Способ получения 4,4-дифенилбутина-1

 

Использование: исходный продукт для синтеза гидрохлорида 5,5-ди(фенил)-1- ди(этиламино)-2-пентина - препарата с центральным Н-холинолитическим действием. Сущность изобретения: продукт: 4,4-дифенилбутин-1, БФ Ci6Hi4. Получают в 3 стадии. I стадия: реагент 1: аллилмагнийхлорид, получают непосредственно перед синтезом из Mg-стружки и хлористого зллила (ХА); реагент 2: бенз(гидрил)хлорид (БГХ). Условия: кипение реакционной смеси, растворитель: диэтиловый эфир, или его смесь с гексаном, или бензолом, или толуолом, или ксилолом. Молярное соотношение БГХ: Мд : ХА 1 :(1,5-1,8):(1,8-2,1). Продукт I стадии: 4,4- дифенилбутен-1. БФ CieHie, выход70,5% на БГХ. II стадия: реагент 1: 4,4-ди фенилбутек- 1; реагент 2: бром. Условия: t не выше 10°С, растворитель: бензол. Продукт II стадии: 4,4-дифенил-1,2-диболмбутан (ДФДББ), БФ С1бН1бВг2. Ill стадия: реагент 1: ДФДББ; реагент 2: насыщенный водный раствор гидрокси щелочного металла, например КОН. Условия: кипение реакционной смеси, 10- 20-кратный избыток КОН на ДФДББ, растворитель: бензол, или толуол, или ксилол. Катализатор: полиэтиленоксид, мол. м. 300-400, 10 % на ДФББ.53.П.Ф-ЛЫ, 1 табл. сл С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ.

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 С 15/50, 1/26

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4786282/04 (22) 25,01.90 (46) 07.07.92. Бюл. N 25 (71) Институт токсикологии (72) С.А .Андреев, В.B,Áóÿóøeâà, В,А.Добрина, И.Н.Сомин, А,С,Витвицкая и Т,Е.Кутепов (53) 547.314 (088.8) (56) Jlmener R. et al. — J,Organometal Chem„

1979, ч. 174, N 3, р. 281.

Кузнецов C,Ê. и др, ЖОХ, 1965, т. 1, ¹ 8, с, 1399.

Авторское свидетельство СССР

N 1675295, кл. С 07 С 15/16, 1988. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4-ДИФЕНИЛБУТИ НА-1 (57) Использование: исходный продукт для синтеза гидрохлорида 5,5-ди(фенил)-1ди(этиламино)-2-пентина — препарата с центральным Н-холинолитическим действием.

Сущность изобретения: продукт: 4,4-дифенилбутин-1, БФ С>вН>р. Получают в 3

Изобретейие относится к органическо-. му синтезу, а именно к способу получения

4,4-дифенилбутина-1, ключевого продукта в синтезе гидрохлорида 5,5-дифенил-1-дижтиламино-2-пентина — фа рмакологически активного препарата с центральным Н-холинолитическим действием.

Известен способ получения 4,4-дифенилбутина-1 взаимодействием дифенилме. тана с амидом натрия в среде жидкого аммиака и диэтилового эфира и алкилированием получающего при этом дифенилметида натрия бромистым пропаргилом в той же среде.

„„SU „„1745714А1 стадии. I стадия: реагент 1: аллилмагнийхлорид, получают непосредственно перед синтезом из Mg-стружки и хлористого аллила (ХА); реагент 2: бенз(гидрил)хлорид (БГХ).

Условия: кипение реакционной смеси, растворитель; диэтиловый эфир, или его смесь с гексаном, или бензолом, или толуолом, или ксилолом, Молярное соотношение БГХ: Mg:

ХА 1;(1,5-1,8):(1,8 — 2,1), Продукт I стадии: 4,4дифенилбутен-1. БФ С16Нн, выход70,5% на

БГХ. II стадия: реагент 1; 4,4-дифенилбутен1; реагент 2: бром. Условия; t не выше 10 С, растворитель: бензол. Продукт II стадии:

4,4-дифенил-1,2-диболмбутан (ДФДБ Б), БФ

С1БН16Вг2. III стадия: реагент 1: ДФДББ; реагент 2: насыщенный водный раствор гидрокси щелочного металла, например КОН, Условия: кипение реакционной смеси, 10-20-кратный избыток КОН на ДФДББ, растворитель: бензол, или толуол, или ксилол, Катализатор: полиэтиленоксид, мол, м.

