Способ получения производных 1,8-бензо(в)нафтиридина

 

Изобретение касается производных бензо(в)нафтипиридина, в частности получения соединений общей формулы (I) О F HalС10 )ОН R где R - Н, алкил фторалкил, циклопропил, алкокси, алкиламино или защищенная аминогруппа , На - F, Cl, RI - Н или Hal Ri - F, в качестве полупроводников для синтеза биологически активных веществ. Цель - создание новых полезных полупродуктов Синтез ведут омылением или кислым гидролизом С1 С4-алкилового эфира соответствующей кислоты. Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР ф 11к рги

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

«емггюх ..н

Р"з;„ ...;.. „К ПАТЕНТУ

С(0)ОН

HQ1

Ф, т ° Ф

СООН

Н N

1 (21) 4742812/04 (22) 15.01.90 (31) 8900430; 8910219 (32) 16.01.89; 28.07.89 (33) FR (46) 15.07.92. Бюл, ¹ 26 (71) Лаборатуар Роже Беллон (FR) . (72) Мишель Антуан, Мишель Барро, ЖанФрансуа .Деконклуа, Филипп Жирар и Ги

Пико (FR) (53) 547.859.1.07 (088,8) (56) Патент США N 4229456, кл, С 07 0 403/04, 1980, Патент ФРГ N 3302126, кл. С 07 О 471/04, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX 1,8-БЕНЗО(В)НАФТИРИДИНА. Изобретение относится к способам получения новых производных 1,8-бензо(в)нафтиридина общей формулы

О где R — водород, линейный или разветвлен ный С1 — C4-àëêèë, фторалкил, циклопропил, алкоксигруппа, алкиламино или защитная группа,, -

На! — фтор или хлор;

В, — водород или На! и R, — одновременно фтор,,,ЯЦ„„1748646 А3 (sl)5 С 07 О 471/04

2 (57) Изобретение касается производных бензо(в)нафтипиридина, в частности получения соединений общей формулы (!) N N

R. где R — Н, алкил фторалкил, циклопропил, алкокси, алкиламино или защищенная аминогруппа, На! — F, С!; R1 — Н или На! = R> — F, в качестве полупроводников для синтеза биологически активных веществ. Цель — создание новых полезных полупродуктов..Синтез ведут омылением или кислым гидролизом

Ñ1-С4-алкилового эфира соответствующей кислоты, являющихся промежу1 очными соединениями в синтезе биологически активных ве- с3 ществ с антибактериальной активностью. фь.

Цель изобретения — разработка на осно- QQ ве известных методов способа получения (, новых промежуточных соединений, ис- ф пользуемих в синтезе биологически актив- Он ных веществ, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

П р и и в р т. Суспензию 1б г б-хлор-3- (З З атоксикарбонил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4

-дигидро-1,8- бензо(в)нафтиридина в 150 см уксусной кислоты и 150 см 17,5 (,-ного вод3 ного раствора соляной кислоты нагревают до 100 С при помешиваКии в течение 4 ч, После охлаждения до температуры около

20 С продукт обезвоживают, промывают

150 см этанола, затем 2 раза 100 см этило3

1748646 ваго эфира, Получают 12,7 г 8-хлор-7-фтор1-метил-4-оксо-.1,4-дигидро-1,8 бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого порошка бежевого цвета> который сублимируется при 400-450 C.

Пример 2. Проводят процесс аналогично примеру 1, но берут 10,5 г 8-хлор-7фтор-3-этоксикарбонил-1-атил-4-оксо-1,4дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина;

Получают 9,3 г 8-хлор-1-этил-7-фтор-4оксо-1,4-дигйдро-1,8-бензо(в)нафтиридин3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета,кторое плавится при

380 С, ll р и м е р 3. Суспензию 16,4 г 8-хлор3-этоксика рбонил-7-фтор-N-формил-N-мет ил-1-амин-4-оксо-1,4-.ди гидро-1,8-Се нзо (в)нафтиридина в 164 см уксусной кислоты и 164 см 17,5%-ного водного раствора соляной кислоты нагревают до 100 С в течение 4 ч при помешивании, После охлажде- ния до 10 С добавляют при 10-20 С 165см

30%-ного раствора едкого натра, Продукт обезвоживают, промывают 3 раза 150 см . з воды, 3 раза 150 см этанола и 3 раза 150 з см этилового эфира, Получают 13,64 г 8хлор-7-фтор-1-метиламино-4-оксо-1,4-диг идро-1,8-бензо(в)нафтиридин- 3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 354-356 С, Пример 4. Проводят процесс в условйях примера 1, но берут 6,1 г 8-хлор-1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо

-1,4-дигидро- 1,8-бензо(в)нафтиридина, Получают 4,85 r 8-хлор-1-циклопропил-7фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридин- 3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при

330 С.

