К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4921238/04 (22) 25.03,91 (46) 15,12,92. Бюл. N. 46 (71) Иркутский институт органической химии СО АН СССР (72) E.Â. áàxaðåâà, Н.Н.Васильева, П.В.Арбузов, В.И.Рахлин, Р.Г.Мирсков, В.Б.Казимировская, Ю.А.Бледнов, Б.А.Бадыштов, Т.А.Воронина, С.Б.Середенин и М.Г.Воронков (56) Машковский M.Ä. Лекарственные средства. M. Медицина, 1972, с. 493-501.

Воронков М.Г. и др, вЂ” Кремний и жизнь, Рига: Зинатне, 1971, с. 243-250.

Изобретение относится к области химии биологически активных веществ и касается нового соединения (2.2,3,3,4,4,4гептафторбутил)-(ч-(диметилметоксисилил) аэиридина, формулы 1

СН2 вЂ” Сн-СН СЗГ7 б

Ие -si-Ие

Igee. обладающего противосудорожным и транквилиэирующим действием (анксиолитическим действием), что может найти примейение в медицине. Известно, что соединения, содержащие аэиридиновый фрагмент (азиридины, азиридиновые производные тиофосфорной кислоты и пр.), обладают противоопухолевой активностью.

Кроме того. введение в молекулу как перфторалкильных, так и триорганилсилильных заместителей приводит либо к усилению

„„5U„„1781221 А1 (я)я С 07 F 7/10, А 61 К 31/695

2 (54) (2,2,3,3,4,4,4-Г ЕПТАФТОР БУТИЛ)-N(ДИМЕТИЛМЕТОКСИСИЛИЛ)- АЗИРИДИН, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИ ВОСУДО РОЖНЫМ И ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Сущность изобретения; продуктвЂ” (2,2,3,3,4,4,4-ге п тафта рбутил)-N-(ди метил м етоксисилил)-азиридин, MezSi(OMe)-N-СН2СН-СН2СЗЕ2, БФ CgH140FTNS), т.кип. 7375 С/25 торр, па =1.3633, d4 =1,2289, выход 75%, Реагент 1: (СНз)2(СНзО)$1N-(Н)СН2СН=СН2. Реа гент 2: (С2НБ)зЯпМ(С2НБ)2. Реагент3: СЗР71. Условия реакции: 30 С, УФ-облучение, 3 табл, имеющейся активности, либо к появлению новых ее видав.

Ведущее место в терапии разнообразных нарушений невротического уровня прочно заняли транквилизаторы бензазипинового ряда. Спектр психотропного действия препаратов этого ряда позволяет применять их помимо психиатрии и в других областях клинической медицине, Высокая эффективность при лечении неврозоподобных состояний различного генеэа, быстрое и надежное противотревожное (анксиолитическое) действие позволили расширить область применения транквилизаторов до использования их здоровыми людьми, находящимися в условиях длительного и интенсивного эмоционального напряжения.

Основным специфическим действием психотропных препаратов при испОльзовании редукции эмоциональных расстройств следует считать транквилизирующий эффект.

Но при этом следует подчеркнуть, что параллельно с выраженным анксиолитическим

1781221 действием регистрируются и побочные эффекты в виде сильной сонливости, атаксии,мышечной слабости и т.д.

Аналоги соединения по структуре отсутствуют

Цель изобретения вЂ” поиск препарата, обладающего противосудорожным и анксиолитическим эффектом, менее токсичного, чем известные психотропные средства, лишенного миорелаксантного действия, раз- 10 работка препаративного способа получения ранее неизвестного . N-силилированного перфторалкилметилзамещенного азиридина.

Поставленная цель достигается тем, что триорганил(аллиламино)-силан вводят в реакцию с триалкил(диэтиламино)станнаном и перфторйодалканами:

В ичнсн снсн +Й $юи я1-"к сн вЂ” сн2+В з 2+пне1220 з "3

Реакцию осуществляют в отсутствие растворителей при инициировании УФ-облучением. Соединение представляет собой 25 бесцветную подвижную жидкость со специфическим запахом, чувствительную к влаге и хорошо растворимую в инертных органических растворителях. Выход составляет 5678 / 30

Состав и строение соединения (!) однозначно доказаны данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спектроскопии. Ю5о соединения t 328 мг/кг при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам. 35

Следующие примеры иллюстрируют изобретение;

