Вещества, проявляющие противоопухолевую активность

 

Изобретение относится к применению производных N-этмлтгилендиамина формулы ,ACH2hX Н (CH2)2NH2- 2HC1 где X-CI или ОН, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в экспериментальной медицине, Соединения нетоксичны, ЛДбо 2000 мг/кг. По активности /3 -хлорэтилэтилендиамин Дигидрохлорид превосходит/3 - оксиэтилэтилендиамин Дигидрохлорид. Данные производные известны как исходные реаге в органическом синтезе . 2 табл. со С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (Я)5 А 61 К 31/13

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ (21) 5016199/14 (22) 03,07,91 (46) 07,07.93. Бюл. М 25 (71) Армянский филиал Всесоюзного научно-исследовательского института химических реактивов и особо чистых веществ

Научно-производственного объединения

"ИРЕА" и Онкологический научный центр им. В,А. Фанарджяна (72) А,А.Погосян. Л.Л.Никогосян, К,С.Кама лян, Д.А.Галстян и Э.В.Петанова (73) Армянский филиал Всесоюзного научно-исследовательского института химических реактивов и особо чистых веществ

"ИРЕА" (56) Ларионов М.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей, 1962, с.28,31.

Изобретение относится к экспериментальной медицине.

Для расширения ассортимента средств, воздействующих на живой организм, проявляющих противоопухолевую активность, предлагается применять производные Nэтилэтилендиамина, Дигидрохлорид Р -(оксиэтил)этилендиамина (в формуле Х-ОН) получают путем взаимодействия этилендиамина с окисью этилена и последующего взаимодействия полученного продукта с соляной кислотой (1.0rg. Chem, 8, 342, 1943). Дигидрохлорид

Яхлорэтил)этилендиамина получают взаимодействием P (оксиэтил)этилендиамина, полученного вышеуказанным методом, с хлористым тионилом. (1.Org. Chem. 26, 3409, . 1961).

Заявляемые производные N-этилэтилендиамина используются в качестве исходных реагентов в органическом синтезе (I.Org. Chem, 26, 3409, 1961).

„„. Ж„„1826965 АЗ (54) ВЕЩЕС ТВА, ПРОЯВЛЯЮЦИЕ ПРОТИВOOilYXOJl Е ВУ."О А KT И B НОСТЬ (57) Изобретение относится к применению производных N-çòèëÿTèëeHëèàìèíà формулы . Н242Х

HN (СН2 2NHg 2НС1 где Х-CI или ОН, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в экспериментальной медицине, Соединения нетоксичны, ЛДБо2000 мг/кг. По активности р -хлорэтилэтилендиамин дигидрохлорид превосходит фв оксиэтилэтилендиамин дигидрохлорид.

Данные производные известны как исходные реагенты в органическом синте- Б зе. 2 табл.

Противоопухолевая активность заявляемых соединений изучена на широком спектре экспериментальных моделей злокачественных опухолей крыс и мышей.

Химиотерапевтические опыты проводились на белых беспородных мышах массой 18,0—

20,0 г и крысах ликии Вистар массой 100,0—

140,0 г с опухолями: саркомой 45(С-45), саркомой M-1(C-M-1), карциносаркомой

Уокера {W-256), гепатомой Заидела (АГЗ), раком почки (PA), эритромиелозом Швеца (ЭМШ), лимфосаркомой Плисса (ЛЛП), раком яичника (ОЯ) крыс и саркомой Крокера (С-180), асцитной опухолью Эрлиха (АОЭ), лимфосаркомой ЛИО-1 (ЛИО-1) мышей.

Лечение асцитных опухолей начинали спустя 24 ч после икплантации опухолевого материала, солидных — спустя 72 с.

Растворы соединений вводили пятикратно в общей суммарной терапевтической дозе (СД) с последующим наблюдением за состоянием и гибелью животных в течение

8-10 дней, 8 конце этого срока животные моделей экспериментальных опухолей. Наусыплялись эфиром, определялся процент иболее выраженный эффект(100 ) получен торможения роста опухоли по массе, вычис- при асцитной гепатоме Зайдела и раке яичленный как отношение разности среднего ника. При наблюдении за животными после веса опухоли в контроле и опыте к среднему 5 курса терапии в последующие 3 месяца ревесу опухоли в контроле по формуле цидива не отмечалось.

