Способ получения бициклических сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению бициклических сложных эфиров ф-лы I.: CO-Z-RI о,-Из &CHi Изобретение относится к способу получения новых соединений - бициклических сложных эфиров формулы I co-z-Ri ° №тсн где R,) - Н или галоген, или метил; m - целое число, равное 1 или 2; или NH-группа; R - хинуклидинил или радикал ф-лы: №) А. S-A, где RJ - С(-Сз алкил; р и q - целое число равно 0 или 1, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают направленным против мигрени действием. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут из соединения ф-лы I, где ГО имеет группу X, которая обозначает ОН, С1 или Вг, или С(-С4 ацилоксигруппа, a R, Rj и m - указаны выше с соединением ф-лы H-Z-R, где Z и R - указаны выые. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. где R - атом водорода или галогена, или метил, m - целое число, равное 1 или 2, Z.0 или NH-группа, R2 - хинуклидинил или радикал (%- Л 4 1 в которой RJ - Cf-Сд-алкил, р и q - целое число, равное 0 или 1, или их фармацевтически приемлемых солей (Л XI -ч XI о о ю ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ И СТИЧ ЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ /

К ПАТЕНТУ (Щ) „ (0-Z-R2

o Rg к, - (m,).®

ГОСУДАРСТВEKKOE ПАТЕKTKQE

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) (21 ), 43 56471/04 (22) 06.09.88 (46) 23. 11. 92. Бюл. " 43 (31) 07/094, 360 (32) 08.09.87 (33) US (71) Эли Лилли Энд Компани (US) (72) Марлен Луис Кохен и Уильям

Брайант Лейсфилд (US) (56) ЕР 4" 158265, кл. С 07 D 451/04, опублик. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ

СЛОБНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению бициклических сложных эфиров ф-лы I:

Изобретение относится к способу получения новых соединений - бициклических сложных эфиров Формулы I

„, S LL „„1 777602 A 3

s: С 07 D 405/02//A 61 К 31/335, 31/395, (С 07 D 405/02, 307:87, 311:00, 221:00) где R1 — Н или галоген, или метил;

m — целое число, равное 1 или 2;

Е=0 или NH-группа; R — - хинуклидинил или радикал ф-лы: где R — С -С g-алкил; р и q — целое число равно 0 или 1, или их Фармацевтически приемлемых солей, которые обладают направленным против мигрени действием. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут из соединения Ф-лы I,, где СО имеет группу Х, которая обозначает

0H, Cl или Br, или С<-СА-ацилоксигруппа, à R, Е и m — указаны выше с соединением ф-лы Н-Е-R, где Z u

R — указаны выше, Целевой продукт выделяют в свободном виде или в ви" де фармацевтически: приемлемой соли., где R — атом водорода или галогена, или метил, m — целое число, равное

1 или 2, Ъ-0 или NH группа, R2 — хинуклидинил или радикал

©4)р в которо" R з — С -С -алкил, р и q— целое число, равное 0 или 1, или их фариацевтически приемлемых солей.

1777602

Эти соединения обладают свойствами специфичных 5-ГТ -антагонистов, т.е. блокируют 11-рецепторы 5-гидрокситриптамина (5-ГТ), называемые 5-ГТ -рецепторами, создавая тем самым направленное против мигрени действие.

Указанное свойство позволяет использовать его в медицине.

Известен 1-метил-N-(8-метил-8азабицикло(3,2,1)-OKT-3-ил)-1Н-индазол-3-карбаксамид, являющийся антагонистом 5-ГТ, 1).

Однако это соединение обладает недостаточно высокой активностью и срав- 5 нительно высокой токсичностью.

Целью изобретения является получение новых бициклических сложных эфиров, обладающих более высокой биологической активностью и более низкой г0 токсичностью.

Это достигается за счет того, что соединение формулы II о Ц

3Н>

МНг)щ

30 где Х - гидроксигруппа, атом хлора или брома, или С1-С -ацилоксигруппа, a R,, R3 и m имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с соеди" нением Формулы III 35

Н вЂ” Z-R г где Z u R имеют указанные значения, и выделяют в свободном виде или в виде Фармацевтически приемлемой соли. 40

Пример 1. 2,2-Диметил-2,3дигидробензотиофен-7-карбоновая кислота.

А. Получение метилового эфира 2(2-метил-3-пропенилокси)бензойной 45 кислоты.

Смесь метилсалицилата (152 г), 99 г 3-хлор-2-метилпропена, 151,8 г карбоната калия и 500 мл ацетона кипятят в течение суток<. После охлаждения смесь экстрагируют диэтиловым

50 эфиром и этилацетатом. Органические экстракты объединяют, дважды промывают 103-ым раствором хлористого натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученную жидкость разгоняют в вакууме, В результате отбора Фракции с т.кип.

120-.121 С/ 1,5 торр получают 76,2 r целевого соединения подзаголовка.

ЯИР, 1С.

Анализ для Сig Н О >

Вычислено, ".: С 69,89; Н 6,84

Найдено, 3: С 70,02; Н 6,93

В. Получение метилового эфира 2гидрокси-3-(2-метил-2-пропенил)бензойной кислоты.

Раствор 76,2 г промежуточного соединения вышеприведенного примера 1А кипятят в 150 мл 1-метил-2-пирролидинона. После этого смесь подвергают вакуумной разгонке и отбирают Фракцию с т„кип. 104-109 С/1,2 торр (60,6 г) целевого соединения подзаголовка. ИС.

Анализ для С Н < 0 з

Вычислено, 3: С 69,89; Н 6,84

Найдено, :,". С 69,87; Н 6,89

С„ Получение ?-(диметиламино(тиок" сометил)окси)-3-(2-метил-2-пропенил) бензойной кислоты, метилового эфира. (1 л сухого диметилформамида прибавляют 16 r 60О; гидрида натрия в масле. После перемешивания в атмосфере азота по каплям прибавляют

81,7 г метилового эфира 2-гидрокси3-(2-метил-2-пропенил)бензойной кислоты в виде раствора в диметилформамиде. После перемешивания при комнатной температуре в течение часа прибавляют раствор 49,6 г диметилтиокарбамоилхлорида в диметилформамиде.