Пример 1, Получение (2,2,3,3,4.4,4гептафторбутил)-N-(диметилметоксисилил) взирйдина. 40

В ампулу из стекла "Пирекс" помещают

9,4 г (0,065 мол) диметилметокси{аллиламино)силана и 13,9 г (0,05 мол) триэтил(диэтиламино)станнана, выделившийся диэтиламин отгоняют при 54-60 С, Ампулу 45 вакуумируют, добавляют в нее 16,3 r (0,055 мол) гептафториодпропана, продувают аргбном и освещают УФ-светом (лампа ДРТ-

400) в течение 6 часов при 30 С. Разгонкой в вакууме выделяют 11,7 r {75%) 50 (22,3,3,4,4,4-гептафторбутил)-N-(диметилвЂ”

* -=" метоксисилил)азиридина с Т,кип. 7375 С/25 торр., nD . =1,3633, dq =1,2289.

Спектр ПМР "Н (СОС!з,д, м.д): 3,42, с, ЗН(СНзО), 2,19, м., 3H(CHzCH), 1.91, 1,61, м„55

2H(CHz), 0,07, с. 6Н (СНз$!).

Масс-спектр, м/е: 313, 194, 129.

П:р и м е р 2, Фармакологическое исследование (2,2,3.3,4,4,4-гептафторбутил)-N(диметилметоксисилил)азиридина.

Спектр психотропной активности включает 6 основных видов. действия: транквилизирующее, противосудорожное, седативное, снотворное, активирующее и миорелаксантное. Противосудорожную активность соединения оценивали по его способности предупреждать тонико-клонический компонент судорожного припадка.

Эксперимент проводят на белых беспородных мышах весом 20-21 r. Коразол в дозе 130 мг/кг вводили п/кожно через 30 мин после введения препарата 1. Высокой активностью по предупреждению судорог обладает соединение в дозе 1 мг/кг: количество животных выживших в подопытной группе составляет 60% (6 из 10), в дозе 10 мг/кг вЂ” 40% (4 из 10), в то время как в контроле наблюдается полная гибель животных (табл.1).

Следует отметить, что противосудорожное действие соединения в дозе 10 мг/кг сохраняется на протяжении 4 часов.

Влияние заявляемого соединения на пороги чувствительности к коразолу изуча-. ли по методике внутривенного титрования.

Опыт проводили на белых беспородных мышах, весом 20-22 г. Соединение I вводили внутрибрюшинно эа 30 мин до.начала эксперимента. Затем в хвостовую вену мыши вводили 1%-ный раствор коразола с постоянной скоростью. В момент гибели животных регистрировали объем введенного раствора коразола с последующим пересчетом (мг/кг веса животного). Установлено, что с увеличением дозы от 0,1 до 10 мг/кг степень изменения порога чувствительности к коразолу возрастает, Максимальный защитный эффект соединения проявляется в дозе 10 мг/кг„ индекс составляет 6,38 (табл.1).

Наличие транквилизирующего эффекта заявляемого соединения определяли методом "конфликтной ситуации".

"Конфликтную ситуацию" у крыс создавали путем столкновения питьевой и оборонительной мотивации при нанесении электроболевого раздражения в момент взятия воды в привычной обстановкеосуществления питьевого рефлекса, Регистрацию числа вЗятий воды, подходов к поилке и двигательную активность проводили в течение

20 мин. Эксперимент начинали с тренировки создания у крыс чувства жажды и навыка взятия воды из поилки в камере. Животнйх содержали на сухом корме в течение 48 часов, затем в одно и то же время суток на протяжении 3-х дней крыс помещали в камеру. где они получали из поилки в течение

10 мин. В день опыта после начала питья (ч/з 10 сек.) крысе наносили электрическое раздражение пропусканием тока (80 в) че1781221

25 тивного эффекта

55 рез поилку, Таким образом, конфликтная ситуация создавалэсь столкновением 2-х рефлексов: питьевого и оборонительного. В дальнейшем в течение 20 мин. регистрировали следующие показатели поведения крыс: количество взятий воды, несмотря на получение при этом каждый раз нового электроболевого раздражения, число подходов и. величину общей двигательной активности. Регистрацию проводили автоматически, все показатели поведения фиксировали счетчиками в виде цифровых величин.

