Способ получения производных дигидропиридина

 

Использование: в медицине в качестве фармацевтического средства. Сущность изобретения: производные дигидропиридина формулы 2-Ar-3-RCOO-4RV6-R4-CH-C C:r4H :CK:-C(0)-0-CH-CH2-(CH2V:N-CH (R2a, R 2b), где Ar - фенил, замещенный нитрогруппой, цианогруппой, галоидалкилом С г -С4, атомами галогена, R - алкил Ci-Ce, циклогексил, алкильная группа Ci-d, содержащая циклоалкил . циннамил или -алкил, замещенный алкоксигруппой Ci-C4, RI - водород , алкил Ci-C.i, R2a и R2b - идентичны или различны и означают незамещенный фемил или замещенный алкилом Ci-C), алкоксигруппой Ci-C4, атомами галогена или галоидалкилом , Rs и R - различны и означают метил или аминогруппу, , и его фармацевтически приемлемая аддитивная соль. Реагент 1: сложный эфир а-бензилиденацетоуксусная кислота. Реагент 2: эфир амидиноуксусная кислота. 1 з.п. ф-лы, 10 табл. СО

СОЮЗ (. ОВЕ1СКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУВЛИК (я)5 С 07 О 211/80

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

l

2-Ar-3-R COO-485-6-R4-C H-С= (21) 4203529/04 (22) 08.10.87 (46) 30.07.93. Бюл. № 28 (31) 61-240254 (32) 09.10.86 (33) JP (71) Санкио Компани Лимитед. УБЕ Индастриз Лимитед (J Р) (72) Хироюки Койке, Масафуми Есимото и

Хироси Нисино (JP) (56) Патент Великобритании ¹ 1173862, кл, С2 С, 1972;

Патент Великобритангии N. 1455502, кл, С 2 С, 1976.

Е Р № 01250803, кл. С 07 D 211/90. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИДИНА (57) Использование: в медицине в качестве фармацевтического средства. Сущность изобретения; производные дигидропиридина формулы

Изобретение относится к серии новых производных дигидропиридина, предлагает способ их получения, а также средства для их фармацевтического применения.

Целью изобретения является серия новых производных дигидропиридина, обладающих отличным блокирующим действием кальция, а также противогипертоническим, противолипемическим и сосудорасширяющим действием и возможностью препятствовать образованию перекиси липида.

Также целью настоящего изобретения является способы и композиция для применения таких соединений при лечении и про, Б Ы, 1831476 А3

r — 1

С NH С=С С(=0) 0 СН "СН2 (СН2)п-N CH (R2s, k2b). где Аг — фенил, замещенный нитрогруппой, цианогруппой, галоидалкилом С1-С4, атомами галогена, R — алкил С1-С6, циклогексил, алкильная группа C> — Сл, содержащая циклоалкил Сз — Ce, циннамил или С1 — С4 — алкил, замещенный алкоксигруппой С1 — С4, R> — водород, алкил С1-Сз, R2> и R2b — идентичны или различны и означают незамещенный фемил или замещенный алкилом С1-С4, алкоксигруппой C> —.С4, атомами галогена или галоидалкилом С1-С4, йз и R4 — различны и означают метил или аминогруппу, п=1-3, и его фармацевтически приемлемая аддитивная соль. Реагент 1: сложный эфир а-бензилиденацетоуксусная кислота. Реагент 2: эфир амидиноуксусная кислота. 1 з,п, ф-лы, 10 табл. филактики расстройств кровообращения, особенно коронарной болезни. 00

Еще одной целью настоящего изобрете- (Ъ ния является способ получения таких соеди . нений. 1р

Соединениями изобретения являются производные дигидропиридина формулы 1;

»о 1 °

Rooc

0 N-С . 2О ъ R, я,(«,1„Й„

1831476 заместитель и две группы, представленные

R u R могут быть одинаковы или отличны, но предпочтительно, чтобы они были одинаковы. Когда заместителем является алкиль5 ная группа, то предпочтительно, чтобы это была алкильная группа, имеющая 1-3 атома углерода, такая, как метильная, этильная, пропильная или изопропильная группа, Когда заместителем является алкокси группа, 1О то предпочтительно, чтобы это была алкокси

rpynna. имеющая 1-3 атома углерода, такая, как метокси, этокси, пропокси или изопро-. покси группа, Когда заместителем является атом галогена, то предпочтительно, чтобы

16 это был атом фтора, хлора, брома или йода.

Когда заместителем является галоалкильная группа, то предпочтительно, чтобы зто .была галоалкильная группа, имеющая 1-2 атома углерода, такая как трифторметиль20 ная или 2,2,2-трифторэтильная группа, особенно трифторметильная группа.

Один из R и R4 — метильная группа, а другой — аминогруппа; таким образом соединения настоящего изобретения могут

25 быть разделены на два класса, как показано формулами (fa) и (1в): как гипертония и стенокардия.

В частности, мы предпочитаем, чтобы Ar представлял одну фенильную группу, имеющую единственный заместитель, взятый иэ группы, состоящей из нитрогрупп, галоалкильных групп, содержащих один или два атома углерода (например, трифторметил или 2,2,2-трифторэтил), и цианогрупп. Альтернативно, мы предпочитаем, чтобы Ar представлял фенильную группу, содержа- 3Б щую один или два атома галогена (например, атом фтора, хлора, брома или йода).

