Способ получения цитрата1-метил-3-

Авторы патента:

C07D211/54 - атомы серы

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

f76903

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства ¹

Заявлено 21.X.1964 (¹ 926340 23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

OIIvoëèêoâàH0 01.Xll.1965. Бюллетень № 24

Кл. 12р, 2

12q, 26

Государственный комитет ло делам изобретений и открытий СССР

МПК С 070

"0d

УДК 547.741 732.07(088.8) Дата опубликования описания 24.1.1966

Авторы изобретения

А. А. Пономарев и Н. И. Мартемьянова

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИТРАТА

1-МЕТИЛ-3-П И П ЕРИДИЛ ИДЕН-ДИ-(2-ТИ ЕН ИЛ)-МЕТАНА (БИТИОДИНА) Подписная группа № 51

Известно получение цитрата 1-метил-3-пиперидилиден-ди-(2-тиенил) вЂ мета(битиодина). где эфир 1-метилнипекотиновой кислоты обрабатывают эфирным раствором бромтиофена и магния, полученную смесь обрабатывают водой и хлористым аммонием. Выпавший осадок

1-метил-3-пиперидил-дп-(2-тиенил) - карбинола отфильтровывают и обрабатывают смесью соляной и уксусной кислот с последующей обработкой лимонной кислотой. Из полученной реакционной смеси фильтрованием выделяют цитрат 1-метил-3-пиперидилиден-ди-(2-тиепил)-метана с выходом менее 35>/0.

Предложенный способ отличается от пзвесгного тем, что на стадии получения промежуточного продукт а 1-метил-3-пиперидил-ди- (2тиенил) -карбинола применяют другой порядок смешения реактивов, а именно: этиловый эфир

1-метилнипекотиновой кислоты прибавляют к эфирному раствору бромтиофена и магния, а также тем, что дегидратацию вышеуказанного промежуточного проду кта осуществляют муравьиной кислотой. Благодаря этому выход целевого продукта достигает 56%.

Пример. В литровую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой с ртутным затвором (вместо ртути применяют глицерин), капельной воронкой, обратным холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой, помещают

12,72 г (0,53 моль) магния в стружке, 80 льг

; ос. эфира и 2 кристаллика йода. В кагельную воронку помещают 86,4 г (0,53 .поль) бромтиофена, 90 пл абс. эфира. Из капельной воронки приливают 5 л л указанного раствора. Если реакция не начинается сама (эфир должен помутнеть и закипеть), то колбу погружают в водяную баню с теплой водой, затем вынимают и прикапывают эфирный раствор бромтиофена с такой скоростью, чтобы 0 эфир все время равномерно и не слишком бурно кипел. После прибавления всего бромг иофена реакционную колбу нагревают на водяной бане 2,5 вЂ” 3 час до полного растворения магния. Колбу хорошо охлаждают (снегом с

15 солью) и прикапывают при охлаждении раствор, затем 43,7 г (0,255 лголь) этилового эфира 1-метилнипекотиновой кислоты в 80 мл

«бс. эфира. От первых капель эфира образуется оелый осадок, который вначале раство20 ряется, а затем вновь оседает в виде коричневой вязкой массы. После прибавления всего количества этилового эфира, -метил ппекотпновой кислоты охлаждение прекращают, дают колбе нагреться до комнат25 ной температуры, а затем нагревают ее на водяной бане 2 вЂ” 3 час (вязкая масса к концу нагревания твердеет) и оставляют стоять на ночь. Охлаждают колбу смесью льда с солью, разлагают реакционную смесь, добавляя 300 г

30 измельченного льда, 200 л л воды и 130 г хло176903

Предмет изобретения

Составитель С К. Шахова

Редактор Л. Г. Герасимова Техред Т, П. Курилке Корректор Л. В, Тюняева

Заказ 3873/19 Тираж 575 Формат бум. 60+909â Объем 0,16 изд. л. Цена 5 коп.

ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 ристого аммония. Выделившиеся серые кристаллы отсасывают на воронке Бюхнера, промывают водой, спиртом, эфиром и высушивают на воздухе. Получают 56,2 г (75,1з/< от теоретического) 1-метил-3-пиперидил-ди- (2-тиечил) -карбинола с т. пл. 136 вЂ” 139 С.

К 110 ил 85а/в-ной кипящей муравьиной кислоты, помещенной в колбу Вюрца на 250 л г, очень осторожно прибавляют 56,2 г (1-метил3-пиперидил) -ди- (2-тиенил) -карбинола в несколько приемов небольшими порциями (приблизительно по 5 г). После этого колбу нагревают в течение 10 яин, затем отгоняют при уменьшенном давлении муравьиную кислоту (90 лл). Содержимое колбы осторожно выливают в насыщенный раствор соды (80 г в

250 ил воды) . Выделившееся густое темное масло отделяют, водный остаток экстрагируют эфиром. Масло и эфирные вытяжки соединяют и сушат прокаленным сульфатом натрия.

Эфир отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т. кип. 178 вЂ” 180 С при

6 лм рт. ст. в количестве 44,15 г. Получают

1-метил-3-пиперидилиден - ди- (2-тиенил) - метан с выходом 83,7 % от теоретического.

К кипящему раствору 44,15 г 1-метил-3-пиперидилиден-ди- (2-тиенил) -метана в 75 л л спирта прибавляют горячий раствор 30,72 г лимонной кислоты в 50 лл спирта и оставляют при комнатной температуре на

2 вЂ” 3 час. Если кристаллизация не начинается, необходимо потереть стеклянной палочкой о степки стакана. Выпавшие кристаллы отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают спиртом и эфиром и высушивают (не на свету). Получают 67,3 г цитрата 1-метил-3-пиридилиден-ди- (2-тпенил) -метана, что составляет

90% от теоретического и 48%, считая на исходный этиловый эфир никотиновой кислоты, 10 т. пл. цитрата 135 вЂ” 137 С. (с разложениемм) . Технический продукт перекристаллизовывают из спирта. Получают 59,2 г с т. пл.

137 вЂ” 139 С фармакопейного продукта цитрата

1-метил-3-пиперидилиден-ди- (2-тиенил) - мета15 на (битиодина) .

20 Способ получения цитрата 1-метил-3-пиперидилиден-ди- (2-тиенил) - метана (битиодина) из этилового эфира 1-метилнипекотиновой кислоты, бромтиофена и магния с последующей кислотной дегидратацией полученного 1-ме25 тил-3-пиперидил-ди- (2-тиенил) -карбинола, оглииаюи1ийся тем, что, с целью повышения выхода продукта, этиловый эфир 1-метилнипекотиновой кислоты прибавляют к эфирному раствору бромтиофена и магния и дегидратацию

30 ведут муравьиной кислотой.

Изобретение относится к новым циклическим аминопроизводным общей формулы I, где R1 представляет фенильную группу, замещенную атомом галогена, 2 представляет C1 - C8 алифатическую ацильную группу или (C1 - C4 алкокси)карбонильную группу, R3 представляет 3 - 7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая может образовывать конденсированное кольцо, где указанная циклическая аминогруппа замещена заместителем, выбранным из группы, включающей: меркаптогруппу, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из ряда защитных групп, C1 - C4 алкильную группу, замещенную меркаптогруппой, которая может быть незащищена или защищена группой, выбранной из ряда защитных групп, причем ряд защитных групп для указанных меркаптогрупп включает C1 - C20 алканоильные группы, C3 - C20 алкеноильные группы и бензоильные группы, и указанная циклическая аминогруппа, кроме того, предпочтительно замещена группой формулы =CR4R5, где R4 представляет атом водорода, а R5 представляет атом водорода, C1 - C4 алкильную группу, карбоксигруппу, (C1 - C4-алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу или моно- или ди-(C1 - C4-алкил)карбамоильную группу

Производные пиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества // 2167865

