Способ получения производных изоиндолинона или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается получения . производных изоиндолинона, в частности соединений обшей Ь-лы Гет-М-СНХ-С-СН СН С(0)С-СН СН где Гет - замещенный галогеном или С -С4 алкокси группой нафтиридинил; X - -0-C(0)-R; R - С(-С6-апкил(линейный или разветвленный), который Изобретение относится к способу получения новых производных изоиндолинона общей формулы О возможно замещен низшим алкокси-, низшим диалкиламино или низшим алкилкарбониламино-, или R - 3- или 4-пиперидил, замещенный алкилом или низшим алкилкарбонилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих анксиолитической, гипнотической , антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностями , что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых с широким спектром активностей и низкой токсичностью веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения указанной ф-лы, где X - ОН, с диэтилхлорфосфатом в среде диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла с последующей обработкой полученного продукта (без выделения) соответствующей кислотой- |R-C(O)OH, процесс ведут в среде шиметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при О, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вецества в отличие от известных транквилизаторов, не проявляют депрессивного нервно-мышечного эффекта . 1 табл. где Гет - нафтиридиниловый радикал, замещенный галогеном или алкоксигруппой, R - fy -С -алкил, линейный или разветвленный, незамещенный или замещенный низшим алксуссн, низшим диалкиламино или низшим алкилкарбониламино, или R - 3fe сь ел XI о ел о со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 D 209/46, 403/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

-ГЕ111

Π— СО

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356916/04 (62) 4203799/04 (22) 04. 11. 88 (23) 01. 12. 87 (31) 8616796 (32) 02. 12. 86 (33) ГК (46) 15.06.91. Бюл. В 22 (7 1 ) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Доминик Бурза, Иарк Капе, Клод Котрель, Ришар Лабодиньер, Филипп Пишен и Жерар Руссель (FR) (53) 547.75.07(088.8) (56) Патент СССР Р 673173, кл. С 07 D 209/48, .1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОИНДОЛИНОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

IIPHEMJIENbK СОЛЕЙ (57) Изобретение касается получения . производных изоиндолинона, в частности соединений обшей й-лы

Гет — N — CHX-С-СН=СН

1 11

C(0) — С вЂ” CH=- Сн где lcm — замещенный галогеном или

С -С4-алкокси группой нафтиридинил;

Х вЂ” -О-C(0)-R; К вЂ” C<-Сб-алкил(линейный или разветвленный), который

Изобретение относится к способу получения новых производных иэоиндолинона общей формулы

» ЯЛ, 1657056 А 3

2 . возможно замещен низшим алкокси-, низшим диалкиламино или низшим cUI килкарбониламино-, или R — 3- или

4-пиперидил, замещенный алкилом или низшим алкилкарбонилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладакицих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностями, что может быть использовано в медицине . Цель - создание новых с широким, спектром активностей и низкой токсичностью веществ укаэанного класса. Синтез ведут реакцией соединения указанной ф-лы, где Х вЂ” ОН, . с диэтилхлорфосфатом в среде диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла с последукицей об- . З работкой полученного продукта (без выделения) соответствующей кислотойR-С(О)ОН, процесс ведут в среде иметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при 0,25 С и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. ъ

Новые вещества в отличие. от иэвест- 0 ных транквилизаторов, не проявляют (у депрессивного нервно-мышечного эффекта. 1 табл.

С) I где Геш — нафтиридиниловый радикал, замещенный галогеном или С вЂ .С .— алкоксигруппой, R — С1 -Сб-алкил, линейный или разветвленный, незамещенный или з амещенный низшим алкам<си низ шим диалкиламино или низшим алкилкарбониламино, или R — 31657056 или 4-пиперидил, з аме ще нный алкилом или низшим алкилкарбонилом; или их солей, обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностями.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых соединений в ряду изоиндолинона, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

В качестве примеров фармацевтически совместимых солей можно назвать соли присоединения с неорганическими кислотами, такие как хлоргидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты, или органическими кислотами, такие как ацетаты, пропионаты, сукцинаты, бензоаты, фумараты, малеаты, метансульфонаты, изотионаты, тиофиллинацетаты, салицилаты, фенолфталинаты, метилен-бис-,/ -оксинафтоаты, или производные от замещения этих соединений. 25

Могут быть использованы:

2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-4-ацетамидобутират (RS)

2-)7-Хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-(1-пропионил-4-пиперидил)-карбоксилат (RS)

2-(7-Метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-5-метилгексаноат (RS)

2-(7-Хлор-i,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1 èçîèíäîëèíèë-3-диизопропиламинопропионат (RS)

Пример 1. К суспензии 6,15 г

3-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2- 40

-ил)-1-изоиндолинона в 50 см9 безводного диметилформамида, в течение

15 мин добавляют 0,96 г масляной суспензии (50 мас.7) гидрида натрия, подцерживая температуру около 0 С, 45 затем перемешивают снова в течение

30 мин при ООС. В течение 30 мин прикагывают 2,9 см диэтилхлорфосфата, 9 поддерживая температуру около 0 С. о

K полученному раствору при температу" pe около ООС добавляют раствор 4-ацетиламинобутаноата натрия, полученный из 2,9 r 4-ацетаминобутановой (масляной) кислоты в 30 см безводного диметилформамида и 0,96 r масляной

55 суспенэии (50 Мас. Е) гидрида натрия.

Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С, затем в течение 20 ч при

",.ем, близкой к 20 С, и, наконец, 4 ч при 80 С, Реакционную смесь выливают в 400 см воды и экстрагируют 3 раза в 200 см метиленхлорида. Органические экстракты объединяют и промывают водой, высушивают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток очищают путем хроматографии на 350 r диоксида кремния (О, 063-0,2 мм), содержащегося в колонке диаметром 5 см (элюирующее средство: метиленхлорид — метанол

99:1 по объему), собирая фракции по

100 см . Фракции 23-39 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Остаток перекристаллизуют из ацетонитрила.

Получают 2 г .2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-4-ацетиламинобутирата, т. пл. 190 1;.

Аналогично примеру 1, но исходя из соответствующих исходных продуктов, получают вещества по примерам 2 — 21.

2-(7-Хлор-i 8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-иноиндолинил-4-метилпентаноат, т. пл. 147 С (пример 2)

2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-1-метил-3-пиперидинкарбоксилат, кислый фумарат которого плавится при 211 С (пример 3)

2-(7-Хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-3-диизопропиламинопропионат, т. пл. 135 С (пример 4)

2-(7-Иетокси-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-3-оксо-1-изоиндолинил-4-метилпентаноат, т. пл. 133 С (пример 5)

2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-1-ацетил-4-пиперидилкарбоксилат, т, пл. 101 С (пример б)

2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2"ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-5-метилгексаноат, т. пл. 132 С (пример 7)

2-(7-Метокси-i 8-нафтиридин-2-ил)—

-3-оксо-1-изоиндолинил-5-метилгексаноат, т. пл. 105 С (пример 8)

2-(7-Хлор-i,8-нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинил-4-ацетамидобутират, т. пл. 186 С (пример 9)

2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-З-оксо-1-изоиндолинил-3-(2,б-диметилпиперидино)-пропионат, т. л.

159 С (пример 10)

2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-4- ропионамиФ добутират, т. пл. 179 С (пример 11) 1,5 мМ). Неспецифическая фиксация определяется в присутствии дпазепама (10 мМ), После инкубации в течение

120 мин при 0 С каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна (фильтр %АТМАН GF/B) и удержанную фильтром радиоактивность измеряют в сцинтиллирующей жидкости.

Таким образом определяют С1 0, т.е. концентрацию изучаемого продукта, которая ингибирует 502 специфической фиксации лиганда.

Тест на химические конвульсии, наведенные пентетразолом.

Используют мышей весом по 18-22 г, Все мыши получают подкожно фиксированную дозу 150 мг/кг пентетразола (одиночная доза, содержащаяся в

250 мл раствора на 1 кг веса мыши).

Изучаемые продукты вводятся перорально за 45 мин и за 1,5 ч до пентетразола, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мл на 1 кг веса мгпи.

Используют по 5 мышей на дозу и по 3 дозы на продукт.

После инъекции пентетразола, мышей помещают в камеру, разделенную на

15 секций со стороной 13 см, так чтобы каждая мышь оставалась изолированной в течение всей продолжительности наблюдения, Эти камеры покрывают прозрачной пластинкой Rhodoid, Все контрольные мьпаи, получившие дозу 150 мг/кг подкожно пентетразола, меньше, чем за 15 мин, имеют более или менее сильные конвульсии, которые быстро приводят к гибели. Мышей наблюдают в течение 30 мин посl0 ле инъекции пентетразола. Защищенной против конвульсий считается мышь, которая в интервале .

30 мин не имеет конвульсий. ЭД,, продукта представляет собой дозу, которая при максимуме своего эффекта уничтожает конвульсии, вызванные пентетразолом, у 50Х животных, Тест на зацепление.

Этот метод состоит в подвешивании мыши передними лапами на горизонтально натянутой металлической проволоке. В качестве мыши с депрессивным мышечно-нервным действием рассматривается всякое животное, которое не старается зацепиться после 3 попыток или которое, если оно прицепилось к проволоке, падает за 5 с или менее чем за 5 с. Все контрольные животные легко прицепляются к прово5 1657056

2- (7-Ne ток си-1, 8-н афти ридин-2-ил }—

-3-оксо-1-изоиндолинил-2-метилпропок- сиацетат, т. пл. 114 С (пример 12)

2- (7-Хлор- i, 8-н афтиридин-2-ил)-3-ок со-1-из оиндолинил-3-аце тамидопропионат, т. пл. 220 С (пример 13)

2-(7-Хлор-. 1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-4-изобутириламинобутират, т. пл. 208 С (пример 14)

2=(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-3-оксо-1-изоиндолинил-(1-бутирил-4-пиперидино)-карбоксилат, т.пл. 165"С (пример 15) 15

2-(7-Хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоинполинил-3-метилбутират, т. пл. 154 С (пример 16)

2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -З-оксо-1-изоиндолинил-бутират, 20 т. пл. 140 С (пример 17)

2-(7-Бром-1,8-нафтиридин-2-ил).-3-оксо-1-изоиндолинил-5-метилгекса ноат, т. пл. 136 С (пример 18)

2-(7-Метил-1,8 — нафтиридин-2-ил)— !