Такими предпочтительными группами, представленными является - о - нитрофенил, м-нитрофенил, п-нитрофенил, о-хлорфенил, 40 м-хлорфенил, п-хлорфенил, о-цианофенил, мцианофенил, о-дифторметилфенил, м-трифторметилфенил, 2,3-дихлорфенил.

3,4-дихло рфенил, 3;5-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил. Среди вышеуказанных предпочтение отдается о-нитрофенилу, м-нитрофенилу, о-хлорфенилу, м-хлорфенилу и 2 3-дихлорфенилу.

R — атом водорода или алкильная груп1 па, имеющая 1.-3 атома углерода. Примеры таких групп включают метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу. Предпочтение отдается атому водорода и метильной группе, а наиболее предпочтителен атом водорода.

R и R — одинаковы или отличны и каждый является фенильной группой, которая может быть незамещенной или может иметь, по крайней мере, один алкил Ci-C . алкокси С1-С4, галоалкил С>-С4 или галоген где Ar, R. Й, R и R как определено выше; в этих формулах R u R предпочтительно

45 являются одинаковыми группами.

Предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются:

1) Соединения формулы 1, где:

Аг — фенильная группа; имеющая един50 ственный заместитель, выбранный из группы, состоящей иэ нитро, галоалкил С1-С, и цианогрупп или один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена;

66 8 — алкил С1-С6, циклоалкил Сз-С6, алкил

С>-Сг, имеющий циклоалкил Сз-Св заместитель, алкенил Сз-С4. циннамил или алкил

С1-С, имеющий по крайней мере один заместитель — алкокси С1-С3;

R — атом водорода или алкил С -Сз:

1 где Ar. — фенильная группа, имеющая, по крайней мере, один заместитель, взятый иэ группы, состоящей из нитро, галоалкил CiС4 цианогруппы и атомов галогена;

R — алкил С1-Св, циклогексил. алкил С1С4, имеющий заместитель циклогексил СзCs, циннамил или алкил С1-С4, замещенный алкокси С1-С4;

R> — атом водорода или алкил С1-Сз;

Ra u Rzs — могут быть идентичны и обозначают незамещенный фенил или замещенный алкилом С1-С4, алкокси С1-Са,галоалкилом С1С4 или атомами галогена; один из Из и R4 — метильная группа, а другой — аминогруппа; и n — целое от 1 до 3;. и их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли.

Было обнаружено, что соединения изобретения обладают различными ценными . фармацевтическими действиями, такими как уменьшением действия кальция, противогипертоническим и сосудорасширяющим действием, а также низкой токсичностью и поэтому полезны как лекарство для лечения таких сердечно-сосудистых заболеваний, (1а)

Ar О

ROoc

1 О

Н2 гН

М Н3 и (СН2)

1831476

R и R — независимо выбраны из групп, состоящих иэ незамещенных фенильных групп M замещенных фенильных групп, имеющих, по крайней мере; один за. меститель, выбранный из группы, состоящей из алкила С1-Сз, алкокси С>-Сз и трифторметильных групп и атома галогена: один иэ R u R — метильная группа, а з другой — аминогруппа; и и — целое от 1 до 3; и их кислые аддитивные соли.

2) Соединения, как определено в пункте (1), где R и R одинаковые.

3) Соединения, как определено в пунктах (1) или (2), где R метильная группа и Н з 4 — аминогруппа.

Более предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются:

4) Соединения формулы I, где:

Аг — фенильная группа, имеющая единственный заместитель, выбранный из группы, состоящей из нитро, трифторметильной, и циано групп,или имеющая один или два хлор заместителя;

R — алкильная группа (особенно содержащая 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил или гексил), алкоксиалкильная группа, содержащая в целом 3-5 атомов углерода (например, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил или 2-пропоксиэтил), алкилтиоалкильнэя группа, содержащая в целом 3—

4 атома углерода. например,2-метилтиоэтил, 3-метилтиопропил или 2-этилтиоэтил), циклоалкильная группа, содержащая 5 или 6 атомов углерода (например, циклопентил или циклогексил), или циннамильная группа;

R — атом водорода или метильная груп1 па; и

R2à „Rè — à o a vA прерставляет фенильную группу или фенильную группу, имеющую единственный заместитель, выбранный иэ группы, состоящей иэ атомов хлора. атомов фтора, трифторметильных групп, метильных и метоксигрупп; и их фармацевтически приемлемые кислые аддитативные соли.

5) Соединения, определенные в пункте (4), где R — метильная rpynna u R — аминогз 4 руппа.

Наиболее предпочтительными классами соединений настоящего изобретения являются .

6) Соединения формулы 1 где:

Аг — 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 2трифторметилфвнил, 3-трифторметилфенил, 2-хлорфемил или 2,3-дихлорфенил;

R — метил, атил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил. гексил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил. 2-пропоксиэтил, 2-метилтиоэтил, З-метилтиопропил, 2-этилтиоэтил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, аллил 2-бутенил или циннамил;

R — атом водорода или метил; и

1 . R и R "— одинаковые и каждый представляет фенил или р-фтор-фенил: и их фармацевтически приемлемые кис10 лые соли присоединения

7) Соединения, определенные в пункте (6), где R — метильная группа и R — аминогз 4 руппэ.

