Способ получения (е) 4-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты

 

Изобретение касается карбоновых кислот, в частности способа получения (E)4-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты, обладающей противоязвенной и желудочной антисекреторной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевого соединения ведут реакцией глиоксиловой кислоты с 2-метоксиацетофеноном в присутствии уксусной и соляной кислот при кипении в течение 8 ч. Т. пл. 146-148°с, брутто-формула C<SB POS="POST">1</SB>1H<SB POS="POST">1</SB>0O<SB POS="POST">4</SB>. Новое соединение проявляет антисекреторную активность у крыс с язвой желудка, вызванной стрессом,а также у крыс с перфузированным желудком и имеет токсичность ЛД<SB POS="POST">5</SB>0=370 мг/кг (мыши). 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„Я0„„14754

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbfTHRM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202642/23-04 (22) 03.06.87 (31) 20703А/86 (32) 06.06.86 (33) ЕТ (46) 23.04.89. Бюл.. Р 15 (71) Руссельс-Юклаф (FR) (72) Фернандо Барзаги и Алина Бутти (ТТ) (53) 547.589.4.07(088.8) (56) Патент Франции Р 2515038, кл. А 61 К 31/19, опублик. 1983.

Патент Франции (Ф 2515175, кл. С 07 С 59/84, опублик. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (Е)4-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-БУТЕНОВОИ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается карбоновых кислот, в частности способа получеИзобретение относится к способу получения нового биологически. активного химического соединения, а именно (Е)4-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты, обладающей противоязвенной и желудочной антисекреторной активностью, что предполагает возможность использования этого соединения в медицине, Цель изобретения — выявление в ряду производных 4-фенил-3-оксо-2-бутеновой кислоты соединений, обладающих улучшенной антисекреторной активностью, Пример 1. (Е)4-(2-Метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота, Нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч смесь 5 г (59 4 С 07 С 59/84//А 61 К 31/19 ния (Е)4-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты, обладающей противоязвенной и желудочной антисекреторной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевого соединения ведут реакцией глиоксиловой кислоты с 2-метоксиацетофеноном в присутствии уксусной и соляной кислот при кипении в течение 8 ч. Т.пл.

146-148 С, брутто- формула С „ Н„ 04.

Новое соединение проявляет антисекреторную активность у крыс с язвой желудка, вызванной стрессом, а также у крыс с перфузировачным желудком и имеет токсичность ЛД = 370 мг/кг (мыши), 2 табл.

2-метоксиацетофенона,3,06 г моногидратной глиоксиловой кислоты, 50 см Ф уксусной кислоты и 5 смэ соляной кислоты. Отгоняют растворители под умень- Д шенным давлением, к остатку добавля- ф ют этиловый эфир, отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира. По- р лучают 2,5 г целевого продукта, т.пл. 146-148 С.

Фармакологическое исследование.

Определение желудочной антисекре- ф торной активности °

Используют крыс-самцов, весящих около 200 r (1О животных на партию), находящихся без пищи 48 ч, но имеющих в своем распоряжении без ограничения

8Х-ный раствор глюкозы. У слегка анестезированных эфиром крыс произво1475484 дят лигатуру иилоруса, по окончании операции вводят исследуемые соединения в различных дозах, а для контрольных животных — внутридуоденаль5 ным путем 0,57-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы, а потом зашивают брюшной разрез.

По истечении 3 ч животных умерщвляют и их желудки вынимают после ли- 1ð гатуры пищевода. Отбирают желудочный сок и центрифугируют. Определяют объем и на 100 мкл желудочного сока определяют общую кислотность титрированием до рН 7 0,1 н. раствором едкого натра.

Процентное отношение изменений общей кислотности желудочных выделений вычисляют по отношению к результатам, полученным с контрольными животными.

Результаты даны в табл. 1.

Определение противоязвенной активности, Крысам создают язвы на уровне желудка путем стресса (принуждение и 25 холод) . Используют крыс-самок весом

150 г (5 животных на партию), находящихся натощак в течение 48 ч," вода в неограниченном количестве и раствор глюкозы в течение 8 ч. Животным вво;, дят IIHIIIpBopHIIM зондом исследуемый продукт или 0,57. — ный раствор карбок= симетилцеллюлозы для контрольных животньгх.