Пример 5, Суспензию 1,88 г 8-хлор-3этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1-третбутил-1,4дигидро-1,8- бензо(в)нафтиридина в 10 см 3 этанола, 5 см воды и 15 см 2N водной щелочи калия нагревают до 75 С при помешивании в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют 2 см уксусной кислоты. з

Полученный,осауок обезвоживают, промывают 3 раза 10 см воды, 3 раза 10смз этанола, . После перекристаллизации в 50 см диметилз формамида получают 1,7 r 8-хлор-7-фтор-4оксо-1-третбутил-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин- 3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 398 С, Пример 6. Суспензию 1,95 r 1-циклоп ро и ил-3-это к с и ка рбо н ил-7,8-дифто р-4-оксо-1,4-дигидро-1,8- бензо(в)нафтиридина в

20 см 17,5 -ной соляной кислоты нагревают при 100 С в течение 1 ч 30 мин, После охлаждения до 20 С реакционную смесь выливают в 100 см воды, Осадок обезвоживают, промывают 3 раза 20 см воды. После з перекристаллизации в смеси 30 см диметилформамида и 30 см этанола получают

5 1,31 г 1-циклопропил-7,8-дифтор-4-оксо-1 4дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридин-3-карбон овой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 284 — 285,С.

Пример 7, Суспензию 2,78 г 3-этокси10 карбонил-7,8-дифтор-1-метокси-4-оксо-1,4

-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в 30 см

17,5%-ной соляной кислоты и 30 см уксусной кислоты нагревают при 100 С в течение

1 ч. После охлаждения до 20 С реакционную

15 смесь выливают в 100 см воды. Образованный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 30 см воды и 2 раза 5 см этанола. После перекристаллизации в 100 см диметилформамида с 20% -ным этанолом получают 2,08 г

20 7,8-дифто р-1-мето кси-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8бензо(в)нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета с температурой плавления 325 — 327 С.

Пример 8, Суспензию 8 r 3-этоксикар25 бонил-7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигид.. ро-1,8- бензо(в)нафтиридина в 80 см 17,5%ного водного раствора соляной кислоты и 80 см уксусной кислоты нагревают при помешивании при 100 С в течение 1,5 ч, После

30 охлаждения до 20 С твердое вещество обезвоживают и промывают 6 раэ 100 см воды.

После перекристаллизацили в 160 см диметилформамида получают 6,44 г 7,8-дифтор1-метил-4-оксо-1,8-бензо(в)нафтиридин-3- .

35 карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, которое разлагается при 360 С, Пример 9. Суспензию 4 г 3-этоксикарбонил-7,8,9-трифтор-1-метил-4-оксо-1,4уи40 гидро-1,8- бензз(в)нафтиуидина в 30 см уксусной кислоты и 30 см 50%-ной соляной кислоты нагревают в течение 2 ч при 100 С.

После охлаждения до 20 С добавляют 100 см воды, Образованный осадок обезвожива45 ют, промывают 3 раза 50 см воды и перекристаллизовывают в . 80 см диметилформамида. Получают 3,4 г 7,8,9трифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-б ензо(в)нафтиридин- 3-карбоновой кислоты в

50 виде бесцветного твердого вещества, которое плавится при 350-352 С.