Соединения изобретения могут образовывать кислые.аддитивные соли. Природа

15 таких солей существенной роли для настоящего изобретения не играет, за исключением того, что когда соли должны использоваться в терапевтических целях, то . они должны быть фармацевтически приемлемыми, что, как это понятно в данной области, означает, что соли не должны обладать уменьшенной активностью (или неприемлемой уменьшенной активностью) и не долж25 ны обладать повышенной токсичностью (или неприемлемо увеличенной токсичностью) по сравнению со свободными соединениями. Тем не менее, когда соли применяются для других целей, например, в качестве промежуточного в получении других соединений, то этот критерий не учитывается, Для образования таких солей может применяться большое количество кислот, примерами которых являются: минеральные

30 бромистоводородная, йодистоводорадная, фосфорная, метафосфорная, азотная или серная кислоты; органические карбоновые кислоты, например, уксусная, щавелевая, винная, лимонная, бенэойная, гликолевая, глюконовая, глюкуроновая, янтарная, малеиновая или фумаровэя кислоты; и органические сульфоновые кислоты, например, метансупьфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая или р-толуолсульфоновая кислоты. Такие кислые соли присоединения могут быть получены общепринятым способом.

Соединения формулы! могут содержать несколько асимметричных атомов углерода и поэтому могут образовывать различные оптические иэомеры. Настоящее изобретение включает как отдельные изомеры, так и их смеси.

Примеры определенных соединений настоящего изобретения приводятся в следующих формулах от (1-1) до (1-7), где заместители, как определено в соответствующей одной из таблиц (1-7), т.е. табл, 1 относится к формуле (1-1), табл. 2 относится к формуле

35 кислоты, например, хлористоводородная, 1831476

1 (1-2) и т.д.Соединения изобретения определены цифрами, данными в табл. 1 — 7, В таблицах применяются следующие сокращения:

АН вЂ” аллил

Bu — бутил

iB u — изобутил

Bun — 2-бутенил

От — циннамил

Dc — децил

DFM — дифторметил

Et — атил

Hp — гептил

Hx - гексил . Нх — циклогексил

Me — метил

Ос — октил

Pl — фенил

Рп — пентил сРп — циклопентил

Pr — пропил сРг — циклопропил

1Рг — изопропил

TFM — трифторметил

20 д„О (1-5 ) д„О

Р,ООС С

1 )

СН 2

Ъ

Н

МО

О р оос

Il

I О N СН

H>ñ и нн (сн,1„

1 2Ъ

Среди перечисленных вцше соедине25 ний предпочтительными являются соединения:

1-9. 3-(1-бензигидрыл-3-аэетидинил) 5атил 2-амин 6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4дигидропиридин-3, 5-дикарбоксилат и его

30 соли;

1-11. 3-(1-бенэгидрил-3-азетидинил) 5изопропил 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофенил)1, 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат и его соли, особенно его дигидрохлорид;

35 1-27. 3-(1-бензгидрил-3-азетидинил) 5циклогексил 2-амин-6-метйл- 4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат и его соли, особенно его дигидрохлорид;

1 59. 3-(1-бензигидрил-3-азеткдинил) 540 изопропил 2-амин-4-(2,3-дихлорфенил)-6метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат и его соли;

1-68, 3-(1-(4,4-дифторбензгидрил)-3-азетиди нил) 5-йзоп ропил-2-амин-6-метил-4(345 нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат и его соли;

1-82. 3-(1-бензгидрил-3-метил-3-азетидинил) 5-изопропил 2-амин-6-метил-4-(3нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дик50 арбоксилат и его соли;

2-8. 3-(1-бензгидрил-3-пирролидинил) 5изопропил 2-амин-6-метил4-(3-нитрофенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат и его соли. особенно его дигидрохлорид;

55 2-9. 3-(1-бенэгидрил-3-пирролидинил) 5- гексил 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофенил)1,4-дигидропиридин-3.5-дикарбоксилат и его соли. особенно его дигидрохлорид;

3-8. 3-(1-бензгидрил-3-пиперидил) 5иэопропил 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофе1831476

ROOC

С г .

Нг!ч иН (!ИЬ) 10

А1 !

CH !!

CH> C C-COoR

35 нил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат и его соли, особенно его дигидрохлорид; и

4-3. 3-изопропил 5-(1-бензгидрил-3-азетидинил) 2-амин-6-метил-4-(3-нитрофенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат.

Наиболее предпочтительными являются соединения 1-11, 1-59 и 1-68.

Соединения формулы в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены, например, следующей реакцией;

Они могут быть получены реакцией эфира

Q-бенэилиденацетоуксусной кислоты формулы !!: с эфиром амидинуксусной кислоты формулы !!!:

Н М" С-CHg- СОО 6 (Ш )

В указанных формулах Ar, как определено выше.,один из Йь и Rr — группы формулы

IV: 30 1

В-С)-! 11

rRRQ (СН211 ?b где и, R1, и и R2 как определено выше и другой из R5 и R6 — имеет значения R c получением целевого продукта, который, 40 при необходимости. переводят в фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или наоборот.