Реакционную смесь перемешивают сутки при комнатной температуре, затем переносят на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром и этилацетатом, Îáúединенные органические экстракты промывают последовательно 103-ным раствором гидроксида натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. В результате вакуумной перегонки получают 69,9 г целевого соединения подзаголовка с т.кип, 162-168 С/0,6 торр. ЯИР, ИС, Анализ для С1 Н 1МО Я

Вычислено, В: С 61,41; Н 6,53; и 4,77

Йайдено, Ф: С 64,87; Н 7,45;

11 4,37

D. Получение метилового эфира 2((диметиламино) карбонил)ти -3-(2метил-2-пропенил)бензойной кислоты.

Промежуточное соединение примера

1С (69,5 r) нагревают 10-15 мин при о

220-230 С. После охлаждения остаток перегоняют в вакууме. Фракцию с т. кип. 153"155 С/О, 1 торр и остаток

5 17 от разгонки обьединяют и очищают с помощью жидкостной хроматографии высокого давления на силикагеле с применением для элюирования 201 этилацетата в толуоле. Соответствующие фракции обьединяют и после концентрирования в вакууме получают 41,8 целевого соединения подзаголовка.

MC, NK, ЯИР.

Анализ для С< Н1} NOgS

Вычислено, .". С 61,41; Н 6,53;

4,77

Найдено, о: С 61,40; Н 6,30; и 5,05

Е. Получение 2-меркапто-3-(2-метил-2-пропенил) бензойной кислоты.

Промежуточное соединение примера

11} (41,8 г) кипятят 18 ч с 175 мл метанола и 12 г гидроксида натрия, после чего реакционную смесь переносят на лед и экстрагируют этилацетатом, Водный слой подкисляют соляной кислотой и вновь экстрагируют этилаце татом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после концентрирования в вакууме полу чают 28,8 г целевого промежуточного соединения подзаголовка, т.пл„ 899? С. ЛИР, ИС.

Анализ для С < Н „+O S

Вычислено, ".: С 63,43; Н 5,81

Найдено,. 3: С 63,69; Н 5,89

F. Получение метилового эфира 2,2диметил-2,3-дигидробензотиофен-7-карбоновой кислоты.

Смесь 23,8 г промежуточного соединения вышеприведенного примера 1Е и

1 литра метанола насыщают газообразным хлористым водородом, после чего кипятят сутки„ Раствор концентрируют в вакууме, прибавляют к воде и экстрагируют этилацетатом, Органический слой промывают водой, сушат над суль фатом натрия и после концентрирования в вакууме получают 24,1 г целевого промежуточного соединения подзаголовка в виде масла. ИС.

Анализ для С gН}дО S

Вычислено, 3: С 64,83; Н 6,35 Найдено, Ф: С 64,56; Н 6 33

G. Получение 2,2-диметил-2,3-дигидробензотиофен-7-карбоновой кислоты

Смесь 24,1 г сложного эфира вышеприведенного примера 1F, 50 г гидроксида натрия и 200 мл воды кипятят 23 ч. После охлаждения смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и этилацетатом, Водный слой подкисляют соля77602 6 ной кислотой и вновь экстрагируют этилацетатом и диэтиловым эфиром.

Полученные органические экстракты объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, Кристаллизацией остатка из смеси этилацетат-гексан получаloT 8,8 г целевого заглавного промежуточного соединения, т.пл. 179-182 С.

RMP ИС.

Анализ для Сю H,þOãS

Вычислено, Ф. С 63,43; Н 5,81

Найдено, : С 63,18; Н 6 10

Пример ы 2-14. Нижеперечисленные соединения синтезированы из соответствующих метиловых эфиров по методике примера 1С. Общая методика получения сложных эфиров осуществле20 на согласно методикам примеров 1А, 10 и видоизменения 1F, в котором вместо смеси хлористый водород-метанол используют 903 муравьиную кислоту.

Ионометильное производное получают

26 по методике примера 1А, но использова" нием бромистого аллила вместо 3"хлор2-метилпропена с последуацими превращениями аналогичным путем. Выходы выражены в молярных процентах в пере30 счете на сложный эфир за исключением особо указанных случаев, 2. 2,2-Диметил-2,3-дигидробензоФуран-7-карбоновая кислота, выход

823 (из 2-метил-2-пропенилоксипроиз35 водного), т,пл. 135-137 С, ЯИР, ИС.

Анализ для Сц И О

Вычислено,:,". С 68,74; Н 6„29

Найдено, Й: С 69,04", Н 6,47

3. 2,2-Диметил-4"хлор-2,3-дигид"

40 робензофуран-7-карбоновая кислота, выход 87, т.пл. 195-197 C.

Анализ для С ц Н и С10 з

Вычислено, 3. С 58,29; Н 4,89

Найдено, . С 58,55; Й 4,76

45 1

4. 2,2-Диметил-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота, выход 71Ф (из 2-метил-2-пропенилфенольного производного), т.пл.

50 158,5-160 С, ЯИР, ИС.

Анализ цля Сg Н цС10з

Вычислено, ";: С 58,29; Í 4,89

Найдено, .".: С 58,08; Й 4,65

5. 2,2-Диметил-2,3-дигидробензо55 фуран-5-карбоновая кислота, выход

614, т.пл. 174-176 С. ЯИР, ИС, Анализ для С ц Н д О

Вычислено, . С 68,74; Н 6,29

Найдено, 3: С 68,51; Й 6,34

1777602

6. 2,2,5-Триметил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота, выход

82 ;, т.пл, 170-172 С. ЯИР, ИС.

Анализ для С Н О

Вычислено, :;: С 69,89; Н 6,84

Найдено, Ф: С 90,19; Н 6,89

7.2,2-Диметил-2,3-дигидробензоФуран-6-карбоновая кислота, выход ббпр (из 2-метил-2-пропенилфенольного производного), т,пл. 174-176ОС.

ИС, ЯИР.

Анализ для С4(Н,20Ъ

Вычислено, В: С 68,74; . Н 6,28

Найдено, ". C 68,89; H 6,25 15

8. 2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-б-карбоновая кислота, выход

80 о, T.пл. 138-141 С. ЯИР, ИС.

Анализ для С < Н О

Вычислено, : С 68,74; Н 6,29

Найдено, 3: С 68,56; Й 6,08

9. 2-Иетил-5-метокси-2,3-дигидробензофуран-7-"карбоновая кислота, выход 1001 (из 2-аллилфенольного про" ,меяуточного соединения через бром- 25 о производное}, т.пл. 120-121 С.

Анализ для С < Н qZ 0q.

Вычислено,:, : С 60,45; ll 5,81

Найдено, ;: С 63,22; Н 5,87

10. 2,2-Диметил-7-хлор-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновая кислота, выход 72 ;, т.пл. 189-190 С.

Анализ для С < Н н С10

Вычислено, б: С 58,29; Н 4,89

Найдено, 3: С 58,40; Н 4,93

11. 2-Иетил-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота, выход 72,, т.пл. 129,5-131,5 С.