300 — 400, 10 % на ДФБЫз.п.ф-лы, 1 табл.

Известен способ синтеза 4,4-дифенилбутина-1 путем металлирования дифенилметана амидом натрия в среде жидкого аммиака и диэтилового эфира, последующего алкилирования образовавшегося дифенилметида натрия бромистымаллилом втой же среде, бромирования получающегося при этом 4,4-дифенилбутена-1 и дегидробромирования образующегося 4,4-дифенил-1,2дибромбутана амидом натрия в ксилоле, Недостатками этих способов являются использование взрыво- и пожароопасных щелочных металлов, а также использование в качестве реагента и растворителя жидкого аммиака, что требует глубокого охлаждения

1745714 и применения соответствующего специального холодильного и.другого оборудования.

Наиболее близким к предлагаемому по достигаемому результату является способ получения 4,4-дифенилбутина-1, заключающийся в том, что дифенилметан металлируют этиламидом лития в среде кипящего моноэтиламина и получающийся при этом дифенилметид лития обрабатывают аллилгалогенидом при (-15) — (-20)0С. Бензольный раствор образовавшегося промежуточного

4,4-дифенилбутена-1 бромируют с получением 4,4-дифенил-1,2-дибромбутана и последний дегидробромируют этиламидом . лития в среде бензола.

Недостатками известного способа, затрудняющими его применение в промышпенности, являются использование высокотоксичного моноэтиламина с относительно низкой температурбй кипения, что требует особых мер при использовании, хранении и транспортировке, применение взрыво- и пожароопасного щелочного металла, рэбо. та с которым требует специального ап i:- а турного оформления, использование в качастве сырья дифенилметана, не вь.п:,:.::;— емого в промышленном масштабе, Кромг того, осуществление в производстве с. ;я,,;л дозирования аллилгалогенида при темг ературе(-15) — (-20) С затруднено при использовании стандартных охлаждающих агентов (рассолов).

Целью изобретения является ynpou.; ние технологического процесса получения

4,4-дифенилбутина-1, Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 4,4-дифенилбутина-1, заключающимся в том; что синтез промежуточного 4,4-дифенилбутена-1 (бутена) ведут путем последовательного взаимодействия магния с хлористым аллилом (ХА) и образующегося продукта с бензгидрилхлоридом (БГХ) при малярном соотношении

БГХ;Мц,ХА, равном 1:(1,5 — 1,8):(1,8 — 2,1), в среде органического растворителя (диэтиловый эфир или его смесь с гексаном, или бензолом. или толуолом, или ксилолом) при температуре кипения реакционной массы.

Полученный бутен бромируют известным способом в среде бензола или галогенуглеводородов (хлороформ, четыреххлористый углерод) с использованием 10%-ного молярного избытка брома. Образовавшийся при этом 4,4-дифенил-1,2-дибромбутан (ДФДББ) дегидробромируют насыщенным водным раствором гидроокиси щелочного металла (предпочтительно гидроокиси калия), взятой в 10 — 20-кратном молярном избытке по отношению к ДФДББ, в присутствии катализатора межфазного переноса—

50

55 полиэтиленоксида со средней мол. м. от 300 до 400, взятого в количестве 10 мол.% по отношению к ДФДББ, в среде органического растворителя (бензол или толуол, или ксилол) при температуре кипения реакционной массы.

Отличительные признаки способа состоят в том, что получение 4,4-дифенилбутена-1 ведут методом последовательО ного взаимодействия магния с хлористым . аллилом и затем с бенэгидрилхлоридом, а дегидробромирование 4,4-фенил-i,2-дибромбутана с образованием целевого продукта проводят водным раствором

5 гидроокиси щелочного металла методом .межфазного катализа с использованием в качестве катализатора полиэтлленоксида.