Более конкретно, реакция для получения соединений изобретения может быть, 45 как показано ниже, для получения соединений формулы (!а) и (!6) соответственно

At p

RO0C CI-! С Н г C p - Ц

+ 2 Й-СН

С. (СН,)„ Ц, . ((!а) (!я,)

А„О

S5

ЛООС.„,. С,.Р,ц

Ar

О

НС Ъ .-СС О М --СН

С (СН21п R2b

О СН, ц

1 Я СН (СН,) R, H

В укаэанных формулах Ar, n, R, R, R2 и

R2 как определено.

Для осуществления этой реакции соединение формулы (II), (!!а) или (lls) смешивают с соединением формулы (!!!), (Illa) или (Ills), предпочтительно в эквимолярных количествах, хотя и может применяться количество, большее эквимолярного одного из реагентов. Но это приводит к расходу реагентов, поэтому предпочтительны эквимолярные пропорции. Реакция предпочтительно протекает в присутствии растворителя, а точнее. органического растворителя, например, спирт, такой как этанол, изопропанол или т-бутанол; эфир, такой как диоксан; амид жирной кислоты, такой как диметилформамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или нитрил, такой как ацетонитрил; или в присутствии воды; или смеси двух или более веществ. Реакция может осуществляться и без растворителя.

Реакция осуществляется в широком диапазоне температур и определенно выбран-. ная температура не столь важна для настоящего изобретения. Но мы установили, что удобно осуществлять реакцию при температуре, близкой к комнатной,или с нагреванием до или около температуры кипения реагирующей смеси, и обычно при температуре около температуры кипения растворителя, Как правило, мы предпочитаем осуществлять реакцию и ри атмосферном давлении или давлении выше атмосферного. Наиболее удобно осуществлять реакцию в присутствии одного или нескольких вышеупомянутых растворителей при атмосферном давлении и температуре около точки кипения применяемого растворителя.

Время реакции меняется в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции, но не столь важно для настоящего изобретения.

1831476

При предложенных выше температурах период от 30 мин до 5 ч будет достаточным.

В этой реакции соединение формулы (III), (Illa) или (Illa) предположительно используется в форме кислой соли присоединения, например, гидрохлорид, гидробромид или ацетат и в этом случае реакция предпочтительно осуществляется в присутствии основания; предпочтительно эквимолярное количество основания и предпочтительно алкоксида щелочного металла (например, натрия или калия) такого, как метилат натрия или этилат натрия.

После завершения реакции желаемое соединение формулы (1), (1а) или (1в) может. быть восстановлено из реагирующей смеси известными способами и, если необходимо, то оно может быть в дальнейшем очищено такими известными способами очистки, как перекристаллизация или различными способами хроматографии, в основном калоночной хроматографией.

Из исходных материалов, применяемых в описанных выше реакциях, соединение формулы (Иа) может быть получено дегидрирующей конденсацией альдегида формулы

Ar-ÑÍO с эфиром ацетоуксусной кислоты формулы CHgCOCHzCOOR в соответствии с известным способом, например, G.Jones, "KnoevenageI Condensation", Org, йеас11опз, Volume 15, 204 (1967) .

Применяемый в этой реакции ацетоуксусный эфир может быть получен иэ дикетена и спирта формулы R-OH согласно известного способа. например А.В. Boese.

Jr. Industrial and Engineering Chemistry, 32.

16 (1940) .

Соединение формулы (illa) может быть легко получено реакцией эфира цианоуксусной кислоты формулы V:

О %1 2а

NC-CH2-С-О М-CH СНОВ . где n, R, R2 и R2 как определено. с амми1 аком или солью аммиака согласно известному способу (S.A. Glickman and А.С: Соре, J.Amer. Chem. Soc., 67, 1017(1945).

S.M,McEhvain and В.Е. Tate, J. Amer. Chem.

Soc., 73, 2760 (1951) ).

Соединение формулы Ч может быть получено общепринятой зтерификацией между цианоуксусной кисло1ой и спиртом формулыИ 2а и сн (и) 2Ь

5 (СН 611 где п, R R и R как определено выше, 1 например реакция дегидратации, катализированная кислотой или в присутствии

10 карбодиимида, такого как 1,3-дициклогексил ка рбодиимид.

Спирт. формулы (Vl) может легко быть получен реакцией циклического амина формулы ЧИ

15 1

МО МИ (Р1 ) (сн, „ где R и и как определено и Х вЂ” атом

30 галогена.

Спирт формулы (Vl), где п - l,ìîæåò быть получен иэ эпихлоргидрина и бензгидриламинэ в соответствии с известным способом (А.G. Anderson. Jr, and ИЛ оЬ. J.Org,Chem..

35 37. 3953(1972Я.

Соединения формулы (Ив) и (Illa) могут быть получены теми же способами, которые используются для получения соединений формул (Ila) и (I Иа), соответственно.