Анализ для С.,оН И)Э

Вычислено, :: С 61,23; Н 4,62

Найдено,:.". С 61,41; Й 4,78

12. 2-Иетил-2,3-дигидробензофуран7-карбоновая кислота, выход 883 (из

2-(2-бромпропил)фенольного промежуточного соединения), т.пл. 125-127 С. 45

Анализ для С о Н о О

Вычислено, б: С 67,03; Н 6,19

Найдено, 3: С 67,23; Н 5,99

13. 2-Иетил-5-хлор-2,3-дигидробензофуран 7-карбоновая кислота, вы- щО ход 21 (из 2-(2-бромпропилфенольногс промежуточного соединения), т.пл.

184 =188 бс, Анализ для С to Н,1 С 10 у

Вычислено, б: С 56,49; Н 4,27

Найдено, :.". С 56,56; Н 4,38

14. 2,2-Диметил-5-метокси-2,3-ди" гидробенэофуран-7-карбоновая кислота, выход 68";, т.пл. 140-142 С.

Анализ для С Н < О

Вычислено,,: С 64,85; Н 6,35

Найдено, :o С 64,99; Н 6,25

Пример 15. 2,2-Диметилхроман8-карбоновая кислота.

А. Получение 2-(3-метил-3-гидроксибутил)фенола.

К раствору 200 мл 3 И метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (ТГФ) и 150 мл ТГФ в течение 40 мин прибавляют раствор 44,4 r дигидрокумарина в ТГФ и после охлаждения экзотермической реакции смесь перемешивают сутки при комнатной температуре. Раствор охлаждают и обрабатывают насыценным раствором хлористого аммония (50 мл) и 100 мл воды. После перемешивания 1 ч смесь прибавляют к ледяной воде и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после концентрирования в вакууме получают 57,5 г целевого соединения подзаголовка, т.пл. 113-115 C.

В. Получение 2,2-диметилхромана.

В 320 мл уксусной кислоты и 120 мл

20 -ой серной кислоты растворяют

57,5 г Фенола примера 1А, приведенного выше, и кипятят 45 мин. Раствор охлаждают, добавляют ко льду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают 200 мл 103-го гидроксида натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Вакуумной перегонкой при

83-85 С и примерно 5 торр получают

36,3 целевого подзаглавного промежуточного соединения.

Получение 2,2-диметилхроман-8карбоновой кислоты.

l: раствору 1,6 И н-бутиллития в гексане и 150 мл диэтилового эфира прибавляют в течение одного часа при комнатной температуре раствор 27 г

2,2-диметилхромана в диэтиловом эфире. Затем раствор кипятят l60 мин, охлаждают и переносят в смесь сухого льда с диэтиловым эфиром. После этого смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, переносят в ледяную воду и слои разделяют. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после кон" центрирования в вакууме получают

21 г твердого вещества. Водный слой подкисляют и образовавшийся осадок экстрагируют смесью диэтиловый эфирэтилацетат. Органический экстракт

7602

10 .Найдено, : С 64,20; Н 7,25;

N 6,29

18. Эндо-4-хлор-2,3-дигидро-2,2диметил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2, 1)окт-.3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-6утендиоат, выход 1003, т.пл.

198-200О С.

Анализ для Cz>HzeC1NzAg

Вычислено, Ж: С 59,42; Н 6,29;

6 ° 03

20 Найдено, io.,. С 59,58; Н 6,98; ы 6,23

19. Энда-5-хлор-2,3-дигидро-2,2диметил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2, 1)окт-3-ил) -7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 74;:, т.пл.

184" 186 C.

Анализ для Cg EIz>C1NzOg

Вычислено, 4: С 59,42; Н 6,29;

N 6,03

30 Найдено, 3: С 59,23; Н 6,18;

45 м 6,03

50 Найдено, Ж: С 64,59; H 7,41;

-N 6,29.

22. Эндо"2,3-дигидро-2,2-диметил55

177 промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после концентрирования в вакууме получают 9 г твердого вещества, которое присоединяют к выыепо- . лученному твердому веществу и хроматографируют на силикагеле с элюированием 10 этилацетата в толуоле.

Соответствующие фракции объединяют и после концентрирования получают

9,8 r целевого заглавного промежуточного соединения, т.пл. 90-92 С.

Анализ для С qz Н << О

Вычислено, :, : С 69,89; Н 6,84

Найдено, 3: С 69,84; Н 7,12

Пример 16. Эндо-2,3-Дигидро2,2-диметил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3-ил)бензо(Ь)тиофен-7карбоксамид, (Z)-2-6утендиоат.

Смесь 8,8 г 2,2 -диметил-2,3-ди.гидробензотиофен-7-карбоновой кислоты и 119 г хлористого тионила кипятят 3 ч. После концентрирования смеси в вакууме и азеотропной перегонки с толуолом добавляют сухой толу,-о ол и раствор охлаждают до 5 С. По каплям прибавляют раствор 7 г тропамина в толуоле и реакционную смесь кипятят сутки. После охлаждения смесь прибавляют к ледяной воде, подщелачивают и экстрагируют смесью диэтиловый эфир-этилацетат. Органический слой дважды промывают б н. соляной кислотой, объединенные водные экстракты охлаждают, подщелачивают раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после концентрирования в вакууме получают

11,6 г заглавного соединения в виде свободного основания (масло). Затем получают его малеат, кристаллизацией которого из смеси этанол-диэтиловый эфир-этилацетат получают 11,5 г целевого заглавного соединения, т.пл.

197-199 С. itt1P, ИС.

Анализ для Cz EI >NzO S

Вычислено, :,". С 61,86; Н 6,77;

N 6,27

Найдено, ",: С 61,58; Н 6,84;

N 6,10

Пример ы 17-42. Нижеперечисленные соединения получают из соответствующих карбоновых кислот через их хлорангидриды согласно методике примера 1б при использовании соответствующего аминного или спиртового производного тротмана.

1 7. Эндо-2, З-ди гидро-2, 2-диметилМ-(О-метил-8-азабицикло(3,2,1) окт-3ил) - 7-бензофура нкарбоксамид, (Z) -2бутендиоат, выход 613, т.пл. 163164ОC.

Анализ для C23H3oNzO6

Вычислено, ь: С 64,17; Н 7,02;

N 6,51

N 6,14

20. Эндо-2,3-дигидро- 2,2-диметилИ-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3ил)-5-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2бутендиоат, выход 833, т.пл. 193195 С °

Анализ для Cz>H>oNzO

Вычислено, Ф: С 64,17; Н 7,02;

>< 6,51

Йайдено, 3: С 63 89; И 6,85;

N 6,42

21. Энда-2,3-дигидро-2,2,5-триметил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1) окт-3-ил)-7-6ензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 654, .пл.

173-174 С.

Анализ для Cg H z NzOg

Вычислено, : С 64,85; Н 7„26; .

N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3ил)-4-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2бутендиоат, выход 273, т.пл. 182184 С.

