Способ получения 4-оксо-4-(замещенный фенил)- бутеноилсалицилатов е-конфигурации

 

Изобретение касается эфиров салициловой кислоты, в частности получения 4-оксо-4-фенил(или замещенный галтеном, С1 -С4 алкилом или С, алкоксигрунпой фенил)бутеноилеалицилатов(Е-конфигурации), обладающих цитозащитным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией трет-бутилсалицилата с соответствующей замещенной бутеновой кислотой . Новые вещества оказывают защитное действие при ЕД50 2-6 мг/кг против ЕД 50 150 мг/кг для известного сукральфаха при токсичности ЛД50 выше 1UOO мг/кг. и (Л

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1634134 (S1)S С 07 С 59/84

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356600/23-04 (22) 23.09,83 (31) 4303/87 (32) 25 ° 09.87 (33) HU (46) 07.03.91. Бюл. У 9 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (HU) (72) Янош Фишер, Ласло Добай, Михай Майор, Элемер Эзер, 10дит Матуз, Каталин Шаги, Дьердь Хайош и Ласло

Спорни (HU) (53) 547.537.11 26.07 (033.8) (56) Патент Великобритании 11р 2096999, кл. С 07 С 59/00, 1982.

Негвер Мартин. Органические химические лекарственные средства и их . синонимы. Берлин, иэд-во.Академии наук, 5-е изд. 1978, с.378в

Изобретение относится к новым 4оксо-4-(замещенный фегил)бутеноилсалицилатам Е-конфигурации, общей формулы

О О

И 11 (oO-с-сн=сн-с-о В> >

СООВ1 где R — водород, галоген, С -С -апкил, С,-С -алкоксигруппа;

R — водород, обладающий цитозащитным действием.

Цель изобретения — разработка способа получения ноных соединений, 2 (54) СПОСОБ 110ЛУЧЕНИЯ 4-ОКСО-4- (ЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛ) -БУТЕНОИЛСАЛИЦИЛАТОВ ЕКОНФИ ГУРАЦИИ (57) Изобретение касается эфиров салициловой кислоты, в частности получения 4-оксо-4-фенил (или замещенный гал геном, С1-С -алкилом или С -С алкоксигрунпой фенил) бутеноилсалицнлатов(Е-конфигурации), обладающих цитозащитным действием, что может быть использовано в медицине. Цель создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией трет-бутилсалицилата с соответствующей замешенной бутеновой кислотой. Новые вещества оказывают защитное действие при ЕД о = 2-6 мг/кг против дд о = 1 од нг/иг Нли известно- Q)

ro сукральфаха нри токсичности ЛД о С выше I U00 мг/кг. обладающих более высоким цитоэащитным действием.

В ходе фармакологических исследований установлено, что при использовании в малых дозах соединения общей формулы (1) проявляют цитоэащитное действие, кроме того, наблюдается противовоспалительное действие (величина ED при пероральном введении составляет 2 — 6 мг/к г) °

Цитозащитное действие исследуют в соответствии с методом А. Роберта следующим образом.

Крысам, которых не кормят, дают абсолютированный спирт, содержащий соляную кислоту, что быстро вызывает продольное кровотечение в железистой

1634134 та.

Раствор, содержащий 6,6 r (0,047 моль) салициловой кислоты и

19,2 г (0,057 моль) ангидрида 4-оксо4-фенил-2-(Е)-бутеновой кислоты в

180 мп хлороформа перемешивают при

60 С в токе аргона в течение 14 ч. о 35

После завершения реакции смесь охлаждают до 10 С и перемешивают при данной температуре в течение 2 ч ° Далее продукт отфильтровывают и промывают хлороформом, с достижением 71Х выхода, получая 10,0 г предлагаемом соединения с т,пл. 154-156 С.

Получение в качестве исходного вещества ангидрида 4-оксо-4-фенил-2(Е)45 бутеновой кислоты, Раствор 30 г (0,170 моль) 4-оксо4-фенил-2(Е)-бутеновой кислоты в

150 мл безводного дихлорметаиа охлаждают до О С и при той же температуре добавляют раствор, содержащий 17,5 г (0,085 моль) N,N-дициклогексилкарбодиимида в 50 мл дихлорметана. После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч при О С выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и после выпаривания растворителя в вакууме из метанола кристаллизуют маслянистый остаток, полу30 части желудка. Такой вредный эффект предотвращают введением цитозашитных веществ ° Противовоспалительное действие

5 предлагаемых соединений изучают на отеке лапы, вызванном каррагенином, и испытанием на полиартрите. Противовоспалительное действие изученных соединений оказывает приблизительно lp того же порядка, что и действие аспирина.

Величина ЕП5о предлагаемых веществ равна 2 — 6 мг/кг. Кроме того, величины их токсичности, как установле- 15 но, оказались весьма благоприятными, поскольку после одноразового введения через рот в организм даже 1000 мг/кг веществ не вызывает появления никаких заметных симптомов отравления, Полу- Zp чены следующие результаты: соединение по примеру 1 ЕЦ о = 3,8 мг/кг; соединение по примеру 2 ЕД go =

12,0 мг/кг;соединение по примеру 3

Ell о = 15 0 мг/кг. 25 йзвестное соединение — сукральфах

ЕД ., = 150 мг/кг.

Пример 1, Получение 2-карбоксифенил-4-оксо — 4-фенил-2 (Е) -бутеноачая с достижением 707. выхода 19,4 г ангидрида 4-оксо-4-фенил-2(Е)-бутеновой кислоты с т.пл. 114-116 С.

Пример 2. Получение 2-карбоксифенил-4-(4-хлорфенил)-4-оксо-2(Е)бутеноата.