40 Соединения формул (Ia) и (1в),синтезированные в соответствии с описанными выше реакциями, могут образовывать различные стереоизомеры, например, оптические изомеры. благодаря присутствию в их молеку45 лах ряда асимметричных атомов углерода, например в 4-позиции кольца дигидропиридина или части спирта, которая образует эфирную группу. В некоторых случаях могут быть образованы и геометрические иэоме50 ры (цис или транс) в результате той же части спирта, Отдельно выделенные изомеры в некоторых случаях могут быть получены стереоспецифическим синтезом или они могут быть выделены известными способами из

55 смесей иэомеров, Настоящее изобретение охватывает как отдельно выделенные изомеры, так и смеси изомеров, Биологическое действие

20 где и и R как определено, с произвольно

1 замещенным галидом бензгидрила формулы ЧИ!

1

25 Х вЂ” CH

I ав

1831476

Производные дигидропиридина настоящего изобретения показывают значительное уменьшение действия кальция и и ротивогипертоническое действие.

1. Уменьшение действия кальция.

Отделенная аорта крысы была подвешена в свободном от кальция и с большим содержанием калия растворе (KrebsHenseteft), поддерживаемого при температуре 37 С. Была записана .реакция сокращения аорты к хлориду кальция с концентрацией в пределах от 10 до 10 М с

-5 -2 помощью изометрического датчика. Кривая доза-реакция аорты была зарегистрирована до и после добавления опытного соединения с концентрацией 5n M. Добавление опытного соединения сместило кривую доза-реакция вправо, величина смещения за++, висит от эффективности блокады Са

Опытные соединения показали значительное смещение вправо и, например, действие соединения N Н! (см. табл. 1), т.е, соединение примера 1 сравнивалось с нифедипином и показало значительную продолжительность действия, 2, Противогипертоническое действие, Подопытными животными были крысы со спонтанно повышенным кровяным давлением, в возрасте 15 недель каждая. Противогипертоническое действие испытываемого соединения было определено следующим образом, Каждому животному сделали внутрибрюшной обезболивающий укол пентобарбитола натрия (50 мг/кг) и вставили полиэтиленовую трубку в брюшную аорту способом Week and Jones f I,R. Weeks and

АА, Jones . Proc. Soc. Expte,Blot. Med.. 104, 646 — 648 (1960)), Другой конец трубки выходил из тела животного и был прикреплен к шее. Примерно через неделю после этой операции. когда животные полностью пришли в себя после операции. свободный конец трубки присоединили к сфигмоманометру для измерения кровяного давления и числа ударов сердца в минуту непосредственно в нормальном состоянии.

Контролировали кровяное давление и число ударов сердца и. когда они стабилизировались, что наступило примерно через

1 ч, были зарегистрированы стабильные величины в качестве контрольных величин. В это время было введено орально испытываемое соединение, суспендированное в 0,3ф водном растворе карбоксиметилцеллюЛОзы, в дозах, показанных в таблице 8. Затем через каждые 15 мин в течение 24 ч после приема испытываемого соединения регистрировали кровяное давление и число

20

35

40 настоящего изобретения, которые были ис45 пытаны.

5

10 ударов сердца в минуту, Опыт проводился с соединениями 1 — 11, 1 — 59, 1 — 68, 2 — 8 и 3-8 (см. табл. 1,2 и 3), а также с нифедипином и никардипином, результаты которого приводятся в табл. 8, B указанной таблице приведены следующие результаты: Тмакс. — время в часах после применения опытного соединения до регистрации максимального изменения в кровяном давлении;

То,5 макс. — время в часах после применения опытного соединения, которое требуется для восстановления кровяного давления на 1/2 его максимальной величины;

12 часовая зона — интегрированная величина зоны над кривой изменения кровяного давления по времени после применения испытываемого соединения в течение 12 ч для измерения действия понижения кровяного давления.

Хотя минимальные уровни понижения кровяного давления, вызванные всеми испытываемыми соединениями настоящего изобретения, сравнимы с уровнями, вызванными нифедипином и никардипином, но былэ значительная разница во времени качала действия и продолжительности действия между соединениями настоящего изобретения и ранее известными соединениями, использованными для сравнения. Как видно иэ результатов табл. 8, соединение Н! понижало кровяное давление намного медленнее, чем нифедипин и никардипин. Также продолжительность противогипертонического действия, вызванного соединением 1И, было по времени значительно больше, чем нифедипина и никардипина. Кроме этого, нифедипин (но не соединение Н1) увеличивал частоту ударов сердца, что было, скорее всего. вызвано рефлексом барорецептора из-за резкого понижения давления, Аналогичные положительные результаты были достигнуты другими соединениями

Соответственно, соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения могут быть использованы при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. таких как гипертония, стенокардия, аритмия, атеросклероз, и заболеваний головного мозга. таких как ишемия головного мозга.

Соединения могут применяться в любой подходящей форме, в зависимости от органиэма и состояния пациента, характера заболевания и желаемого пути приема лекарства, Например, соединения можно принимать орально в виде таблеток, капсул, гранул, порошков и сиропа. Соединения

1831476

16 можно применять и другим путем, например, подкожной инъекцией, внутривенной иньекцией и супподиторийно. При необходимости соединения могут быть смешаны с носителями, средой для лекарства или другими вспомогательными веществами, обычно применяемыми для составления фармацевтических препаратов, например, раэбавителями, связующими, разлагающимыми и суспендирующими веществами.

