Средство, обладающее противоязвенной активностью

 

Изобретение относится к медицине и касается применения соединений - (хинуклидил-3)-ди-(тиенил-2) карбинола и его фармацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида в качестве лекарственных препаратов, обладающих противоязвенным действием. Ранее эти соединения описаны как биологически активные соединения, обладающие антигистаминной. антисеротониновой и антиаллергической активностью. 1 ил., 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5I)S А 61 К 31/445

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

> ! () (21) 4641795/14 (22) 19.12.88 (46) 30.07.93. Бюл.М 28 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им, Серго Орджоникидзе (72) М.Э.Каминка, С.М.Тупикина, М.Д.Машковский, С.Д.Гройсман, В.Г.Кукес, А.К.СтароДубцев и В.И.Волченок (73) Центр по химии лекарственных средств (56) Е.С.Рысс. Клиническая медицина, 1986, М 8, с. 18-27.

Авторское свидетельство СССР

М 495310, кл. С 07 0 39/06, 1975.

Изобретение относится к медицине и касается применения соединений: (хинуклидил-3)-ди-(тиенил-2) карбинола формулы 1 и его фармацевтически приемлемых солей, например, его гидрохлорида (II), в качестве новых лекарственных средств, оказывающих антисекреторное и противоязвенное действие.

Ранее соединения I и И описаны как биологически активные вещества, обладающие антигистаминной, антисеротониновой и антиаллергической активностью.

В СССР язвенная болезнь встречается у 2-37 взрослого населения и до настоящего времени, несмотря на увеличение числа новых препаратов, традиционная комплексная терапия этого заболевания в нашей стране недостаточно совершенна, что со„„. Ж „„1831338 АЗ (54) СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение относится к медицине и касается применения соединений — (хинуклидил-3)-ди-(тиенил-2) карбинола и его фармацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида в качестве лекарственных препаратов. обладающих противоязвенным действием. Ранее эти соединения описаны как биологически активные соединения, обладающие антигистаминной. антисеротониновой и антиаллергической активностью. 1 ил., 3 табл, здает необходимость поиска более надежных средств для лечения язвенной болезни.

В основном в традиционную комплексную терапию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки входят антихолинергические препараты (атропин,метацин, пластифиллин); антациды буферного действия (альмагель фосфолюгель); комбинированные препараты (викалин, ротер); препараты противовоспалительного действия, усиливающие репарацию слизистой оболочки (трихопол, оксиферрискорбон, гастрофарм, метилурацил, стероидные гормоны, облепиховое масло, алоэ, ретаболил и др.). Однако, как правило, они недостаточно эффективны и вызывают нежелательные побочные явления. В последние годы за рубежом появился ряд лекарственных препаратов. предназначенных для патогенетического лечения язвенной болезни- антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, циметидин), простагландины

1831338 типа Е (энпростил), ингибиторы фермента

K /Í -АТфазы (омепразол) и др. Перечисленные лекарственные препараты в нашей стране не производятся.

8 настоящее время считают, что антагонисты Нр-рецепторов являются наиболее эффективными противоязвенными средствами. которые должны широко использоваться в медицинской практике, а эталонным препаратом среди них остается циметидин. Циметидин является сильным ингибитором желудочной секреции, он подавляет стимулирующий эффект таких экзоген них возбудителей секреции как пентагзстрин, гистамин. С точки зрения противоязвенного лечения важна способность циметидина ингибировать базальную секрецию. Зндоскопический контроль результатов лечения циметидином показал, что заживление гастродуоденальных язв в течение 3-4 недель отмечено в 80-90$ случаев.

Однако лечебная эффективность циметидина сочетается с серьезными побочными действиями. Так, одним из недостатков циметидина и других блокаторов Нг-гистаминовых рецепторов является "синдром отмены", который проявляется в том. что после прекращения их приема секреция кислоты желудком возрастает выше первоначального уровня, а это приводит к обострению заболевания.