Исследования проводили на крысахсамцах весом 180-210 г, Введение вещества осуществляли внутрибрюшинно за 30 мин до начала эксперимента. Нами установлено, что после столкновения 2-х противоположных мотиваций, наибольшую биологическую значимость в контрольной группе приобретает внезапный болевой раздражитель, который и определяет поведение животных, характеризующееся незначительной двигательной активностью. В подопытной группе, несмотря на получение болевого раздражителя под действием заявляемого соединения в дозах 1 и 10 мг/кг питьевая мотивация приобретает большую биологическую значимость, становится. до. минирующей, в результате на фоне двигательной реакции, число подходов к поилке и взятие воды увеличивается по сравнению с контролем в 3,5 раза и в 2,6 раза соответственно (табл.2).

Сравнивая результаты заявляемого соединения с феназепамом, следует отметить, что хотя число взятий воды для феназепама возрастает в зависимости от дозы, значительно в большей степени, чем для исследуемого вещества. однако при этом для феназепама характерно снижение двигательной активности, что можно расценивать как развитие седативного эффекта на фоне проявления анксиолитического действия, Напротив, для соединения I в дозах, оказывающих анксиолитический эффект, наблюдается активация двигательной активности, что является несомненным преимуществом перед феназепамом.

Изучено влияние соединения I также на поведение мышей в условиях эмоционального стресса. ("открытое поле"), Метод "открытого поля" основан на определении двигательного компонента ориентировочной реакции и эмоциональной реактивности животных, Наблюдение за животными проводили в затемненном помещении в одно и тоже время суток, Предварительно мышей размещали по одной в коробку и спустя

1 мин они поступали на 3 мин, на освещенный включением 4-х ламп мощностью по 60

Вт, манеж.

Регистрировали общую двигательную активность (ДА), это число пересечений секторов по всей площади, число стоек, горизонтальную ДА вЂ” общее число пересечений секторов, периферическую ДА вЂ” число секторов, пересеченных по перифеоии, центральнуюДА-числосекторов, пересеченных в центре. Каждое животное использовали в опыте однократно. Реакция мышей на эмоциональный стресс при введении соединения! в дозе 1 мг/кг и 10 мг/кг за 30 мин до начала опыта характеризовалась по всем исследованным показателям незначительной активностью, Полученные результаты свидетельствуют, что хотя и не было выявлено статистически значимого эффекта препарата, все же наблюдается тенденция к активации двигательной активности (прежде всего в дозе 10 мг/кг) Так в подопытйых группах животных при введении соединения в дозе 1 мг/кг и 10 мг/кг изменения показателя исследовательской активности составляет соответствейно 59,0 +50,9 и

67,0+. 7,9 перемещений, в контрольной

52,0 - 4,6, что указывает на отсутствие седаНаличие гипнотического, снбтворного эффекта у заявляемого соединения оценивали по изменению времени засыпания, пробуждения и продолжительности сна, вызванного гексеналом в дозе 60 мг/кг, гексенал вводили внутрибрюшинно через 15 мин после инъекции исследуемого соединения с последующей регистрацией числа заснувших мышей по критерию утраты ими рефлексов переворачивания. Установлено, что соединение в диапазоне доз 1-50 мг/кг обладает по сравнению с контролем. снотворным эффектом. Под влиянием вещества в дозе (1) 10 мг/кг наблюдается максимальное увеличение продолжительности сна у мышей от гексенала (в 2,5 раза) с укорочением времени засыпания (в 1,9 раза). При этом следует отметить, что эффект соединения 1 менее выражен, чем снотворное действие фенобарбитала (табл.3).

Данные, характеризующие снотворное действие феназепама свидетельствуют, что в дозе 0,05 мг/кг (в/б) наблюдается увеличение продолжительности. гексеналового сна в 3,1 раза; в дозе 0,1 мг/кг вЂ” в 4,5 раза, т.е. в дозах, при которых проявляется и его анксиолитическое действие, При повышении действующих доз снотворный эффект феназепама еще больше возрастает. в то время как снотворный эффект заявляемого

1781221

Таблица 1

Влияние (2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)-N-(диметилметоксисилил) азиридина.на противосудорожную активность при подкожном введении коразола (130 мг/мл) и при титровании 1ь раствором коразола

Антагонизм с ко азолом

Тит ование ко азолом мг/кг *

Исследуемые дозы, мг/кг

Продолжительность жизни животных в мин

Кол-во выживших животных/к общему кол-ву животных

Титрование коразолом** мг/кг

Индекс ***

0,1

100

Контроль

Фен обарбитал (люминал) 15 мг/мл

О/10

6/10

4/10

2/10

О/10

18 33-4-2,54

33,30+2,27

24,80++1,21

28,00 1,72

13,00+ 1.09

15,27+1,09

133,50 +3,84

453,43+ 31,19

632,00+6,39

320,83 ":24,73

294,60й22 34

99,00ф2,02

1,35

4,58

6,38

3,24

2,98

2/10

1,69

13,57+1,79

166,89+2,99 соединения с повышением дозы падает (табл.3).