Доза зависит от симптомов, возраста и веса пациента,.а также характера и степени заболевания, которое необходимо лечить; тем не менее доза от 3 до 300 мг в день приемлема для взрослого пациента и она может приниматься за один раз или может быть разделена на несколько доз (см. табл. 9).

Примеры получения исходных ве20 ществ.

Пример 1. 3-(1-бензгидрил-3-азетидинил) 5-иэопропил 2-амйн-6-метил-4-(3-нитрофенип)-1.4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат его дигидхлорид.

Получение свободного основания

0,27 г (0,005 моль) метилата натрия добавили к раствору 1,39 г (0,005 моль) изопропил 2-(3-нитробензилиден) ацетоацетата и

1,62 г (0,005 моль) соли уксусной кислоты

1-бензгидрил-3-азетидинил амидинацетата (полученного, как описано в способе получения 2), растворенного в 80 мл изопропанола, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем смесь охладили; отфильтровали нерастворимые вещества и фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении,Остаток растворили в этилацетате и промыли водой, после чего его высушили над безводным сульфатом натрия. Затем удалили рас40 творитель с помощью дистилляции при пониженном давлении и остаток подвергли копоночной силикагелей хроматографии, используя в качестве растворителя смесь толуола и этилацетата, что дало 2,17 г(выход

74%) целевого вещества(свободное основание) в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 95-98 С.

Инфракрасный спектр поглощения (КВк ) Риакс,™1 50

3450, 33 )0 (NH) и 1675 (-СОз-), . Масс-спектр (С)) м/е: 583 (M +1), 344 (М+ — бенэгидрипазотинилокси) и 167 (СН(фенил)2).

Спектр ядерного магнитного резонан - 55 са: (СОС)з) д ч/мпн

1,08, 1,26, (6Н, 2х дуплет; J=6H);

2,35 (ЗН, синглет);

2,63, 3,06, 3.50, 3,62 (4Н, 4х триппет, J=8H), ми, смазывающими, вкусовыми, растворяе- 10

4,26 (1Н. синглет);.

4,87-5,04 (ЗН, мул ьтиплет);

6,04 (1 Н, широкий синглет);

6,11 (2Н, широкий синглет);

7,1-8,17 (14Н, мультиплет).

Полученное свободное основание перекристаллизировали из смеси бензола и гексана и получили бледно-желтые кристаллы с температурой плавления 120 — 124 С, Свободное основание также перекристаллизовали из смеси 1,2-диметоксиэтана и гексана и получили бледно-желтые кристаллы с температурой плавления 162,5-164,5 С.

Кристаллы содержали эквимолярное количестао 1,2-диметоксиэтана (определенного

ЯМР спектром). Эти кристаллы высушили при 100 С и пониженном давлении и пол-учили желаемое соединение в виде желтых кристаллов с температурой плавления 158160ОС.

Оба.вида криСталлов, описанных выше, с температурой плавления 120 — 124 С и

158 — 160 С были определены со свободным основанием ЯМР-спектром, .Элементный анализ:

Расчетный для СззНмй 08 .

С 68.03%, Н 5,88%, N 9,62%

Экспериментальный: C 68,36%, Н

5,94%, N 9,20 (свободное основание).

С 68,49%, Н 5,71%, N 9,62 (после перекристаплизации из смеси бенэола и гексана).

С 67,94%, Н 5,91%; N 9.63j. (после перекрйстаплизации из смеси 1,2-диметоксиэтана и гексана и сушки при.температуре около 100 С и пониженном давлении), Получение дигидрохлорида

Барботировали хлористый водород и раствор 0,87 г свободного основания s 20 мл хлороформа в течение 5 минут. Затем выпариванием при пониженном давлении удалили растворитель и получили целевое соединение дигидрохпорида в виде бледножелтых кристаллов с температурой плавления 118-120ОС.

Инфракрасный спектр поглощения . (КЩ) макс

3400, 3280 (NH) и 1685 (-C0z-).

Масс-спектр: м/е. 583 (М +1), 539 (М+ -СН(СНз) ) и 167 (+СН(фенил)2).

Элементный анализ:

Расчетный для Сзз HaeN40r)C)z:

С 60,46; Н 5,53%; N 8,55%.

Эксйериментальный С 60,59%, Н

5,81%; Й 8,44, Пример ы 2-18. Используя последовательность, описанную в примере 1, были получены следующие соединения.

Пример 2. 3 (1-бензгидрил-3-азетидинил) 5-метил 2-амин-6-метил-4-(3-нитро18

1831476

17 фенил)-1.4-дигидропиридин-3,5-дикарбак силат, температура плавления 88-92"С.

Пример 3. 3-(1-бензгидрил-3-азетидинил) 5-гексил 2-амин-б-метил-4-(3-нитрафенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат дигидрохлорид, температура плавления

106-108 С.

Пример 4. 3-(1-бенэгидрил-3-азетидинил) 5-(2-метоксизтил) 2-амин-6-метил-4-(3нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3.5-дикарбоксилат, температура плавления 8385 С.