Анализ для С Н Н О

Вычислено, В: С 64,17; Н 7,03;

N 6,51

1777602

° Найдено, : С 63,95; Н 6,80;

N 6,72

23. Эндо-2,3-дигидро-2,2-диметили-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3ил)-6-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2бутендиоат, выход 43, т.пл. 174176 С.

Анализ для C@ H oN@O@

Вычислено, 3: С 64,17;. Н 7,03;

N 6,51

Найдено, :.". С 64,11; Н 6,97»

N 6,52

24. Эндо-2,3-дигидро-2,2-диметил7-бензофуранкарбоновой кислоты, 8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3-иловый эфир, (Z)-2-бутендиоат, выход 51:;, т.пл. 174-176"С.

Анализ для С П МО

Вычислено, . С 64,02; Н 6,77;

N 3,25

Найдено, :.". С 64,02; Н 6,79;

N 3,21

25. Эндо-5-хлор-2,3-дигидро-2,2диметил-7-бензофуранкарбоновая кислота, 8-метил-8-азабицикло(3,2, 1) окт-3 иловый эфир., (Z)-2-бутендиоат, выход 48::, т.пл. 175-177 C.

Анализ для С Н зС1ИОт

Вычислено, 4: С 59,29; Н 6,06

N 3,01

Найдено, ".: С 59,19; Н 6,15;, N 2,93

26. Экзо-2,2-диметил-5-хлор-2,3дигидро-7"бензофуранкарбоновая кислота, 8-метил-8-азабицикло(>3,2,1) окт-3-иловый эфир, (Z)-2-бутендиоат, выход 863, т.пл. 222-224 С. ;

Анализ для Сд НзС1ИОт

Вычислено, 4: С 59,29; Н 6,06

" 3 01

Найдено, 4: С 59,42; Н 5,88;, N 2,81

27. dI-Эндо-2»3-дигидро-5-меток» си-2"метил-N (8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3-ил)-7"бензофуранкарбоксамид, (Е)-2-бутендиоат, вы. ход 62:о» т.пл. 172-174 С.

Анализ для CzgH NzОт

Вычислено, 3: С 61,87; Н 6,77;

N 6,27

Йайдено, : С 61,62; Н 6,81;

N 6,"10

28. dI-Э ндо" 2-метил-5 ìåòî êñè-2, 3дигидро-7-бензофуранкарбоновая кислота, 8-метил-8-азабицикло(3,2,1) окт"3-иловый эфир, (Е)-2-6утендиоат, выход 223» т.пл. 162-164 С.

4С

4Ц

12 Анализ для Cz>Hzq НО8

Вычислено, е. С б1,73; Н 6,53;

>> 313

Наидено,:;: С б1,45; H 6,68;

> 3»35

29, Зндо-2,2-диметил.7-хлор-2,3дигидро-5-бензофуранкарбоновая кислота, 8-метил-8-азабицикло(3,2,1) окт-3-иловый эфир, (Z)-2-бутендиоат, выход 20:;, т.пл. 154-156 С.

Анализ для С Н вС1И07

Вычислено, :;: С 59,29; Н 6,06;

N 3,01

Найдено, ;: С 59,06; Н 6,31;

N 2,95

30. Экзо-2,2-Диметил-5-хлор-2,3дигидро-N-(8-метил-8-азабицикло(3, 2,1)окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 633, т.пл.

129-130,5 С.

Анализ для CzqHzqC1NgOg

Вычислено, о: С 58,28; Н 6,38;

N 5,91

Найдено, 3: С 58,65; Н 6,62;

1<572

31. dI-Эндо-5-фтор-2,"-дигидро" 2метил-7-бензофуранкарбоновая кислота, О-метил-0-азабицикло(3,2,1)окт-3иловый эфир, (Z)-2-бутендиоат, выход

243, т,пл. 154-156 С.

Анализ для С 2Н РИОу

Вычислено, . С 60,68; Н 6,02;

N 3,22

Йайдено,:,". С 60,94; Н 6,21;

N 3,30

32. dI-Эндо-5-хлор-2,3-дигидро-2метил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1) окт-3-ил)-7-6ензофуранкарбоксамид, (Z) 2-бутендиоат, выход 313, т.пл.

196-198 С.

Анализ для С2 Н C1NzOg

Вычислено, 4: С 58,60; Н 6,04;

N 6,21

Найдено, оо С 58»88; Н 6 26;

6,17

33. dI-Эндо-2,3-ди гидро-2 метилN- (8-метил-8-азабицикло (3, 2, 1) окт-3ил).-7-бензофуранкарбоксамид, (Е) -2бутендиоат, выход 434, т.пл. 144146 С.

Анализ для CzzHz Nz06

Вычислено, Ф: С 63,451 Н 6,78;

1 6,73

Найдено, : С 63,72; Н 7,00;

N 6,75

34. й-Эндо+хлор" 2,3-дигидро-2метил" 7-бензофурайкарбоновая кислота, 8-метил-8-азабицикло (3, 2, 1) окт-313 177 иловый эфир, (Z) -2-бутендиоат, выход

18r„ .пл. 170-172 С, Анализ для C zz llz6 C) NO 7

Вычислено, :;: С 58,47; Н 5,80;

N 3,10

Найдено, :,". С 58,93; Н 6,02;

N 3,28

35. dI-Эндо-2,3-дигидро-2-метил7-бензофуранкарбоновая кислота, 8метил-8-азабицикло (3, 2,1)окт-3-иловый эфир, (Z) 2-бутендиоат, выход 363, т. пл. 178-179 С.

Анализ для С Н УОт

Вычислено, .". С 63,30; Н 6,52; 1 3,36

Найдено,:. . С 63,40; Н 6,76;

N 3,60

36. Эндо-2,2-диметил-N- (8-метил8-азабицикло (3, 2, i ) окт-3-ил) -8-хромакарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 39, т.пл. 172-174 С.

Анализ для С«Н И 06

Вычислено, Ж: С 64,85; Н 7,26;

N 6,30

Найдено, : С 64,62; Н 7,24;

N 6,22

37. Эндо-2,3-дИгицро-2,2,5-тримеР тил-7-бензофуранкарбоновая кислота, 8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3иловый эфир, (Z)-2-бутендиоат, выход

363 т.пл. 167-168 С.

Анализ для С 11, NO-

Вычислено, :.". С 64,70; Н 7,01;

N 3,14

Найдено, о:: С 64,46; Н 6,74;

2 95

38. dI-Экзо-2,3-дигидро-2-метилN- (8-метил-8-азабицикло (3,2, 1) окт3-ил) -7-бензофуранкарбоксамид, (Z)2-бутенлиоат, выхоц 48", т. пл. 134135" С.