Таким образом, и в данном случае выраженное преимущество заявляемого соединения отчетливо заметно и заключается в большей избирательности анксиолитического эффекта при меньшей выраженности снотворного действия.

Нарушение координации движений, походки и равновесия оценивали по тесту вращающегося стержня. На горизонтальный стержень диаметром 2 см и скоростью вращения 5 об/мин помещали мышей. Нами установлено, что животные удерживаются на стержне в течение 2 мин при введении вещества в дозах 1 и 10 мг/кг. Наличие глубоких нарушений, связанных с развитием выраженной миорелаксации определяли по тесту "бокового положения". Показано, . что при внутрибрюшинном введении заявляемого соединения не утрачен рефлекс переворачивания животных на лапы из положения на спине на протяжении 2 мин в дозах 1-50 мг/кг.

Таким образом, проведенный сравнительный анализ психотропных эффектов заявляемого соединения, фенобарбитала и феназепама показал. что по силе противосудорбжного действия заявляемое соединение превосходит классический противосудорожный препарат фенобарбитал (люминал) в 3,79 раза, отличаясь от него менее выраженным снотворным эффектом (в 3,17

5 раза). В то же время, выявленная анксиолитическая активность заявляемого соединения, оцениваемая по величине действующих доз, находится на уровне аналогичной активности широко распростра10 ненного бенздиазепинового транквилизатора - диазепама, но уступает феназепаму. Однако, в отличие от последнего, анксиолитическое действие которого наблюдается на фоне быстроразвивающегося

15 седативного и снотворного эффектов, гипноседативное действие заявляемого соединения выоажено слабо. Соединение I имеет LDgo=328 мг/кг.

Формула изобретения

20 (2,2,3,3,4,4,4-Гептафторбутил)-N-(диме тилметоксисилил)-азиридин формулы

СН вЂ” СН-CH C qF>

25 CH вЂ” Si-CH

ОСН обладающий противосудорожным и транквилизирующим действием,.

1781221

Таблица 2

Влияние соединения 1 на поведение крыс в условиях "конфликтной ситуации" (в абсол, числах) "-Литературные данные

Таблица 3

Пролонгирование наркотического сна под действием исследуемого соединения (1) Составитель Е.Бахарева

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор С.Юско

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 4252 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

(2,2,3,3,4,4,4,-гептафторбутил)-n-(диметилметоксисилил)- азиридин, обладающий противосудорожным и транквилизирующим действием

Способ получения 1-(1-бром-2-гидроксиэтил)силатранов // 1731776

Гомо [щавелевой кислоты s @ -морфолиниометил-s @ , s @ - дигидроксисиланат] - гощава дигидроксисиланат и способ его получения // 1710562

Изобретение относится к кремнийорганической химии, в частности к получе1Ш10гомо?|дав елевой кислоты Si~Mop~ фояинйометил-31^51-дигидроксисиланата]., который может найти применение в ка~ честве стабилизирующей добавки к смазочным маслам

Гомо [щавелевой кислоты s @ -аминиометил-s @ , s @ - диэтоксисиланаты] - гощава диэтоксисиланаты - и способ их получения // 1710561

Изобретение относится к области кремнийорганических соединеьшй, в частности к получению гомо[_1да8елевойкислоты Si~aгв^ниoмeтил-Si,Si-^диэтоксисиланатов"!- Гощава ди:эгоксисиланатовф-лы,CH2v^®/''' \N-RZV°^ Ч^Nгде R f, R ^- ОН J или вместе составляютR.И R-СН^СН^-

N-(3-триэтилсилилпропил)-n'-(2-винилоксиэтил)тиомочевина, обладающая бактериостатической активностью // 1635510

Изобретение относится к химии элементоорганических соединений, в частности к N-(3-триэтилсилилпропил)-N1-(2-винилоксиэтил)тиомочевине, обладающей бактериостатической активностью по отношению к различным штаммам золотистого стафилококка