Пример 5. Гидрат 3-(1-бензгидрил-3азетидинил) 5-циннамил 2-амин-б-метил-4(З-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата, температура плавления 114117 С, Пример 6. Дигидрохлорид 3-(1-бензгидрил-3-азетидинил) 5-ци клогексил 2амин-б-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбаксилата, температура плавления 113-114,5 С.

Пример 7. 3-(1-бензгидрил-3-азетидинил) 5-изопропил 2-амин- 4-{2,3-дихларфенил)б-метил-1,4-дигидропиридин-3.5-дикарбоксилат, температура плавления 100102 С, Пример 8, 3-(1-бензгидрил-3-азетидинил)- 5-изопропил 2-амин-4-(2-хлорфенил-6метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, температура плавления 85-88 С.

Пример 9, Полугидрат 3-(1-бензгидрил-3-азетидинил) 5-этил 2-амин-6-метил-4(3.-н и т роф е н ил)-1, 4-д и r идро и и р иди н-3,5-дикарбоксилата, температура плавления 134—

136 С, Пример 10. 3-(1-бензгидрил-3-азетидинил) 5-циклопропилметил 2-амин-б-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин

-3,5-дикарбоксилат, температура плавления

156 — 160 С.

Пример 11. 3-(l (4.4-дифторбензгидрил)-3-азетидинил1 5-изоп ропил-2-амин-6метил-(3-нитрофенил)-1,4-дигидрапиридин

-3.5-дикарбоксилат, температура плавления

118 — 120OC. е

Пример 12. Гидрат 3-(1-бензгидрил3-азетидинил) 5-изопропил 2-амин-6-метил4-(3-трифторметилфенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, температура плавления 96-98 С.

Пример 13. Гидрат 3-(1-бензгидрил3-аэетидинил) 5-изопропил 2-амин-4-(3-цианофенил)-б-метил-1.4-дигидропиридин-3,5

-дикарбоксилат, температура плавления 95

-97 С.

fl р и м е р 14. Дигидрохлорид 3-(1-бензгидрил-3-пирролидинил) 5-изопропил-2амин-6-метил-4-(3-нит рафе н ил}1,4-ди гидропиридин-3,5-дикарбоксилата. температура плавления 166-169 С.

Пример 15. Дигидрохлорид гидрат . 3-(1-бензгидрил-3-пирролидинил) 5-гексил

5 2-амин-б-метил-4-(3-нитрофенил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата, температура плавления 104 — 108 С.

Пример 16, Дигидрохларид гидрат

3-(1-бензгидрил-3-пиперидил) 5-изопропил

10 2-амин-б-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата, температура плавления 174-177 С.

Пример 17. Дигидрохлорид гидрат

3-(1-бензгидрил-3-пиперидил) 5-гексил 215 эмин-б-метил-4 3-нитрофенил)-1,4-дигидр. опиридин-3,5-дикарбоксилата, температура плавления 151 — 155"С;

fl р и м е р 18. 3-(1-бензгидрил-3-метил3-азетидинил) 5-изопропил 2-амин-6-метил20 4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат, температура плавления

116-1180С.

Пример 19. 3-изапропил-5-(1-бенэгидрил-3-азетидинил) 2-амин-б-метил-4-(3-нит25 рофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, 1,6 г (0,0035 моль) 1-бензгидрил-3-азетидинил 2-(3-нитробензилиден)ацетоацетата (полученного, как описано в способе

30 получения 15) и 0,63 г (0,0035 моль) гидрохлорида изапропил амидинацетата растворили в 40 мл изопропанола. Затем к смеси добавили 0,19 г (0,0035 моль) метилата натрия и смесь нагревали с обратным холо35 дильником в течение 4 часов. Затем смесь охладили и отфильтровывали нерастворимые вещества. С помощьюдистилляции при пониженном давлении отфильтровали растворитель и остаток растворили в этилаце40 тате. Полученный раствор промыли водой и высушили над. безводным сульфатом натрия. Отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток очистили силикагелевай каланочной хроматографией с ис45 пользованием в,качестве элюента смеси толуола и этилацетата в соотношении 4:1, что далс1,15 r (выход 56 4) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 104-107"С.

50 Инфракрасный спектр поглощения (КВг) т макс ""

3440, 3320 (-NH), 1675 (-C02-).

Масс-спектр (С1, м/е); 583 (M +1), 167 (СН (фенил)2 ).

55 Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з) д ч/млн:

1,04, 1,30 (6Н, 2 х дуплет, J=6H);

2,32 (ЗН, синглет);

2,65; 3.00, 3,55 (4k, мультиплет};

4.25 (1Н, синглет);

1831476

10

20

30

4,85-5,05 (34, мультиплет);

6,05 (1Н, широкий синглет);

6,11 (2Н, широкий синглет);

7,1-8,15 (14Н, мультиплет);

Элементный анализ:

Расчетный для СззН34йдОв;

С 68.03%; Н 5,88%; N9,62%, Экспериментальный:

С 68,12%, Н 5,99%; N 9,40%, П римеры20 — 21, Приведенные соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 19.

Пример 20. З-изопропил-5.(1-бензгидрил-3-пирролидинил) 2-амин-6-метил-4-(3нитрофенил)-1.,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат, температура плавления 1071100C.