Пример 1. В колбу загружают 32 0 r магниевой стружки (1,32 г-ат) и 500 мл сухо- го диэтилового эфира. При 20 — 25 С и перемешивании добавляют раствор 124,6 r хлористого аллила (1,58 моль в 100%-ном

»c :èñëåHèè) в 500 мл сухого эфира, Слив ведуг в течение 3,5 — 4 ч при температуре массы 22-250С. По окончании слива проводят выдержку при кипении в течение 30 мин.

К суспензии аллилмагнийхлорида в эфире при температуре массы 30-34 С прибавляют раствор 188,3 г бензгидрилхлорида (0,88 моль в 100%-ном исчислении) в 500 мл бензола и выдерживают при температуре кипения реакционной массы в течение 3 ч, Охла: дают реакционную смесь до Π— 5 С и приливают 200 мл воды, а затем 200 мл

5%-ного раствора соляной кислоты, Разделяют слои, нижний водный слой дважды экстрагируют бензолом (по 250 мл). От обьединенного эфирно-бензольного раствора бутена отгоняют растворитель. к полученному остатку приливают 200 мл петролейного эфира и дают выдержку при перемешивании и температуре 10-15 C в течение 3 ч, Выделившийся осадок побочного симм, тетрафенилзтана отфильтровывают, промывают на фильтре 50 мл охлажденного петролейного эфира. Отгоняют растворитель в вакууме, получают 151,7 г (129,0 г в 100%-ном исчислении, 0,62 моль) технического 4,4-дифенилбутена-1. Выход в расчете на бензгидрилхлорид составляет

70,5%.

Полученный технический бутен загружают в колбу, заливают 250 мл бензола и при охлаждении добавляют 34,7 мл брома (0,68 моль) с такой скоростью. чтобы температура в массе не превышала 10 С.

К водному раствору гидроокиси калия, полученному иэ 700 г (12,5 моль) гидроокиси калия и 500 мл воды, приливают 22,2 мл (0,062 моль) полиэтиленоксида-400 и смесь

1745714 нагревают до 70-75 С, При перемешивании к нагретой смеси добавляют полученный раствор 4.4-дифенил-1,2-дибромбутана в бензоле, при этом температура массы возрастает до 80-85 С (кипение), Смесь 5 Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я выдерживают при самоохлаждении и ин- 1, Способ получения 4,4-дифенилтенсивном перемешивании в течение 2 ч, бутина-1, включающий получение проДобавляют 800 мл воды, разделяют слои, межуточного 4,4-дифенилбутена-1, его водный слой экстрагируют 500 мл петролей- бромирование в среде органического расного эфира. Экстракт присоединяют к бен- 10 творителя с получением 4,4-дифенил-1,2зольному слою, к нему дополнительно дибромбутана и дегидробромирование приливают 1,0 л петролейного эфира. В ыде- последнего щелочным агентом в среде оргалившуюся при этом смолу отделяют, а пол- нического растворителя, о т. л и ч а ю щ и йученный раствор 4„4-дифенилбутина-1 в с я тем, что, с целью упрощения технологии смеси бензола и петролейного эфира про- 15 процесса, получение 4,4-дифенилбутена-1 мывают 230 мл воды и сушат 90 г CaCiz. ведут путем взаимодействия, предвариОтгоняют растворитель, получают 161,6 г тельно полученного из магния и хлоритехнического бутина с содержанием основ- стого аллила алл л т . ллилмагниихлорида с ного вещества 51,6 . В:<ачестве примесей бензгидрилхлоридом всреде органического в техническом продукте содержатся 4,4- 20 растворителя при температуре кипения редифенил-2-бромбутен-1, дифенилметан, акционной массы, в качестве щелочного дифенилаллилкарбинол и ряд неидентифи- агента на стадии дегидробромирования 4,4-. цированных примесей, Выход в расчете на дифенил-1,2-дибромбутана используют набутен составляет 65,3/, ; а на БГХ вЂ” 46,0%. сыщенный водный раствор гидроокиси

Полученный технический 4,4-дифенил- 25 щелочного металла и процесс дегидробробутик-1 может быть использован в синтезе мирования проводят в присутствии катагидрохлорида 5,5-дифенил-i-диэтиламино- лизатора межфазного переноса