Изобретение относится к новым производным пиперидина ф-лы (I), где R1 - арил, гетероциклил, R2 - фенил, нафтил, аценафтил, циклогексил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, оксопиридинил, диазинил, триазолил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пирролил или фурил, которые могут быть замещены галогеном, гидрокси, циано, CF3, алкилом, R3-H, гидрокси, алкокси, алкенилокси, R4-Н, алкил, алкенил, алкокси, бензил, оксо, Q - этилен или отсутствует, Х - связь, кислород, сера, W - кислород или сера, Z - алкилен, алкенилен, -О, -S; n = 1, m = 0 или 1

Циклические аминопроизводные, фармацевтическая композиция и способ профилактики заболевания // 2203887

Изобретение относится к группе новых индивидуальных химических соединений - циклическим аминосоединениям, представленным следующей формулой: где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, представляющим собой атом галогена; R2 представляет собой С1-С8 алифатическую ацильную группу или (С1-С4 алкокси) карбонильную группу; и R3 представляет собой насыщенную циклическую аминогруппу, которая имеет всего от 2 до 8 атомов углерода в одном или нескольких циклах, причем наибольший азотсодержащий цикл имеет от 3 до 7 атомов в цикле, и при этом указанная насыщенная циклическая аминогруппа замещена группой, имеющей формулу -S-Х-R4, где R4 и Х имеют такие значения, как определено ниже, и указанная насыщенная циклическая аминогруппа присоединена через свой циклический атом азота к соседнему атому углерода, к которому присоединены заместители R2 и R1; R4 представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, С1-С4 алкильных групп, С1-С4 алкоксильных групп и нитрогрупп; С1-С6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из аминогрупп, карбоксильных групп, (С1-С4 алкокси)карбонильных групп, заместителей, имеющих формулу -NH-A1 (где А1 представляет собой -аминокислотный остаток), и заместителей, имеющих формулу -СО-А2 (где А2 представляет собой -аминокислотный остаток); или С3-С8 циклоалкильную группу, и Х представляет собой атом серы, сульфильную группу или сульфонильную группу, и упомянутая циклическая аминосодержащая группа может быть необязательно дополнительно замещена группой, имеющей формулу = CR5R6, где R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, карбоксильную группу, (С1-С4 алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу, (С1-С4 алкил) карбамоильную группу или ди-(С1-С4 алкил)карбамоильную группу; или их фармакологически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием в отношении агрегации тромбоцитов; лекарственному препарату, содержащему аминосоединение формулы I, и способу профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из эмболии и тромбоза у теплокровного животного

Производные пиперидина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения // 2294927

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где кольца А и В представляют необязательно замещенные бензольные кольца, R1 представляет алкил, гидроксильную, тиольную, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную незамещенную или замещенную группу и др

Ингибиторы продуцирования / секреции -амилоидного белка // 2304140

1-(4 @ -феноксибутин-2 @ -ил)-4-фенил-4-оксипиперидин в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида (1-4 @ -феноксибутил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью, и гидрохлорид 1-(4 @ -феноксибутил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающий анальгетической активностью // 1233452

Гидрохлорид 1-(2'-этоксиэтил)-4-фенил-4- пропионилоксипиперидина, обладающий анальгетической активностью // 1262908

Способ получения производных 1-арилсульфонилпирролидин-2- тиона или 1-арилсульфонилпиперидин-2-тиона // 1836347

Способ получения плевромутилинов // 2512591

Настоящее изобретение относится к способу получения 14-O-[(N-(3-метил-2-аминобутирилпиперидинил)сульфанил)ацетил]мутилинов формулы (I), заключающемуся в снятии защиты с N-защищенного пиперидинил-сульфанил-ацетил-мутилина формулы (II), выделением полученного соединения формулы (III) и его ацилированием с получением соединения формулы (IV) и последующим снятием защиты и выделением соединения формулы (I). Также изобретение относится к соединению формулы (IV), метансульфонатной соли соединения формулы (III), кристаллическому гидрохлориду 14-O-[(N-3-метил-2-(R)-аминобутирилпиперидин-3(S)-ил)сульфанил-ацетил]мутилина, способу его получения и фармацевтической композиции на его основе. Технический результат: разработан новый способ получения соединения формулы (I), отличающийся пониженными затратами времени, ресурсов и труда. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 пр.