случае необходимости метилированием. 1 табл, :которые обладают антимикробной активностью и могут найти применение в ме- Д„ дицине.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных карбапенема, обладающих ценными фармакологи)ческими .свойствами, Пример 1. (SR, 6S)-6-(1R-Гид- (,р роксиэтил)-3- 1(1-метилпиридиний-2-ил)—

-2-тиоэтилтио -7-оксо-1-азабицикло-(3, 2,0)-гепт-2-ен-2-карбоксилат (Ia)..

А, 2-(2-Меркаптоэтилтио)-1-метилпирндиниййодид и/или фторид.

1614763

К смес H 1, 2-этандитиола (Оь 63 мл, 7,5 ммоль), воды (21 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) одновременно добавляют 2-фтор-1-метил-пиридиниииодид и

5 1 н. раствор гидроксида натрия (5

6 мл), поддерживая рН смеси между 6 и 7, 11п завершении добавления 2-фтор-1-метилпиридиниййодида реакционную смесь перемешивают при 23 С, поцдержи-10 о, ! вая значение рН 7 1 посредством доь

,бавления 1 н. раствора гидроксида натрия. Когда pII смеси стабилизируется при 7,1, растворители выпаривают насухо при высоком вакууме, Твердое вещество растирают в порошок в эфире (3 раза по 10 мл) и в ацетонитриле (2 раза по 8 мл). Эфирный раствор сушат сульфатом магния и концентрируют, получая 0,10 r N-метил-2(1Н)-пиридотиона. Ацетонитрильный раствор сушат сульфатом магния и концентрируют, получая 0,74 r 2-(2-меркаптоэтилтио)-1-метилпиридиниййодида и/или фторида в смеси с некоторыми неорганическими 25 солями.

ИК-спектр (KBr},4 : 1617 см мо кс (пиридиний).

ПИР Н /дейтеродиметилсульфоксид), 2,75-3,1 (м, 2Н, СН ВН); 3,4-3,9 30 (м, ЗН CH2S и 5Н); 4117 (с, 3Hь СН при ионе пиридиния); 7,6-9,2 (м, 4Н, атомы водорода пиридиния).

Нерастворимый в ацетонитриле материал (0,38 r) представляет собой

1,2-ди-(1-метилпиридиний-2-тио)этан, дийодид или/и дифторид или монойодидмонофторид в смеси с некоторыми неорганическими солями.

Я11Р Н (дейтеродиметилсульфоксид), 40

3,90 (4Н, с, ВСН СН 8); 4,21 (6Н, с, метильные группы при пиридинии);

7, 7 9,1 (8Н, м, протоны пиридиния).

Этот тиол был использован без дополнительнои очистки, 45

Н, (5R, 6S)-6- (1R-Гидроксиэтил)-3-g(1-метилпиридиний-2-ил) -2-тиоэтилтио/ -7-оксо-1-азабицикло-(3,2,0)-гепт-2-ен-2-карбоксилат (Та).

В хоподный (О С) Раствор (5R, 6R}

-пара-нитробензил-6-(1R-гчдроксиэтил)-3,7-дноксо-1-азабицикло-(3,2,0)-гептан-2К-карбоксилата (0,624 r, 1,79 ммоль) в 7 мл ацетонитрила„ находящийся под атмосферой азота, добав- > ляют 0,374 мл (2, 15 ммоль) диизопро- пилэтиламина и 0,446 мл (2,16 ммоль) дифенплхлорфосфата. Реакционную смесь перемешивают в те ение 30 мин и обрабатывают с усиензиеи неочищенного

2-(2-меркаптоэтилтио)-1-метил-пиридинийиодида и/или фторида (1,2 г) в смеси 6,5 мл ацетонитрила и 1,1 мл воды и по каплям в течение 10 мин 0,374 мл (2,15 ммоль) диизопропилэтиламином.

После перемешивания в течение 1,25 ч при 5 С добавляют 40 мл холодной воды, -О, Образовавшийся раствор очищают хроматографически на колонке Преп-Пак500(С, ) фирмы "Уотерз Ассошиатис" (3,5х9 см) с элюирующим растворителем

25-40M †ного ацетонитрила в воде, получая желтоватый порошок (0,60 г) после лиофилизации, К раствору этого порошка в 31 мл тетрагидрофурана и буфернои смеси одноосновного фосфата калия гидроксида натрия (0,15 М, рН

7,22) добавляют этиловый эфир (31 мл) и 0,58 г 1ОХ-ного палладия на древесном угле. Полученную смесь подвергают, гидрированию при 23 С и давлении

2,8 атм в течение 1 ч и фильтруют на целитной подушке, Разделяют две фазы, причем органическую фазу экстрагируют буферным раствором (2 раза по 10 мл).