„„̄— М 0 Высокий процент торможения получен

Mg в отношении карциносаркомы Уокера, сарДля количественной характеристики проти- комы M-1, лимфосаркомы ЛИ0-1, лимфолейвоопухолевой активности определяли коэф- "0 коза Плисса (97,7; 98; 82; 63 f, фициент активности, указывающий на. соответственно). Р-Оксиэтилэтилендиамин степень торможения (при+) или стимуляции дигидрохлорид проявил активность только в (при -) роста опухоли под влиянием испыту- отношении асцитной гепатомы Зайдела емых соединений по сравнению с контра- (90/). лем {К ), О влиянии на общее состояние 15 - Соединения нетоксичны, их ЛДщ=2000 организма судили по внешним данным и . мг/кг, многократно вводимая лечебная доза поведению животных в эксперименте, атак- 340 мг/кг, аналогичные дозы 2-йод-этил(2 же по коэффициенту роста(Кр), выраженно- дизтиламино)этиламин дигидройодид— му в процентах. 20(15 — 28) и 4 мг/кг; эмбихина 1,8 и 0,2 мг/кг.

Во всех экспериментах регистрировал- 20 llo биологической активности Р-хлорзтилэся вес селезенок как показатель общетокси- тилендиамин дигидрохлорид значительно ческого действия и влияния на активно превосходит аналог Р -оксиэтилэтилендипролиферирующие ткани. амин дигидрохлорид. Токсичность соединений изучалась по В табл.1 и 2 приведены данные, полобщепринятой методике. Определяли пяти- 25 ученные в экспериментах. десятипроцентную летальную дозу {ЛД о) По сравнению с 2-йод-атил{2 -дизтиладля мышей и крыс; вычисляли разовую тера-. мино)этиламин дигидройодидом заявляепевтическую дозу, равную 1/6-1/10 от:мыесоединения в 100 раз поЛДщи в 85 раз

ЯДщ, вводимую многократно(ТД ), суммар- по ТД менее токсичны, а по спектру протиную курсовую дозу (СД). 30 воопухолевого действия одно из них, а

Заявляемые соединения отличаются . именно Р -хлорэтилэтилендиамин дигиддруг от друга по структуре: замещением од-, рохлорид, значительно активнее. ной функциональной группы на другую (ОН Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я на Cl). Эта модификация, не повлияв на ток- Применение производных N-этилэти- сикологические свойства веществ, привела 35 лендиамина формулы ( к значительному повышению противоопухо-,б 2

Н2 левой активности /3-хлорэтилэтилендиами(СН МН НС1 на дигидрохлорида.

СН1)2МН2 2НС1

Р -Хлорэтилэтилендиаминдигидрохло- где X-OH или CI, в качестве веществ, прояврид активен в отношении 7 из 11 изученных 40 ляющих противоопухолевую активность.

Таблица 1

1826905

Продолжение таблицы 1 ТРО,Q

Штамм

АГЗ

100

+21,2

АОЭ

0,35

С-180

0,16

-18

ОЯ

+100

100

1,4

0,36

+83,7

0,6

0,6

-0,5

С-45

-18,2

1,0

075

0,62

+17,1 .. +13,4

ЗМШ

2,0

1,2 стим, АОЭ

0,19

0,15

-24,6

С-180

0,15

1,66

1,5

ОЯ стим.

0.8

1,0

0,3

0,36

+21.3

Л ИО-I

0,55

-18

0,65

-этиламино)этиламин дигидрой- С-М-!

-9,3

1,0

-14 одид

-76

1,0

f,2

W-256

1,3 СоеДинение

Р- оксиэтилэтилендиамин дигидрохлорид!

2-йодэтил-(2-диЛЛП

ЛИО

С-М-1

М/-256

АГЗ

РА

Вес опухоли,г

on.

5..

22,5

18,6

2,5

3,7. 3,08

6,0

22;5

10,.6

29,0

1,0

5,66

6и

6,8

7,9

10,8

17,0

15,0

30,5

35,2

1,66

17,0

24,6

19,2

5,75

6,37

3;5

5,1

20,0 ,14,5

24,2

30,3

5,5

5,66

4,0

?,0

15,5

18,9

25,0

26,0

7,0

14,6

43

+25,2

+99,4

+90,3, -30. +58,5

+15,3

+16,3

-14

+2.1,3

+30,1

+3,3

+41,2

0,3 . l 0,5

0,2

182 6S05

Продолжение таблицы 1

Таблица 2

Составитель А. Погося

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор М. Куль

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2326 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5