Анализ для CzzHzyNz06

Вычислено, оо: С 6",45; Н 6,78;

11 6,73

Найдено, .". С 63>15 Н 6 53

N 6,47

39. Экзо-2,3-дигидро-2,2-диметилN-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3ил)-7-бензофуранкарбоксамид„, (Е)-2бутендиоат, выход 42 ;, т.пл. 171— (73 С.

Анализ для Cz>H NzO

Вычислено, 3: С 64,17; Н 7,02;

N 6,51

Найдено, б: С 64,49; H 7,10; и 6,69

40. dI — Эндо-2,3-дигидро-2,5-диметил-7-бензофуранкарбоновая кисло7602 14 та 8-метил-8-азабицикло(3 2 1)окт3-иловый эфир, (Z) -2-бутендиоат, выход 6, т.пл. 161-164 С.

Анализ для Cgzllz NOp

Вычислено, 3: С 64,02{ И 6,77;

N 3,28

Найдено, : С 64,24; Н 6,54;

3,52

1() 41. Эндо-2,3-дигидро-2,2-диметил5-метокси-N-(8-метил-8-азабицикло (3,2,1)окт-3-ил,-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 654, т.пл. 189-190 С.

15 Анализ для С Н zN>0@

Вычислено, 3: С 62,59; Н 7, )0; 1

N 6.08

Найдено, : С 62,30; Н 7,17; и 6,03

42. Эндо-5-фтор-2,3-дигидро-2,2диметил-N- (Я-метил-8-азабицикло(3, 2,1)окт-3-ил) -7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 503, т.пл. 178-180 С.

Анализ для С23 Н 2дРН20

Вычислено, 3: С 61,60; Ф 6,52;

6,25

{{айдено, Ж: С 61,31; H 6,77;

N 6,15

Зо

Пример ы 43-46. Нижеперечисленные промежуточные соединения син-. тезированы способом, приведенным для примеров 2-14.

35 I

43. 2,2-Диметил-2,3-дигидро-6хлорбензофуран-7-карбоновая кислота, выход 58";, т.пл. 164- 166 С.

Анализ для С «Н и С10

4(Вычислено,:;: С 58,29; Н 4,89

Найдено, В; С 58,15; Н 4,92

44. 4-Амино-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофура нкарбоновая кислота, выход 714 (из N-Формилпроизводного

4! метилового эфира), т.пл. 166-169 ";,.

Анализ для С «H gNO

Вычислено, Ф: С 63,76; Н 6,32;

N 6,76

Найдено, 4: С 63,48; Н 6,55; р 1 1 6,85

45. 2,2 -Диметил-4-метокси-2,3дигидробензофуран-7-карбоновая кислота, выход 69ip> т.пл. 174-175 С.

Анализ для С Н О у Вычислено, :, : С 64,85; Н 6,35

Найдено, o: С 64,77; Н 6,19

46., 2,3-Дигидро-2,2-диметил-6фтор-7-бензофуранкарбоновая кислота, выход 74, т.пл. 143-145 С.

177760

Анализ для С << Н < FO y

Вычислено, Ж: С 62,85; H 5,27

Найдено, ;: С 62,87; Н 5 13

Пример 47. 5-Амино-4-хлор5

2,2-диметил-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновая кислота.

А, Получение 4-хлор-5-нитро-2,2диметил-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты. 10

К смеси 40 мл азотной кислоты и

40 мл серной кислоты, охлаждаемой с помощью наружной бани со льдом до

5 С, в течение 28 мин прибавляют 4хлор-2,2-диметил-2, 3-дигидро-7-бензофуранкарбоновую кислоту (10 г) и после перемешивания в течение 10 мин, при 5 С смесь при перемешивании переносят на лед. Образовавшееся твердое вещество отделяют Фильтрованием и 20 промывают водой. После высушивания на воздухе остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан и получают

3,5 г целевого подзаглавного промежуточного соединения, т.пл. 260-262 С.25

Анализ для С ((H jo C1NOg

Вычислено, о:, С 48,64; Н 3,71;

N 5,16

Найдено, 3: С 48,36; Н 3,81;

N 5,30

В. Получение 5-амино-4-хлор-2,2диметил-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты.

Смесь 7,53 г промежуточного нитропроизводного, приведенного выше в За

- примере 47А, в 150 мл этилацетата гидрируют 16 ч в атмосфере водорода в присутствии 5:; палладия на угле.

Реакционную смесь Фильтруют и концентрированием фильтрата получают оста- 40 ток, кристаллизацией которого из смеси этилацетат"гексан получают 5,1 г целевого заглавного промежуточного соединения, т.пл. 185-1874{ ..

Анализ для С и Н оС1МОз 45

Вычислено, 3: С 55,13; И 4,21;

Я 5,84

Найдено, 3: С 54,91; И 4,50; .и 5,61

Пример 48. 5-Хлор-4-метокси- 50

2,2-диметил-2,3-дигидро-7."бензофуранкарбоновая кислота.

Смесь метил-4-метокси-2,2-диметил-.2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилата, 7,1 r пиридина и 400 мл тетра- 55 гидрофурана охлаждают до -30 С с поо мощью наружной бани, содержащей смесь сухого льда с ацетоном, после чего к смеси по каплям прибавляют 27,5 r

2 16 йодбензолдихлорида в 100 мл сухого тетрагидрофурана. По окончании прикапывания смесь перемешивают сутки при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют в ва" кууме и перегоняют с паром. К остатку прибавляют этилацетат и дизтиловый эфир, органическую смесь промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. 11 г полученного продукта обрабатывают 15 г гидроксида натрия и 200 мл воды по методике примера 10, приведенной выше, и получают 7,6 r целевого заглавного промежуточного соединения, т.пл.

165 166 5 С.

Анализ для С 2Н С10

Вычислено, 3: С 56,15; И 5, 11

Найдено, ".: С 56,N; Н 5,21

По той же методике из 19,9 г метил-4-амино-2,2-диметил-2,3-дигидро7-бензофуранкарбоксилата получают

20,1 г 4-амино-5-хлор-2,2-диметил2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты, т.пл. 176-178 С.

Анализ для С ц Н,2С1ИО

Вычислено, оо: С 54,67; Н 5,01;

5 80

Найдено, :;: С 54,43; Н 5,22;

N 5,74

Пример ы 49-58. Нижеперечисленные соединения синтезированы из соответствующих карбоновых кислот и амина через промежуточное образование хлорангидрида, получаемого в реакции с хлористым тионилом по методике примера 16 или образующегося при обработ. ке треххлористым Фосфором.

49. 2,3-Дигидро-5-хлор-2, 2-диметил-N- (1-азабицикло (2, 2, 2) окт-3-ил) -;, 7-бензофура нкарбоксамид, (Z) -2-бутендиоат, выход 75:о, т. пл. 195-197 С.