Водные фазы объединяют, промывают диэтиловым эфиром (2 раза по 20 мл), концентрируют до объема 20 мл под вакуумом и разделяют хроматографически на колонке Преп-Пак -500 (С ) (3,5х12 см) с элюирующим растворителем — смесью 0-47.-ного ацетонитрила в воде. После лиофилизации получают

0,16 г продукта. Вещество повторно очищают методом жидкостной хроматографии высокого давления (микро-бондапак С qg ), получая 0,078 г (11 ) после лиофилизации. (ИК-спектр (KBr),g,ч „„, см: 300—

3700 (OH); 1750 (С=О Р-лактама);

1610 (пиридиний); 1588 (карбоксилат).

Я11Р Н (В О),9: 1,23 (д, Л =

6,3 Гц, ЗН, СНэCHOH); 2,8-3,5 (м, 6Н, Н-6, Н-4, Н-5, СН<5-пиридиний);

3,5-3,8 (мь 2Н, ЯСН СН Ы-пиридиний);

4,,17 (с, СНз при пиридинии); 3,9-4,4 (м, СН СНОН); 7.,4-8, 7 (м, 4Н, прото ны пирйдиния), УФ-спектр (вода),%,„„„: 248 (Е=

= 4187); 309 (Я =10336) . (д бь6 (с 0,37 в воде) .

1I р и м е р 2. (5S, 6S) 3-(2-)-4.

-Карбокси-1,3-диметилимидазолий-2-.

-илтио-(этилтио)-6-(1R-оксиэтил)-4К-метил-7-оксо-1-азабицикло-(3,2,0)— гент-2-ен-2-карбоксилат натрия (1б}.

5 16 1:!

А. Аллнл-".-r repxa птo-1-метилими 1азол-: r илкар ооесилат °

Смесь этил-2-меркапто-1-метилимидазол — 5-илкарбоксилата (1,86 г, 10 ммоль), аллилата натрия (полученного добавлением 50Х-ной масляной суспензии гидрила натрия (0,576, 0,012 моль) к аллиловому спирту) и аллилового спирта (20 мл) медленно нагревают до кипения (около 1 ч). После отбора первых 10 мл дистиллята к реакционной смеси прибавляют свежий аллиловый спирт (10 мл). Эту операцию повторяют еще 4 раза, Смесь охлаждают до

23 С, разбавляют дихлорметаном (20 мл), нейтрализуют смолой (Rexyn 102 Н ) и фильтруют. Смолу промывают дихлорметаном (3 х 10 мл). Фильтраты объединяют и концентрируют до твердого остат- 20 ка, который растирают в эфире (10 мл) и фильтруют (1,36 г, 69Х).

ИК (нуйол), ?макс . 1724 (С=О сложного эфира) см .

SIMP (CDC1 ), 11: 1,7 (SH); 3,88 25 (с, СН ); 4,4-4,8 (м, CH CH=CH<);

5,2-5,5 (м, СН СН=СН ); 5,8-6,1 (м, СН СЕ1=СН ); 7 46 (с, Н 4), Аналитический образец получают колоночной хроматографией (силикагель) 30 с использованием в -качестве элюента смеси 35Х-ного этилацетата в хлороформе, т.пл. 144 С.

Рассчитано, Х: С 48,47; Н 5,08;N 14,13.

СВН10 М2

Найдено, Х: С 48, 29; Н 5,05;

N 14,00.

Б. Аллил-2-(2-ацетилтиоэтилтио)—

-1-метилимидазол-5-илкарбоксилат. 40

Смесь аллил-2-г еркапто-1-метилимидаэол-5-илкар бок силата (2, 3 r, 11,6 ммоль), 2-бромэтилтиоацетата (2,12 г, 11,6 ммоль) и йодида натрия (1,72 г, 11,6 ммоль) в ацетоне (35 мл) 45 кипятят с обратным холодильником

48 ч, После охлаждения до 23 С смесь разбавляют хлороформом (460 мл), тщательно промывают водой (22 мл), водйым насыщенным раствором бикарбоната 50 натрия и водой, сушат над,сульфатом магния, -концентрируют и получают сыруго смесь, которую очищают на колонке с силикат елем (90 r, 4 х 17 см) с ,использованием в качестве элюента сме-55 си 20Х-ного этилацетата в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют до сиропа, 1,1 r 60Х.

6

1!К (п стое сослинсние), 4 м,, — ом: 171() ((.;=0 сложного эфира); 1692. (C=0 тиоэфира).

Я? !Р (011(.ly),8: 2,33 (с, СН (0S);

3,1 — 1,3 (и, СН (Н Ь(ОСН ); 3,3-3,5

S(."0 H 3); -1 80 (c, N(. 119);

4, 7-4,8 (и, ОСН СН=СН ); 5,2 — 5,5 (м, 0(?? ОН =ОН ) 5, 8-6, 1 (r"r ОСИ 1".1?=СН )

7, 73 (с, Н-4) .