Как видно из сказанного, дальнейшее совершенствование уже имеющихся, и синтез новых фармакологических средств продолжает оставаться насущной задачей в настоящее время.

Цельизобретения — новое средство,обладающее антисекреторным и противоязвенным свойствами.

Поставленная цель достигается применением (хинуклидил-3)-ди(тиенил-2) карбинола или его фармацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида, в качестве лекарственных препаратов, обладающих антисекреторным и противоязвенным действием, (Хинуклидил-3)-ди-(тиенил-2) карбинол(саединение 1) представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок нерастворимый в воде, растворимый в спиртах, хлороформе, ацетоне, кислотах; молекулярная масса 305,47; температура плавления 215-218 С с разложением.

Использование (хинуклидил-3)-ди-(тиенил-2) карбинола в виде фармацевтически приемлемых солей, например гидрохлорида, обладающих лучшими, чем основание, физико-химическими свойствами (большей

55 дин

На-модели яэв желудка, вызванных введением серотонина у крыс, соединения t и II также превосходят циметидин более, чем в

3-5 раз. ЭДю соединения t составляет 36,8 мг/«r внутрь, ЗД5о соединения II — 27 мг/кг

5 l0

50 устойчивостью, лучшей растворимостью в воде) позволяет усилить противоязве нный и антисекреторный эффект вышеуказанного основания, не за счет изменения основного фармакологического действия, а эа счет улучшения биологической доступности (повышения всзсывания из желудочно-кишечного тракта или других мест введения).

Такой совью является гидрохлорид (хи-. нуклидил-3)-ди-(тиенил-2) кзрбинола (соединение Щ.

Гидрохлорид (хинуклидил-3)-ди-(тиенил-2) карбинола представляет собой белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха, не гигроскопичен; очень мало растворим в воде, 95 зтиловом.спирте, практически нерастворим в хлороформе, ацетоне, эфире. Молекуляр-. ная масса 341,928; температура плавления

252 С с разложением, Изучение фармакологической активности соединения f и его гидрохлорида.

Исследование фармакологической активности указанных соединений проводили в сравнении с циметидином — известным за рубежным противоязвенным препаратом.

Изучение противоязвенной активности.

Исследование противояэвенной активности проводилось на крысах-самцах массой 160-180 г и мышах-самцах 26-22 г на разных моделях язв желудка, вызванных введением внутрибрюшинно 300 мгlкг гистамина; введением внутрибрюшинно

10 мг/на животное серотонина; введением внутрибрюшинно 2,5 мг/кг реэерпина; введением внутрь 50 мг/кг вольтарена: введением внутрибрюшинно 40 мг/кг индометацина;. введением внутрь 1 мл абсолютного этанола; стрессовым воздействием (иммобилиэзция + холод).

Результаты исследования противоязвенной активности представлены в таблице

1.

Из табл.3 видно, что соединения 1 и И оказывают доэозависимое противояэвенное действие нз модели яэв желудка, вызванных введением гистамина. ЭД5о соединения I составляет 13 мг/кг внутрь, а

ЗД5е соединения ц — 6,4 мгl кг внутрь. тогда как ЗД5о циметидинз составляет 35 мг/кг внутрь.

Таким образом, соединения1и Н вданном случае превосходят в 3-5 раэ цимети1831338 внутрь, циметидин в дозе 100 мг/кг внутрь уменьшает образование язв лишь на 30$.

Соединения 1 и И в дозах 5,25,50 мг/кг внутрь крысам оказывают выраженный противоязвенный эффект (ЭД5о соединения I равно 5,3 мг/кг, ЭД5о соединения II равно 2 мг/кг) на модели язв желудка, вызванных введением вольтарена и значительно (в 5-14 раз) превосходят циметидин (ЭД5о= 28 мг/кг).