Пример 10. 6,7,8-Трифтор-1-метокси4-оксо-1,4-дигидро-1,8- бензо(в)нафтиридин-3-карбоновую кислоту получают в

55 условиях примера 9, но берут 9 r 3-этоксикарбонил-6,7,8-трифтор-1-метокси-4-оксо1,4-дигидро- 1,8-бензо(в)нафтиридина. Получают 7,7 r 6,7,8-трифтор-1-метокси-4-оксо1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридин3-карбоновой кислоты в виде твердого ве1748646

О

COOH

Hot

"1

R где Я вЂ” водород, линейный или разветвленный С вЂ” С4-алкил, фторалкил, циклопропил, алкоксигруппа, алкиламино или защитная группа;

Hal — фтор или хлор;

Rt — водород или Hal и Я1 — одновременно фтор, отличающийся тем, что сложный эфир общей формулы

CO0A1k

Составитель И.Бочарова

Техред M,Ìîðãåíòàë . Корректор 3.Лончакова

Редактор А,0rap

Заказ 2514 Тираж - Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 щества бежевого цвета, которое плавится при 322 С.

Пример 1-1. Проводят процесс аналогично примеру 9, но берут 1,8 г 1-циклопропил-3этоксикарбонил-7,8,9-трифтор-4-оксо-1,4- 5 дигидро-1,8-бензо-(в)нафтиридина. Получа- ют 1,1 r.1-цйклопропил-7,8,9-.трифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кйслоты в виде желтого твердого вещества, которое пла- 10 вится при 304 С.

Пример 12. Суспензию 6 r 8-хлор-3этоксикарбонил-1- этоксиметил-7-фтор-4оксо-1,4 уигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в 120 см воды, 120 см этанола и 47,5 см .15

2N водной гидроокиси калия нагревают при помешивании при 75 С в течение 2;5 ч. Лег, кий нерастворимый остаток удаляют фильтрованием при этой температуре, После охлаждения до 20 С к.фильтрату добавляют 20

6 см уксусной кислоты. Полученный осадок обезвоживают, промывают 3 раза 20 см воды и перекристаллизовывают 60 см диметилформамида, Получают 4 r 8-хлор-1этоксиметил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8 25

-бензо(в) нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества, кото-. рое разлагается при 285 С, Пример13, Суспензию 5,75г 8-хлор3-этоксикарбонил-7-фтор- 4-оксо-1,4-дигид- 30 ро-1,8-бензо(в)нафтиридина в 60 см

17,5%-ной соляной кислоты нагревают при помешивании при 100ОС в течение 30 мин, После охлаждения до 20 С нерастворимую часть обезвоживают, промывают 3 раза 2О см 35 этанола и 3 раза 20 см этилового эфира;

Получают 3,05 г 8-хлор-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бен зо(в) нафти ридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, которое разлагается при 416ОС, 40

Пример 14. Суспензию 8 r 3-этоксикарбонил-1-атил-7,8-дифтор- 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридина в 80 см 17,5%-ной соляной кислоты и 80 см уксусной кислоты нагревают при помешивании при 100 С в 45 течение 1,5 ч. После охлаждения до 20 С нерастворимую часть обезвоживают, промывают 3 раза 20 см воды и перекристаллизовывают в 50 см диметилформамида, Получают 6,3 г 1-атил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4- 50 дигидро-1,8-бензо(в)нафтиридин-3-карбон овой кислоты в виде желтого твердого вещества, которое плавится при 330 С, Пример 15, 8-Хлор-7-фтор-1-(2-фторэтил)-4-оксо-1,4-ди гидро-1,8-бензо(в)н афтиридин-3-карбоновую кислоту получают в условиях примера 9, но берут 2,2 г 8-хлор-3этоксикарбонил-7-фтор-1-(2-фто рэтил)-4-оксо-1,4 дигидро-1;8-бензо(в)нафтиридина, После двух перекристаллизаций в ;0 см диметилформамида каждый раз получают

1,4 r 8-хлор-7-фтор-1-(2-фторэтил)-.4-оксо1,4-ди гидро-1,8-бен з о(в) н афти риди н-3-ка рбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, которое плавится при 310 С. ,Формула изобретения

Способ получения производных 1,8бензо(в)нафтиридина общей формулы где R R> и Hal имеют указанные значения;

Alk — линейный или разветвленный Cs—

С4-алкил, подвергают гидролизу в кислой среде или омылению,,Приоритет по признакам:

16,01.89 при R — водород, линейный йли разветвленный С1 — С4-алкил, циклопропил, алкиламино или защитная группа, R> — водород, Hal — хлор. . 28.07.89 при R — водород, линейный или . разветвленный С1-С4-алкил, циклопропил, алкоксигруппа, алкиламино или защитная группа, R< — водород, Hal — фтор,