Раствор 6,32 г (0,03 моль) 4-(4хлорфенил)-4-оксо-2(Е) -бутеновой кислоты и 5,82 г (0,03 моль) трет-бутилсалицилата в 100 мл безводного дихлорметана охлаждают до О С, после чего добавляют 6,19 г (0,03 моль)

N,N-дициклогексилкарбодиимида,растворенного в 20 мл безводного дихлорметана, После перемешивания реакционной смеси при О С в течение 2 ч выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат последовательно подвергают экстракционной обработке нормальной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором карбоната натрия и, наконец, насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки над безводным сульфатом магния и выпаривания растворителя маслянистый остаток растворяют в 10 мл дихлорметана, охлажденного до 0 С, и добавляют смесь, содержао щую 20 мл трифторуксусной кислоты и

20 мл безводного дихлорметана.После о выдержки раствора при 0 С в течение

15 мин ему дают нагреться до комнатной температуры, После стояния в течение I ч смесь выпаривают и маслянистый остаток кристаллизуют из этилацетата, получая с достижением 487 выхода 4,76 г предлагаемого соединения с т.пл . 164-166 С.

Пример 3, Получение 2 †карбоксифенил-4-(4-метилфенил)-4-оксо-2(E)бутеноата.

Раствор 3,80 г (0,02 моль) 4-(4метилфенил) — 4-оксо-2(Е)-бутеновой кислоты и 3,88 г (0,02 моль) третбутилсалицилата в 80 мл безводного о дихлорметана охлаждают до 0 С и добавляют при той же температуре

4,12 г (0,02 моль) N,N-дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 20 мл безводного дихлорметана, После перемешивания реакционной смеси при О С в течение 2 ч выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат подвергают последовательной экстракционной обработке нормальной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором карбоната натрия, и, наконец, насыщенным раст1634134 вором хлористого натрия. После сушки над безводным сульфатом магния и выпаривания растворителя маслянистый остаток растворяют в 20 мл безводного дихлорметана, охлаждают раствор до 0 С и добавляют 40 мл смеси трифторуксусной кислоты с дихлорметаном в соотношении l:1. После выдержки раствора при О С в течение 15 мин температуре раствора позволяют повыситься до комнатной и после выдержки в течение 1 ч в спокойном состоянии растворитель выпаривают в вакууме, получая 2,80 г (457-ный выход) предлагаемого соединения с т.пл.

114-116 С.

Пример 4. Получение 2-карбоксифенил-4-4(метоксифенил)-4-оксо †2(Е)-бутеноата.

Раствор 8,3 г (0,04 моль) 4-(4метоксифенил)-4-оксо-2(Е)-бутеновой кислоты и 7,85 г (0,04 моль) третбутилсалицилата в 120 ип безводного о дихлоометана охлаждают до Ч С, а затем добавляют 8,3 г (0,04 моль) N Nдициклогексилкарбодиимида, растворенного в 25 мл безводного дихлорметана. После перемешивания реакционной о смеси при 0 С в течение 2 ч выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат подвергают последовательной экстракционной обработке нормальной соляной кислотой, водой, насыщенным раствором карбоната натрия и, наконец, насыщенным водным раствором хлористого натрия.После сушки над безводным сульфатом магния и выпаривания растворителя маслянистый остаток растворяют при

0 С в смеси 25 мл трифторуксусной кислоты в 25 мл безводного дихлорметана. Раствору дают постепенно нагреться до комнатной температуры и после выпаривания растворителя в вакууме остаток кристаллиэуют из этилацетата, получая с достижением 527. выхода 6,7 г предлагаемого соединения с т.пл. 150-152оr..

Пример 5. Получение 2-карбоксифенил-4-оксо-4-фенил-2(Е)-бутеноата.

После охлаждения до 0 С раствора, содержащего 8, 1 г (0,046 моль) 4-оксо-4-фенил-2(Е)-бутеновой кислоты и

9,0 г (0,046 моль) трет-бутилсалицилата в 60 мл безводного дихлорметана, при той же температуре в него добавляют 9,5 г (0,046 моль) N,Nдициклогексилкарбодиимида, раство— ренного в 20 мл безводного дихлорметана. После перемешивания реакционной смеси при 0 С в течение 20 ч вы5 павшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат поднергают последовательно экстракционной обработке нормальной соляной кисло10 той, водой, 57.-ным раствором карбоната натрия, и, наконец, насыщенным раствором хлористого натрия. После сушки раствора над безводным сульфатом магния и выпаривания растворителя маслянистый остаток растворяют в 120 мл смеси безводного дихлорметана с трифторуксусной кислотой в соотношении I:1 с охлаждением водой и дают раствору постоять при комнат20 ной температуре в течение l ч.После выпаривания растворителя остаток кристаллиэуют из этилацетата, получая

7,5 г (557-ный выход) предлагаемого соединения с т.пл. 154-156 С. о„

25 Предлагаемый способ позволяет получить соединения фо рмулы l, обладающие более высоким цитозащитным действием ло сравнению с известным сукрольфатом.

Формул а изобретения

Способ получения 4-оксо-4-(замещенный фенил)-бутеноилсалицилатов

E-конфигурации общей формулы о

I! !!

О! С CH=C{-{-(; o (-ooR, где R — водород, галоген, С<-C — алкил, С -С -алкоксигрулпа;

R — водород

> о тлич ающий с я тем, что соединение общей формулы

Н0 О

cooR, где R — трет-бутил, подвергают взаимодействию с эамещенной бутеновой кислотой общей формулы

0 О

II l с-сн=сн-с-сн, 1 где R имеет ук аз а нные зн ач ения .