Анализ для С22 fkzzC1NzO6

Вычислено :, : С 58 60 Н 6 04

N 6,21

Найдено, 3: С 58,46; Н 6,01

N 6,20

50. Эндо-2,2-Диметил-2,3-дигидро6"хлор-И-(8-метил-8-азабицикло(3,2, t) окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 703, т.пл.

198,5-200 С.

Анализ для С2 Н2 С1Н20

Вычислено, Ф: С 59,42; Н 6,29;

И1 6,03

Найлено, - С 59,16; Н 6,24;

N 5,96

1777602

45 перемешивают сутки. Смесь подкисляют 6 н. соляной кислотой, образовавшийся белый осадок отделяют фильтро ванием и после перекристаллизации.

50 из смеси этилацетат-гексан получают

5,7 г целевого подзаглавного промежуточного соединения, т.пл. 211-212 С.

Анализ для С Н,q NO@S

Вычислено, 4: С 52,16„. Н 5,72;

55 1ч 4,68

Найдено, .". С 52,44; Н 5,79;

11 4,64

В. Получение эндо-5-((диметиламино)сульфонил -2,3-дигидро-2,2-диме17

51. Эндо-7-хлор-2,3-дигидро-2,2диметил-N-(8-метил"8-азабицикло(3, 2,1)окт-3-ил)-5-бензофуранкарбоксамид, (Z) 2-бутендиоат, выход 793, т,пл. 194 196 С °

A нализ для С Н, C1Nz О

Вычислено, В: С 59,42; Н 6,29;

< 6,03

Найдено, : С 59,48; Н 6,23;

N 6,00

52. Эндо-2,3-дигидро-4-метокси2,2-диметил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,))окт-3-ил)-7-6ензофуранкарбоксамид, (Z) 2-бутендиоат, выход 503, т.пл. 194-195 С.

Анализ для С Н И 07

Вычислено, ;: С 62, 59; Н 7, 00; :

N 6,08

Найдено,:;: С 62,80; Н 7,11;

N 6,09

53 ° N-(1-Азабицикло(2,2,2)окт-3ил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1бензофуран-8-карбоксамид, (Z)-2-бутен диоат, выход 36::, т.пл. 169-170 С.

Анализ для С Н о И7 06

Вычислено, 3: С 64,17; Н 7,02;

> 6,51

Найдено, Й: С 64,00; Н 7,03;

N 6,46

54. Эндо-5-Хлор-2,3-дигидро-2,2диметил-N-(9-метил-9-азабицикло(3, 3,1) нон-3-ил) -7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-6утвндиоат, выход 203, т.пл. 175-177 С.

Анализ gas Cz

Вычислено, 3: С 60,18; Н 6,52; и 5,84

Найдено, :;: С 60,42; Н 6,75; и 6,03

55. Эндо-2,3-дигидро-2,2-диметилд-(9-метил-9-азабицикло (3,3,1)нон»

З-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)—

2-бутендиоат, выход 363, т.пл. 153154 С.

Анализ AJAR Cz3H O tlzOg

Вычислено, :;: С 65,48; Н 7,47;

N 6,11

Найдено, ".: С 65,25; Н 7,24;

N 6,01

56. Эндо-2,3-дигидро-4-амино-5хлор-2,2-диметил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2, 1)окт-3-ил) -7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 45 ;, т.пл. 211-213 С.

Анализ для CzyHзоС1И 06

Вычислено, 3: С 57,56; Н 6,30;

N 8,76

18

Найдено, 4. С 57,42; Н 6,28; и 8,63

57. Эндо-5-Хлор-2,3-дигидро-4" метокси-2,2-диметил-11-(8-метил-8азабицикло(3,2,1)окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 494, T.пл. 179-180 С.

Анализ для С Н, ClNz07

"Вычислено, 3: С 58,24; Н 6,31;

N 5,66

Йайдено, . С 57,96; H 6,48;

N 5,78

58. 5-фтор-2, 2-дигидро-2, 2-диметил-N- (8-метил-8-азабицикло (3, 2, 1) окт-3-ил) -7-бензофура нкарбоксамид, (Z) -2-бутендиоат, выход 50, т. пл.

178-180о С.

Анализ grts Cz>Hzg FNzO

Вычислено, 3: С 61,60; Н 6,52;

N 6,25

Найдено, Ф: С 61,31; " 6,77;

N 6,15

Пример 59. эндо-5-(Диметиламиносуль ронил) -2,3-дигидро-2,2-диметил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2,1) окт-3-ил)-7-6ензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат.

А. полумение о-((Аиметилемино)сульфо нил -2, 3-ди гидро-2, 2-диметил" 7бензофуранкарбоновой кислоты.

58 r хлорсульфоновой кислоты охлаждают до 10 С и затем медленно прибавляют раствор 19,2 г 2,2-диметил-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты в 300 мл хлористого метилена, поддерживая температуру в о пределах 10-15 С. После окончания прибавления смесь перемешивают два часа в бане со льдом. Затем смесь переносят в ледяную воду, выпавший белый осадок отделяют фильтрованием, отфильрованное вещество прибавляют примерно к 200 мл 40+ го водного диметиламина, охлажденного до 10 С, и о

77602

19 17 тил-N- (8-метил-8-азабицикло (3, 2, 1) окт-3-ил) -7-бензофуранкарбоксамида (Z) -2-бутендиоата.

Бензофуранкарбоновую кислоту (5,7 г) вышеприведенного примера 59А превращают в хлораНгидрид и вводят в реакцию с тропамином по методике примера 16 с получением 7 г целевого заглавного соединения, т.пл. 202203О С, Анализ для C»H»N>0>S

Вычислено, 3: С 55,85; Н б,бб; 1 7,82

Найдено, 4: С 55,93; Н 6,56; и 7,65

Пример 60. 2,3-Дигидро-2,2диметил-N-(1-азабицикло(2,2,2)окт-3ил)-7-6ензофуранкарбоксамид, (Z)-2бутендиоат. Смесь 2,4 г 2,3-дигидро-5-хлор2,2-диметил-N-(1-азабицикло(2,2,2) окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамида, 0,51 r триэтиламина, 0,3 г 53 палладия на угле и 100 мл этанола гидрируют сутки под давлением 60 psi (4,22 ат) при 40-50 С. Смесь охлаждают, Фильтруют, концентрируют и превращают в малеат. (<риствллизацией из смеси этанол-диэтиловый эфир получают 2 г целевого заглавного соединения, т.пл. 182-185 С.