Заявляемые соединения I и И при введении внутрь в дозах 5,10,25,50,100 мг/кг оказывают зависимое от дозы предупреждение образования язв желудка у крыс после введения абсолютного этанола (1 мл в желудок). ЭДцо соединения I составляет 13 мгlкг внутрь, ЭД5о соединения И -8 мг/кг внутрь. Циметидин в аналогичных условиях неэффективен. По литературным данным циметидин в дозе 400 мг/Kl внутрь не предупреждает развитие язвенных повреждений слизистой оболочки желудка у крыс после введения этанола.

В опытах на мышах заявляемое соединение It при введении внутрь в дозах

10,25,50,100 мг/кг предупреждает образование язв желудка, вызванных введением индометацина. и значительно (в 12 раз) превосходит циметидин.

По методу Барнаулова О.Д. и соавт. исследовали на мышах влияние соединений 1 и И в.дозах 10,25,50,100 мг/кг при введении внутрь на язвы желудка, вызванные внутрибрюшинным введением резерпина (2.5 мг/кг).

Установлено, что соединения I и И дозозависимо предупреждают образование яэв желудка (ЭД5о соединения t равно 33 мг/кг, ЭД5о соединения II — 23 мг/кг), циметидин в аналогичных условиях мало эффективен (даже при дозе 100 мг/кг).

В дозах 5,10,25 мг/кг внутрь соединения t u II защищают слизистую оболочку желудка у крыс от повреждения, вызванных стрессовым воздействием {иммобилизация в сочетании с холодом) (ЭД5о соединения I составляет 23 мг/кг; ЭД5о соединения И вЂ” 16 мг/кг). По известным данным, при иммобилиэационном стрессе у крыс ЭД5о циметидина составляет 200 мгlкг внутрь.

Таким образом, сопоставление активности заявляемых соединений 1 и li и известного препарата циметидин (в параллельных опытах и по литературным данным) позволяет заключить, что заявляе.мые соединения 1 и И превосходят по противояэвенной активности циметидин и обладают более широким спектром противоязвенного действия, т.е, оказывают эф5

55 фект при этанольных, индометациновых, резерпиновых и стрессовых язвах, когда эффект циметидина недостаточен.

Изучение антисекреторной активности заявляемых препаратов.

Исследование антисекреторной активности заявляемых препаратов проводили на крысах-самцах массой 160-180 г по методу

Шая и на ненаркотизированных собаках массой 12 5-17 кг с фистулой желудка, Из табл.2 видно, что соединения 1 и II a дозах 10,25,50,100 мгlкг внутрь снижают объем желудочной секреции и содержание свободной соляной кислоты в ней. Циметидин в аналогичных опытах проявляет высокую энтисекреторную активность, но уступает в 2-3 раза заявляемому препарату

И и препарату I.

Препарат И в дозе 100 мгlкг внутрь ингибирует секрецию у крыс, стимулируемую подкожным введением гистамина (2,5 мг/кг) и карбахолина (0,25 мгlкг), и не уступает по активности в данном случае циметидину (табл.)

В дозе 10 мгlкг внутрь заявляемый препарат II оказывает сильный ингибирующий эффект (80 ) на желудочную секрецию, стимулируемую подкожным введением пентагастрина (4 мкг/кг) у ненаркотиэированных собак (см. чертеж). Пентагастрин вводили через 1 ч после введения заявляемого соединения.

Изучение острой токсичности заявляемых препаратов.

Острую токсичность (ЛД5о) определяли на крысах-самцах массой 100-120 при введении внутрь и рассчитывали по методу Личфилд-Уилкоксона, ЛД5о заявляемого препарата 1 — 530 мг/кг, препарата И вЂ” 470 мг/кг flo известным данным, ЛД5Q циметидина при введении внутрь крысам- больше

1000 мг.

По классификации токсичности химических веществ заявляемые препараты можно отнести к умеренно токсичным соединениям, циметидин по этой классификации относится к классу мало токсичных веществ, Таким образом, впервые в ряду хинуклидилкарбинолов найдены лекарственные средства, которые в эксперименте на разных моделях яэв желудка проявляют высокую противоязвенную активность, по эффективности и спектру этого действия значительно превосходят циметидин. Они оказывают выраженное действие на желудочную секрецию, снижают объем и содержание свободной соляной кислоты.