Аналитический образец получают

ЖХВД (Н вЂ” Porasil, 1 х 30 см) с использованием 12Х-ного этилацетата в гексане.

Рассчитано, Х: С 47,98; Н 5,37;

?? 9,33; S 21,35. 42 H 4б N<0 ЗВ2

Найдено, Х: С 47,64; Н 5,51;

N 8,99; S 21,05.

В. Аллил-2-(2-меркаптоэтилтио)-1-метилимидазол-5-илкарбоксилат.

Раствор аллил-2-(2-ацетилтиоэтилтио)-1-метилимидазол-5-илкарбоксилата (0,50 г, 1,66 м:оль) в хлористоводородной кислоте (6N, 2 мл) перемешивают 1 ч при 80 С в атмосфере азота. После охлаждения до 23 С смесь выпаривают до сухого остатка и следы кислоты удаляют совместной отгонкой с водой. Сырое соединение очищают на колонке с силикагелем. Выпариванием соответствующих фракций получают загрязненный тиол (75-85Х чистоты).

ИК (без разбавителя) ) axe !710 (С=О) см

ЯМР (CDC1>), о : 1,68 (т, .J=8,4 Гц, ЫН); 2,7-2,9 (м, SCH СН БН); 3,3-3,5 (м, ОСН СН=СН ); 5,2-5,5 (и, 0CH CH=

=?.Н ); 5,8-Ь,1 (м, ОСН СН= .Н ); 7, 71 (с, Н-4).

Сырой тиол используют в следующем эксперименте без дополнительной очистки.

Г. (5S, 6S)-Аллил-3-(2-)-5-аллилоксикарбонил-1-метилимидазол-2-илтио (этилтио)-6-(1R îêсиэтил)-4R ìåòèë-.

-7-оксо-1-азабицикло-(3,2,0)-гепт-2-ен-2-карбоксилат.

К холодному (-10 С) раствору (Ж, 6R)-аллил-3,7-диоксо-6-(1R-оксиэтил)-4R-метил-1-азабицикло-(3,2,0)-гептан-2R-карбоксилата (О, 489 г, 1,83 ммоль) в сухом ацетонитриле (1,6 мл), поме-щенному в атмосферу азота, прибавляют дифенилхлорфосфат (0,42 мл,2,05 ммоль), диизопропилэтиламин (0,35 мл, 2,01 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (2 мг). Смесь перемешивают при 5 С

1614763

1,5 ч, охлаждают до -20 (. и последовательно обрабатывают раствором сырого аллил-2- (2-мерка птоэтилтио)-1-метилимидазол-5-илкарбоксилята (0,62 г) в сухом ацетонитриле (1,0 мл) и диизопропилэтиламином (0>42 мл, 2,41 ммоль). Реакционную смесь переме,шивают 3 ч при 5 С, затем разбавляют этилацетятом (ЗО мл)„ промывают холод-10 ной водon (ЗхЗ мл) и раствором соли. ,После высушивяния над сульфатом маг ния органический раствор концентрируют и получают сырую смесь, которую

;очищают на кслонке с силикагелем с ис-15

:пользованием в качестве элюента сме си 30-1007-ного этиляцетята в дихлорметане, Соответствующие фракции кон, центрируют ври пониженном давлении и

;получают желтый-сироп, 0 53 г, 577.ц 20

HK (без разбавителя), >«<, см . 1770 (С=О Р -лактяма)) 1712 (С=О сложного эфира).

ЯМР (СПС1») э 3 : 1 ° 20 (д ° J=7ý 23 Гц

jCH» в С-4)ф 1,35 (д, J = 6 25 Гц, СН СНОН); 1,83 (д, 3 = 4,01 Гц, ОН) р 3,79 (с, N-СН»); 4,21 (дд, 3 =-2,50 Гц, :.Т = 9,18 Гц, Н-5); 4,6-4,9 (м, ОСН СН=СН ); 5,1-5,6 (м, 0CH CH=CH );

5861 (м, 0CH Cll CH ); 769 (с, Н 30 .имидазолила), УФ (CH»CN),%, „.: 274 (Я =20362);

320 (Q = 13448) . (а .) + 215,8 (с=0,55, СНС1») .

Рассчитано, 7: С 53,85; Н 5,82; N 8,19; S 12,,50.

2» 29 з 6 2

Найдено, l: С 53,82; Н 5, I 3;

jN 8,07; $12,,20.

Д. (5Б, 6S) — 3- (2-) -4-Карбоксил-1, 40

3-диметилимидазолий-2-илтио (этилтио)—

-6-(1R-оксиэтил)-4R-метил-7-оксо-1-азабицикло-(3,2,0)-гепт-2-ен-2-карбоксилат натрия (Еб).