Анализ для Сг Нгз ИгО

Вычислено, 3: С 63,45; Н 6,78; х 6,73

Найдено, 3: С 63,58; Н 6,91;

N 6,86

Пример 61. Эндо-2,2-дйметил6-хлор-N- (8-метил-8-азабицикло (3, 2, 1 ) окт-3-ил) -8-хроманкарбоксамид, (Z)2-6утендиоат.

Ilo методике примера 48 проводят ре акцию между эндо-2,2-диметил-N-(8метил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3-ил)7-хроманкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоатом (1,96 г) в 50 мл хлороФорма, 1,02 мл пиридина и 1,24 г йодбензолдихлорида. После обработки и кристаллизации из смеси этанол-диэтиловый эфир получают 360 мг целевого заглавного соединения, т.пл. 210-211 С.

Анализ для CgqHst C1N<0„Вычислено., Ж: .С 60 18; Н 6,52;

N 5,85

Найдено, 4: С 59,94; Н 6,47; и 5,75

Пример 62. Эндо-2,3-дигидро5-гидрокси-2, 2-диметил-й- (8-метил8-азабицикло (3,2,1) окт-3-ил) -7-бен5

Щ зофуранкарбоксамид, (Е) -2-бутендиоат.

Смесь 1,4 r эндо-2,3"дигидро-5метокси-2,2-диметил-N-(8-метил-8азабицикло(3,2,1)окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамида и 11,5 r хлоргидрата пиридина нагревают 3 ч в атмосфере азота при 180 С. Расплавленную смесь переносят на лед и перемешивают сутки. Затем раствор подщелачивают гидроксидом натрия, экстрагируют этилацетатом и для установления рН в щелочной раствор пробулькивают газообразную двуокись углерода,Экстрагированием i этилацетатом и концентрированием органического раствора получают остаток, который превращают в малеат. После кристаллизации из смеси этанол-диэтиловый эфир получают

114 мг заглавного соединения, т.пл.

228-231 С.

Анализ для С гН о И 07

Вычислено, б: С 61,87; Н 6,77;

N 6,27

Найдено, й: С 61,67; Н 7,00;

N 6,21

Пример 63. Нижеописанное бензильное производное получают на основе соответствующего хлорангидрида и 8-бензилпроизводного тропамина.

Эти соединения применимы в качестве промежуточных соединений в том смысле, что они могут быть деблокированы (см. нижеследующий пример 64) и алкилированы соответствующим алкилирующим средством с получением соединений изобретения (см. пример 65).

Эндо-2,3-дигидро-2-метил-и-(8-6ензил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3-ил)-7бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутен", диоат, выход 703, т.пл. 183-184 С<

Анализ для СгеН гИг06

Вычислено, 1: С 68,28; Н 6,55;

> 5,69

Найдено, 1: С 67,98; Н 6,54;

N 5,39.

Эндо-2,3-дигидро- 2,2-диметил-N-(8бензил-8-азабицикло (3, 2, 1)окт-3-ил)7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 49, т,пл. 186-!87 С.

Анализ для Сг Н q N@Og

Вычислено, 3: С 68,76; Н 6,77;

> 5,53

Найдено, о С 68 97 Н б,94;

N 5,63

Эндо-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-N-(8-6ензил-8-азабицикло(3,2,1) 7602 22

55&

21 177 окт-3-ил) -7-бензофуранкарбоксамид, выход 59 ;.

Анализ для C g Hz C1NzOz

Вычислено, ".: C 70,66; Н 6,88;

N 6,59

Найдено, .". С 70,39; Н 7,00; м 6,43

Экзо-2-метил-2,3-дигидро-N-(8бенэил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3-ил)7-бенэофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат, выход 82i, т.пл, 125-127 С.

Анализ для Cg8HgzNzOg

Вычислено, . С 68,28; Н 6,55;

N 5,67

Найдено, о;: С 68,00; Н 6,61;

5,47

Экзо-2,2-диметил-2,3-дигидро"N(8-бензил-8-азабицикло(3,2,1)окт-3ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2бутендиоат, выход 833, т.пл. 208,5210 С.

Анализ для CqqHg N,О

Вычислено, 3: С 68,76; Н 6,/7;

N 5,53

Найдено, 3: С 68,74; Н 7,03;

N 5,68

Пример 64. Эндо-5-хлор-2,3" дигидро-2,2-диметил-N-(8-азабицикло (3,2,1)окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z)-2-бутендиоат„

Смесь 3,4 г 5-хлор-2,3-дигидро2,2-диметил-N-(8-бензил-8-азабицикло(3,2, 1)окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамида, 2 г 10:; палладия на угле, 0,7 мл концентрированной соляной кислоты и 200 мл уксусной. кислоты гидрируют при температуре 25-30 С. После прекращения поглоцения водорода реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакуум, Один грамм остатка очищают жидкостной хроматографией высокого давления с использованием в качестве элюента 243 этанола и 1 гидроксида аммония в этилацетате. Целевые фракции объединяют, концентрируют в вакууме и преврацают в малеат. Перекристаллизацией иэ смеси этанол-диэтиловый эфир получают целевое заглавное промежуточное соединение (623 мг), т.пл. 210-212 С.

Анализ для CzzHzzC1NzO<

Вычислено, б: С 58, 60; Н 6, 04;

N 6,21

Найдено,:. : С 58,89; Н 6,14; и 6,42. !

Пример 65. Дебензилированное производное по примеру 64 может быть превращено в целевое N-алкилпроиэводное настоящего изобретения обработкой дебензилированного производного сЬответствуюцим(С -С ) алкилйодидом в тетрагидрофуране или изопропиловом спирте в присутствии карбоната натрия.

Пример 66. 5-Бром-2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-карбоновая кислота. Заглавное промежуточное соединение получают с 203-ным выходом из (2-метил-2-пропенил)-5-бром3-(2-метил-2-пропенил)-2-гидроксибензоата его кипячением с 90 -ой муравьиной кислотой.

Анализ для С„< Н, BrO

Вычислено,,". С 48,73; Н 4,09

Найдено, ;: С 48,73; Н 4,13

Пример ы 67-69. Нижеперечисленные соединения получают методикой по примеру 16 из соответствующих карбоновых кислот и аминов.

67. Эндо-5-бром-2,2-диметил-2,3дигидро-N-(8-метил-8-аэабицикло(3, 2,1)окт-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z) -2-бутендиоат, выход 16 ;, т.пл. 185-187

Анализ для Cz>Hz BrNzOg

Вычислено,:, : С 54,23; Н 5 74;.

N 5,50

Найдено, i: С 54,22; Н 5 79;

1 5,47

68. 2,?-Диметил-2,3-дигидро- 5фтор-N--(1-азабицикло(2,2,2)окт-3-ил)7-бензофуранкарбоксамид, (Z) †?-бутендиоат, выход 31". т.пл. 199-200 С.