Дозы, в которых заявляемые препараты оказывают противояэвенное действие, в 510 раз ниже, чем требуется для подавления

1831338

Формула изобретения с Я.3

I он или его гидрохлорид.

Таблица 1

Исследование противояэвенной активности заяваяемых препаратов

I u II и известного препарата циметидина

Общее число животных

Доза нг/к r внутрь

Лавы желудка, вызванные

Исследуемые препараты стрессовым воэдейств. гистами- серото- резерпи- вольта- индоменом нинон ном реном тацином этанолом абсолютн, Ф ингибирования по отношению к контролю

5 39,9 17,8

10 74,6 28,6 12,6

25 90 46,4 50,9

50 98 97,2 64

38,2

61,8

79,9

91,67

20,4

Предлагаемый препарат 11

81,9

88,1

47,5

51,3

63,3

85,4

77,5

1ОО

78,1

100 1ÎÎ. 1ОО (ОО 1ОО

8) (1,9-2,03) 6 4 (8, 07: (7,04:

10,93) 8,96) 27 23

45

Предлагаемый препарат I

5 22

1о 48

25 80

50 88

3о

36

12

20

20

40

40 69

62

65

100

1ОО 100 82

1 36,8 (84 g =45=

5 3 (З,З=7,3) Ы (23,6»

42,4) ЭДУО нг/KI

13

77,818,2) 23

12,6

46,3

73,8 !

Оо

10 Не изучался

25 34 5 О

Не изучался

Цимв т идин (известный препара т) Не изучался

58

58

18,1

27,2

32,9

40,5

50 65,1

1ОО Э5,7

150

15,7

17,1

18,!

29,3

200

35 (30,5-3Э,2) не более (ОО

ЗД а мг/кг более

150 ь

ЭД а - доза, при которой препарат на 50» предупреждает образование яэв желудка. - по литературным данным секреции, Это дает основание предполагать отсутствие у них "синдрома отмены", который возникает при прекращении приема циметидина и проявляется обострением заболевания в результате усиления секреции.

Следовательно, заявляемые препараты, судя по фармакологическим свойствам, могут быть использованы для терапии гастродуоденальных язв, при гиперацидных гастритах, а также при других состояниях, требующих снижения кислотности желудочного сока.

56

78

78

78

58

ЭД уа мгlкг

Средство, обладающее противоязвеннойактивностью„от л ича ю ще ес я тем, 5 что оно представляет собой (хинуклидил-3)ди-(тиенил-2) карбинол формулы

1831338

Таблица 2

Таблица 3

Влияние заявляемого препарата И и известного препарата циметидина при введении внутрь в дозе 100 мг/кг на стимулируемую гистамином и карбахолином желудочную секрецию у крыс (в каждой группе 12 животных).

Содержание свободной соляной кислоты

Объем желудочной секреции

Препараты

% ингибир. по отнош. к конт

Я, ингибир. по отнош. к конт . ммоль/л мл

Гистамин (контроль) Предлагаемый препарат

Циметидин (известный) Карбахолин (контроль) Предлагаемый препарат

Циметидин известный (91 5-80,5) 3,0 (4.68-3,28

1,1

72,5

96,5 (1,4-1,2) 1,6 (4,0-2,0

60

88,4 (1,7-1,5) 4,2 (15,0-5.0) 61 (4,58-3,82) 2,7 (66,0-56,0

35,7

38 (3.1-2,3) 47 (45Л-30,5

4,59-4,21

20,3-9,7

Влияние заявляемых препаратов 1 и 11 и известного препарата циметидина при введении внутрь на показатели желудочной секреции у крыс (в каждой группе 10 животных).

1831338 ароло

Составитель М.Каминка

Техред М.Моргентал Корректор С.Юско

Редактор С.Кулакова

Производственно-издательский комбинат "Патейт", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101

Заказ 2533 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5