1 45

К холодному (5oC) раствору (5Б„

6S) -аллил-3- (2) -5-аллил-оксикарбонил-3-метилимида зол-2-илтио (этилтио)—

-6- (1R- ок си этил) -4R-метил-7-оксо-1-азабицикло-(3 2 О)-гепт-2-ен-2-кар50 боксилата (О, 187 г, О, 37 ммоль) в сухом ацетонитриле (1 мл) в атмосфере азота прибавляют метилтрифлат (0,05 мл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 2ЗО С, я затем обрабатывают трифенилфосфином (8 мг) и paS5 створом тетрякистрифенилфосфинпалладия (1 7 мг) R дихлорметане (О, 3 мл), После переменю в» вия в течение 10 мин при 23" С реакционную смесь обрабатывают пирролидином (0,067 лл, 0,80 ммоль), перемешивают 1 ч и зя-. тем разбавляют сначала ацетоном (4 мл), а затем серным эфиром (8 мл). Растворитель декантируют, остаток сушат, растворяют в воде и пропускают через ионообменную колонку (1 х 20 мл, Rexyn

102 NA ) . Колонку элюируют водой и соответствующие фракции лиофилизуют (0,182 г). Затем сырое соединение очищают ня колонке с обращенной фазой (2 х 9 см) с использованием воды в качестве элюента. Лиофилизацией соответствующих фракций получают аморфный порошок (0,071 r, 44Х). уиол) А макь, см : 1745 (С=О Р -ляктамя)р 1630 и 1594 (C=Î карбоксилата), НМР (I) О),9.. "1,17 (д, J = 7,23 Гц, сц в с-4) 1,30 (ц, J = 6,35 Гц, СН СНОН); 3,44 (д, д, J = 2, 56 Гц, J=

=6 24 Гц, Há); 3 99 и 4 16 (2с, И СН ), 7,92 (с, H имидазолия) .

УФ (буфер с рН 7 0) Л макс 234 (Я = 11064); 266 (E = 9637); 300 (= 10612), fg) » + 51,6 (c=0 15 вода).

Изучена антимикробная активность соединений (1) . Минимальные ингибирующие концентрации веществ были определены после растворения в воде и разбавления питательным бульоном. Эти концентрации определены при инкубировании в течение ночи при 37 С путем разбавления в пробирке, Сравнение антимикробной активности проводили с имипенемом.

Антимикробная активность соединений (1) приведена в таблице.

В испытанных дозах соединения I не проявляли признаков токсичности, Соединения Ia, б превосходят имипенем по химической стабильности, Период полураспада в водном растворе (концентрация 10 M) буфера с рН

7,4 при 37 С для соединения .Ia 72 ч; соединения I6 — 65 ч, а для имипенемя - 32 ч. Кроме того, соединения I являются более стабильными в отношении дегидропентидазного энзима.

Таким образом, соединения I обладают высокой янтилмкробной активностью, являясь химически и энзнмятически более стабильными, чем илпи енем.

16 |4763 формула изобретения

1 н,с "

0 соотг, r5e К 1 имеет указанные значения;

К - алкил или п-нитробензил, подвергают взаимодействию с дифенилхлорофосфатом и образующийся продукт

lп s1tU подвергают взаимодействию с тиолом общей формулы

Способ получения карбапенемовых производных общей формулы

0Н К всн,сн,ь С+н

Yg ОО

»-сн,сн -s

СНЗ

l где. группа нЗ с нЗ

-CN- ии н соосн сн сн

COONG

СН 20 в инертном растворителе в присутствии основания с последующим удалением защитной группы К и в случае необходимости метилированием. тем, что со4

Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл, в соединении

Ха ((Иикр оор ганизмы

Еб Имипенем

0,001

0,001

О,130

0,004

0 008

0,004

А9585

А9604

А20688

А9537 где R — водород или метил; Н3 группа

+N - -e ИЛИ отлич ающий с я единение общей формулы

А15119

А20341

А9664 .А20468

А9659

А9656

А9900

А21559

А15153

А22424

А20019

А9843

О, 008

О, 016

О, 030

0,060

0,060

0,130

0,016

0,016

0,060

0,130

0,030

8,000

2,000

0,016

0,016

8,000

0,030

0,130 .

1,000

125,000

0,016

0,030

0,060

О, 130

О, 130

0,130

О, 030

О, 030

0,130

О, 250

О, 060

16, 000

63,000

0,001

0,001

0,250

0,002

0,008

О, 08

32,000

0,008

0,016

0,060

0,060

0,060

0,030

0,008

0,016

О, 060

0,130

0,030

0,500

2,000"