Анализ для СггНг 1 1г®

Вычислено,,".: С 60,82; H 6,26;

N 6,45

Найдено, 3: С 61,07; И 6,22;

> 6,34

69.Эндо-5-фтор-2 ;3-дигидро-2,2диметил-И-(8-метил-9-азабицикло(3.

3,1)HQH-3-ил)-7-бензофуранкарбоксамид, (Z) 2-6утендиоат, выход !6., т.пл. 111-112 С.

Анализ для Cz H FNgOg

Вычислено, 3: С 63,33; Н 6,76;

N 6,06

Найдено, 3: С 62,28; H 6,70;

5,85

Соединения формулы 1 являются эффективными при пероральном введении специфичными антагонистами

ГТ -Рецепторов с длительным сроком . действия, что делает их полезными для лечения мигрени. Вследствие того же механизма соединения настоящего изоб23 177760 ретения могут также оказаться полезными для лечения рвоты, слабости при движении, ишемическом заболевании ки" шечника, диабетическом парезе желудка, для расслабления желудочно-кишечного тракта в случае применения технических средств для лечения или диагностики, облегчения болей в желудочно-кишечном тракте после хирургического вмешательства, в акушерстве и против судорог в брюшной полости, а также для лечения нарушений

ЦНС, таких как шизофрения и беспокойство. Способность соединений про- 15 тивостоять действию 5-ГТ выявлена в результате ингибирования ими рефлекса

Бецольда-Яриша, вызванного внутривенным введением 5-ГТ крысам. При внутривенном введении за 15 мин до введения 5-ГТ соединения Формулы l оказались эффективными "в ингибировании вызванного серотонином рефлекса

Бецольда-Яриша, что показано в табл, 1. 25

Эти же соединения могут быть использованы в качестве противорвотного средства, что показано на примере соединения примера 19, эффективно 30 блокирующего вызванную цисулатином рвоту у собак при ЭД 35,6 мкг/кг в.в. Поскольку 5-ГТ -рецейторы преобладают в желудочно-кишечном тракте, другие возможные области применения 35 соединений включают лечение и других заболеваний желудочно-кишечíîro тракта, таких как ишемия кишечника, эзофагеальный рефлекс и т.д„

С целью сравнения соединений форму", щ лы Т и аналога по структуре и действию-(8-азабицикло(3,2,1)окт-3-ил}1Н-индазол-3-карбоксамида, который также является 30(- или эндо-производ ным (8-метил-8-азабицикло(3,2,1)октил)амида, соединения испытывались на их способность проявлять антагонизм к серотонин"3 (5-НТ ) рецепторам.

Самцов крыс линии Sprague-Dawley 5п весом 125-150 г (Harlan Industries, Камберленд, шт. Индиана) умершвляли

° обезглавливанием. Кору головного мозга отсекают над льдом от самого мозга и гомогенизируют;в 9 обьемах 55

0,32 И сахарозы. Гомогенат центрифугируют при 1000 g в течение 10 мин, Жидкую часть центрифугируют 10 мин при 17000 g . Таблетированную часть

2 24 суспендируют Et 10U объемах 50 мИ

Трис-НС1 (рН 7,4), инкубируют 10 мин при 37 С и центрифугируют 10 мин при о

50000 Я . Процесс повторяют трижды и конечный таблетированный продукт суспендируют в среде для радиолигандного связывания.

Иетодика радиолигандного связывания является модификацией известной методики. Иембраны коры мозга в аликнотах по 600-900 мкг белка инкубируют 30 мин при 25 С в 2 мл среды, содержащей 50 мИ Трис-НС1 (рН 7,4), 10 мкИ паргилина, 0,6 мИ аскорбиновой кислоты, 5 мИ СаС1, 2 нИ(Н)

LY 278584 (1-метил-N-(8-метил-8-азабицикло(3,2, 1)окт-3-ил) -1Н-индазол3-карбоксамид) (80,5 С1/моль) и ссылочные лекарства при пяти или более концентрациях и трехкратном повторе образца. Фильтры дважды промывают

5 мл охлажденной среды и помещают в сцинтилляционные сосуды с 10 мл

PCS (Amersham Searle) сцинтилляционной жидкости. Специфичное связывание определяют как радиоактивность образцов в отсутствии и-присутствии

10 мкИ 5-НТ и относят к 93 и 853 общего связывания соответственно при

0,2 и 2 н11(Н) LY 278584. Значения

ИК„.О(концентрация„при которой соединение ингибируат связывание на 503) подсчитывают компьютированным анализом линейной регрессии процента ингибирования по пяти концентрациям испытуемого соединения, Как сообщалос ь., з нач ение ИК << для предлагаемого соединения, т. е. соединения примера 19, составляет 1,4 наномолярной. Напротив известный аналог имеет ИК д 32,8 наномолярной.

Как сообщается, 3р{;аналог имеет ИК о

387,5 нонамолярной. Соответственно, представленные данные предполагают, что соединение примера 19 по меньшей мере в 23 раза более активно по сравнению с известными сравнимыми аналогами.

Формула изобретения

Споссб получения бициклических сложных эфиров формулы

25 1777602 где R — водород или галоген.или ме1 ти.п; тп — целое число, равное 1 или 2;

Z=0 или ИН-группа, R — хинуклидинил илн радикал формулы

СОХ

МНг) р где R> — С -С -алкил; р и q - целое число, равное 0 или 1, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение Формулы

Н вЂ” Z — R

Ингибирование вызванного серотонином рефлекса

Бецольда-Яриша у крыс

Ингибирование рефлекса у крыс, (мг/кг В.В.) Соединение, пример У

0,01 0,003 0,001

0,03

0,1

53

1,2

17

66

19

0 3

21

87

23

38

10

20

27

26

67

32

80

57

29

31

32

33

34

36

22

69

31

76

О

О 1 -ск в1 (cHz)9 где X - гидроксигруппа, хлор или бром, или С -С ацилоксигруппа, à Rq, R

10 и m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где Z u RZ имеет указанные значения, и выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей

1777602

Продолжение таблицы

2о

Ингибирование рефлекса у крыс, (мг/кг В.В.) Соединение, пример 11

) I

O,Þ3 О,О1 0,003 0,О01

51

53

50

89

71

87

25

91

Редактор

Заказ 4131 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета ло изобретениям и открытиям лри ГКНТ СССР

113035, Москва, )K-35, Раушская наб., д. 4/5

Проиэводстненно-издательский комбинат "Патент", г,ужгород, ул. Гагарина,101

38

39

4l

49

52

53

54

56

57

58

61

Составитель И.Дьяченко

Техред й.йоргентал Корректор И.Шмакова