По истечении 2 ч животных пеленают

35 в решетчатый корсет, лапки связывают о и ставят в холодильный шкаф при 8 С на 2 ч. Затем крыс освобождают и умерщвляют эфиром.

Их желудки отбирают, открывают по 4р большому изгибу и исследуют с помощью бинокулярной лупы; серьезность повреждений оценивают от 0 до 3 для каждого желудка.

Для каждой партии крыс вычисляют 45 среднюю серьезность изъязвлений, а затем для каждой партии определяют степень изъязвления по отношению к контрольным животным.

Результаты даны в табл. 1.для сое5Р динения по предлагаемому примеру и соединения р по примеру 1 патента

Франции N - 2515038, Определение острой токсичности.

Летальная доза 50 (ЛП, ) определе-55 на после ввода соединений через рот мышам.

Результаты даны в табл. 1.

Таким образом, предлагаемое соединение проявляет желудочную противовыделяющую активность более значительную, чем известное.

Соединение сравнивают также по способности проявлять антисекреторную активность у крыс с перфузированным желудком с соединением по примеру 1 патента Франции И - 2515175 формулы А (Е)

СΠ— СН=СН2 — С02Н (A)

ОН

Стимулированная гистамином желудочная секреция перфузированного желудка анестезированной крысы.

Используют, самцов крыс (8 на группу) весом 200-240 г, которых за 24 ч до опыта не кормят (вода ad libitum) и анестезируют с помощью 1,5 мг/кг подкожно зтилуретана. После интубации трахеи пищевод и двенадцатиперстную кишку (ближайшую,к привратнику) катетеризируют.

Желудок перфузируют, используя физиологический солевой раствор (рН

7,4, 37 С), с постоянной скоростью

1 мл/мин с помощью перистальтического насоса. Перфузирующую желудок жидкость собирают каждые 10 мин и титруют до рН 7. Измеряют кислотность (в мкг-экв Н /10 мин).

Эффекты соединений изучали с помощью двух последовательных процедур.

После трех определений значений базовой линии 0,6 мг/кгч гистамина вводят внутривенно в течение 4 ч.

Спустя 1 ч после начала стимуляции желудочную перфузию прерывают, Затем дуоденальную канюлю закрывают и соединения (или 10 мл/кг эксципиента для контроля) вводят в желудок и оставляют in situ на 4 ч, в то время как по-прежнему инфузируют агонист.

Дуоденальную канюлю затем открывают для продолжения желудочной перфузии, после 10 мин промывания рекомендуется . титрование.

После трех определений значений базовой линии 0,6 мг/кг ч гистамина вводят внутривенно в течение 3 ч.

Спустя 1 ч после начала стимуляции соединения, растворенные в NaOH, рН

5-6 (или соленой раствор в количестве

6 изобретения

Способ получения (Е)4-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты

5 формулы

С- СН= С?1 — С02Н

11

О осн, отличающийся тем, что глиоксиловую кислоту подвергают взаимодействию с 2-метоксиацетофеноном формулы

СОСН3

О Н3

Таблица 1

Противовыделяющая и противоязвенная активность, X no отношению к контролю

ЛЛ„, мг/кг

Соединение

Дозы мг/кг Концентра- Иэъязвление ция кислоты

-80

-54

-78

-66

Предлагаемое 370 р 250

Таблица 2

Соединение Изменение.концентрации кислоты, 7

-87

-32

Предлагаемое

Составитель Н.Капитанова

Редактор В.Петраш Техред Я.Дидык Корректор С.ЧеРни

Заказ 19 15/59 Гираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113 )35, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

5 1475484

2 мл/кг для контроля), вводят путем Ф о р м у л а внутривенной инъекции.

Результаты представлены в виде из- . менений в процентах (в сравнении с контролем) кислого продукта, оцениваемого на 6-й раз после повторной I перфуэии. В контрольных определениях кислого продукта было 7,45 + 0,74 мкгэкв Н /10 мин. Цимет фин в количестве 1О

0 5 мг/кг внутривенно снижает содержание кислого продукта на 497.

В табл. 2 даны результаты определения антисекреторной активности у крыс с перфузированньМ желудком (аго- 15 нист — гистамин доза 1 2 мг/кг in

1

situ).

Таким образом, предлагаемое соединение более эффективно, чем известное соединение формулы А, в отношении 20 проявления антисекреторной активности в присутствии обеэвоживающего сред-. у крыс с перфуэированным желудком. ства.