2-пентина без дополнительной очистки, вы- полиэтиленоксида со средней мол, м. 300-. ход последнего на бутин составляет более. 400 и органического растворигеля при тем j,. Содержащиеся в техническом бутине 30 пературе кипения реакционной массы. примеси не претерпевают изменений в про- 2. Способ по и, 1, о тл и ч а ю щи и с я цессе, легко отделяются и не влияют на ка- тем, что в качестве органического растворичество прод кта, р ду ° . теля на стадии получения 4,4-дифенилбутеПри необходимости очистки техниче-, на-1 используют диэтиловый эфир или его ский бутин перекристаллиэовывают из 35 смесь с гексаном, или бензолом, илитолуогексана или петролейного эфира в соотно- лом, или ксилолом. шении 1:2, потери при перекристаллиза- 3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и йции — не более 10 . Получают чистый с я тем, что на стадии получения 4,4-дифекристаллический 4,4-дифеиилбутин-1 с со- нилбутена-1 бензгидрилхлорид, магний и держанием основного вещества не менее 40 хлористый аллил берут из расчета молярно97;4, т,пл. 73-74 С. го соотношения 1:{1,5-1,8):(1,8-2,-1) соответИК- и ПМР-спектр полученного пред- ственно. лагаемым способом 4,4-дифенилбутина-1 4. Способ по и. 1, отличающийся полностью идентичны спектрам синтезиро- тем, что на стадии дегидробромирования в ванного известным способом образца. 45 качестве органического растворителя исОстальные примеры, отражающие ва- пользуют бенаол или толуол, или ксилол. рианты выполнения способа, представлены 5. Способ по пп. 1 и 4, о т л и ч а ю щ и йв таблице. -., я тем, что в качестве гидроокиси щелочноТаким образо 1, предлагаемый способ го металла используют гидроокись калия, позволяет значительно упростить техноло- 50 взятую в 10-20-кратном молярном избытке гию производства за счет исключения из по отношению к4,4-дифенил-1,2-дибромбупроцесса щелочного металла и монозтила- тану, мина, использование которых в про- 6. Способ по пп. 1,4и5,отлич аюмышленности избегают вследствие их шийся тем, что катализатор межфазного отрицательных специфических свойств, 55 переноса берут в количестве 10 мол./ по роме того, взамен деф гцитного дифенил- отношению к 4,4-дифени -1,2- б бл-, -ди ром уметана B качестве исходно.-о с .ырья приме- тану, 7

1745714

Получение 4,4-дифенилаутена- 1

Получение 4,4-дифенилбутина-l прН мер

Иолярное соотношение

БГХ:Hg: ХД

8ыход бутена на

БГХ,ь

Бронирование бчтена

Дегидробрсмирование

ДФДББ

Растворитель для

БГХ

Растворитель для

ДФДББ

, Растворитель

Эфир

Бензол

It и

Бензол

«I l

ll,Толуол о-Ксилол

Гексан толуо о-Ксилол

Бензол

СИС I .

CCl

Бензол

П р и м е ч а и и е. 8 примерах 2-4 и 7 процесс проводят по примеру 1, но процедура выполнения способа

s примерах 5 я 6 состоит в том, что ДФДББ выделяют путем отгонки растворителя, после чего растворяют в толуоле или. о-ксилоле; в примере 7 катализатор. дегидробромирования - полиэтиленоксид-300, в остальных примерах - полиэтиленоксид-400.

Составитель С,Андреев

Техред M,Moðãåíòàë

Редактор M.Äåðáàê

Корректор С.Черни

Заказ 2362 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

2 1:1,5:1,8

3 . 1:1,7:2,04

1:1 83:2 12

5 1:1,5:1,8

6 1:1,5:1,8

7 1:1,5:1,8

73,8

72,9

73,6

69,2

69,3

74,4

Иолярный избыток

КОП (кратность) 10

10 выход бутина на бутен,е

65,2

64,9

62,7

64,7 .

65,1

63,9 tt,<À бутина . на БГХ, Ф

48,1 .

47,3

46,1

44,8

45,1

47,5