-3-оксо-1-.изоиндолинил-5-метилгексаноат, т. пл. 144 С (пример 19)

2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-4-(N-метилацетамидо)-бутират, т. пл. 170 С (при- 31 мер 20)

2-(7-Фтор-1, 8-нафтиридин-2-ил)-3-ок со-1-из оиндолинил-4-ме тилпе нт аноат, т. пл. 154 С (пример 21) .

Испытание на токсичность. у

Определяют максимальную дозу продукта (ЛД, которая, введенная мышам перорально, вызывает смерть 50Х из них.

Тест на сродство к центральным 40 рецепторным участкам бензодиазепинов.

Метод заключается в определении в присутствии изучаемого продукта специфической фиксации лиганда бензодиазепиновых рецепторов, меченного 45 тритием флюнитразепама.

Если продукт обладает сродством к рецепторным участкам бензодиазепинов, специфическая фиксация лиганда уменьшается. 50

Эксперимент состоит в следующем.

Смешивают промытый гомогенат (2 центрифугирования при 50 000g) всей коры головного мозга самца крысы в 50 мМ буфера трис-НС1 с рН 7,4 (конечная концентрация 0,1 мг протеина на 1 кг) с испытуемым продуктом в различных концентрациях и меченным тритием флюнитразепамом (конечная концентрация

1657056 локе, остаются там прицепленными и даже совершают за 5 с или менее чем за 5 с подтягивание, которое приводит по крайней мере одну из задних лап в соприкосновение с проволокой.

Используют по 6 мышей на дозу и 4-5 доз на продукт.

ЭД продукта представляет собой дозу, которая при максимуме своего эффекта, развивает депрессивную нервно-мышечную активность у 50Х животных

Полученные результаты сведены в таблицу. Их действие сравнивали с наиболее активным известным продуктом (пример 22).

В результате сравнения выявлено, что предлагаемые и известное в тесте на сродство к рецепторным участкам 20 . бензодиазепина и в тесте на конвульсию, наведенную пентетразолом, показали сходные результаты.

Однако предлагаемые соединения имеют невысокую седативность; Эта активность определялась в тесте на зацепление. Так, чем больше соотноДЕ о зацепления шение . тем меньше

ДЕ бо пентетраэола седативное действие соединений. Сле- 30 довательно, предлагаемые соединения, будучи транквилизаторами, не проявляют депрессивного нервно-мышечного эффекта, который для такого рода соединений представляет собой нежелательное побочное действие.

N- Гев

OH где Геш имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с диэтил25 хлорфосфатом в среде диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла, полученный in s ity продукт общей формулы:

0- Р(ОС2Н51, lt

35 где Гета имеет указанные значения, обрабатывают щелочной солью кислоты общей формулы

Формула из обре те ния где Ген — нафтиридиниловый радикал, замещенный галогеном или

Сg-Ñ4=àëêoêñèãðóïïoé;

R — С -Сб-алкил, линейный или разветвленный, незамещенный или замещенный низшим алкокси, низшим диалкиламино- или низшим алкилкарбониламино, или К вЂ” 3или 4-пиперидил, замещенный алкилом или низшим алкилкарбонилом, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Способ получения производных изоиндолинона общей формулы

О-СО вЂ

40 где R имеет указанные значения, и процесс ведут в среде диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при температуре от 0 до

25 С с последующим выделением целе4

45 вого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

1657056

Соотноше-

Пример, Р азепина

Близкое к 500

Нетоксичный 900

100

20

То же

100-300

Нетоксичный 900

5,5

То же 1 80 ь900

4,6

0,65

1,8

0,55

88

100

100

38 138

36

6,5 лу900

900

2,8

106

22,5

180

900

113

«!!

900

9,5

12

316

2,3

25

900

900

18

100

Близкое к 200

900

112

Неактивная при ° 12

900

75

0,8

105

Близкое к 33

Близкое к 85

95

0,9

900

333

20

900

«!!

3,3

22,5

22 (известный) 10,5

900

0 15

2,25

Составитель И. Бочарова

Техред Л.Олейник Корректор И. Шароши, Редактор Л. Пчолинская

Заказ 2058 Тираж 244 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Ыосква» Ж-35» Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат,"Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Токсичность ЛД, мг/кг (перорально, мьппь) Сродство к рецепторным участкам бензодиТест на конвульсии (мышь )

ЭДд мг/кг (перорально

Тест на зацепляемость (мышь)

ЭД „ мг/кг (перорально) )900

w 100

Близкое к 255 ние прицепление/ пентетразол у 45 33,3