Пример 21. 3-изоп ропил 5-(1-бензгидрил-3-пиперидил) 2-эмин-6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарб оксилат, температура плавления112-1160С.

Физико-химические константы и выход приведены в табл.10.

Способ получения i.

1-бензгидрил-3-азотидинил-цианоацетат, 4,25 r (0,05 моль) цианоуксусной кислоты и 11,95 r (0,05 моль) 1-бензгидрил-3-гидроксиазетидина растворили в 400 мл тетрагидрофурана. Затем при перемешивании к раствору добавили 12,38 г (0,06 моль)

1,3-дициклогексилкарбодиимида, после чего смесь перемешивали при температуре

55 С в течение 11 ч. Затем смесь охладили, удалили выделившиеся кристаллы и удалили дистилляцией при пониженном давлении растворитель. Остаток растворили в этилацетате и полученный раствор промыли водой,а затем высушили нэд безводным сульфатом натрия.

Затем раствор концентрировали выпариванием при пониженном давлении и остаток подвергали силикагелевой колоночной хроматографии с использованием в качестве растворителя смеси толуопа и этилацетатэ в соотношении 19:1, что дало 14,25 r (93%) целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

Инфракрасный спектр поглощения (капиллярный) ммакс см-1

2250 (CN) и 1745 (-СО2-).

Масс-спектр м/е: 306 (M+) и 167 (СН(фенил)2).

Спектр ядерного магнитного. резонанса: (СОС!з) д ч/млн:

3,1 (2Н, мультиплет);

3,46 (2Н, синглет);

3,6 (2Н, мультиплет);

4,37 (1Н, синглет);

5,16 (1Н, квартет, J=6H);

7,1-7,5 (10Н, мультиплет), Способ получения 2, Соль уксусной кислоты 1-бензгидрил-3азетидиниламидинацетата.

Раствор 7,0 r (0,0229 моль) 1-бензгидрил-3-азетидинил-цианоацетата (полученного, как описано в способе получения 1) и

1,26 г (0,0275 моль) этанола, растворенного в 300 мл хлороформа. охлаждали со смесью соли и льда. Затем раствор барботировали при охлаждении в течение 30 мин хлористый водород и смесь оставили на ночь также при охлаждении. После чего температуру смеси подняли до комнатной и удалили растворитель при пониженном давлении выпариванием. Остаток растворили в 300 мл хлороформа и барботировали аммиак в течение 1 ч при охлаждении льдом. Удалили фильтрацией выпавшую в осадок соль и отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворили в 50 мл ацетонитрила и к раствору добавили 1,76 г (0,0229 моль) ацетата аммиака. Смесь перемешивали при температуре 55 С в течение

1 ч. Затем, из еще горячей смеси, удалили фильтрацией не вступивший в реакцию ацетат аммиака и отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток кристаллизировали добавлением диэтилового эфира и собрали фильтрацией полученные кристаллы, высушили при пониженном давлении и получили 7,6 г (выход 87%, основанный на цианоацетате) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 100-103"С, Масс-спектр м/е: 324 (М 1) и 167 (С Н(фен ил) ).

Способ получения 3.

1-(4.4-дифторбензгидрил)-3-нитроксиазетидин.

9.25 г (0,1 моль) эпихлоргидрина и 21,9 г (0,1 моль) 4,4 -дифторбензгидриламина растворили в 100 мл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, Затем смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 дней. После этого отогнали. при пониженном давлении, метанол и остаток растворили в этилацетате, Раствор сначала промыли 100 мл 10% водного раствора гидроокиси натрия, а затем дважды 100 мл воды. Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток очистили с помощью силикагелевой колоночной хроматографии. используя в

183,1476 качестве растворителя смесь толуола и этилацетата в соотношении 3:2, и получили 6 r (выход 22 j,) целевого соединения в виде бледно-желтого масла, Инфракрасный спектр поглощения (капиллярный} тмакс 3360 (ОН).

Масс-спектр (м/е): 275 (М ), 203 (СН) пара-фторфенил) ).

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з) д ч/млн;

2,35 (1Н, синглет);

2,86 (2Н, мультиплет);

3,46 (2Н, мультиплет);

4,30 (1Н, синглет);

4,40 (1Н, квинтет, J-5H);

6,88-7,35 (8Н, мультиплет).

Способ получения 4.

1-бензгидрил-3-гидрокси-3-метилазетидин.

7,17 г (0,03 моль) 1-бензгидрил-3-гидроксиазетидина растворили в смеси 35 мл диметилсульфоксида и 20 мл метиленхлорида.

К полученному раствору добавили по очереди

1 мл пиридина, 0,05 мл фосфорной кислоты и

12,5 г (0,06 моль) 1,3-дициклогексилкарбодимида. Затем реагирующую смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего к ней добавили воду. Затем реагирующую смесь дважды экстрагировали, каждый раз с 200 мл хлороформа. Соединенные экстракты высушили над безводным сульфатом натрия и отогнали при пониженном давлении растворитель, Концентрат подвергли силикагелевой колоночной хроматографии и получили 4,84 г (677ь) 1-бензгидрил-3-оксоазетидина из фракций. элюированных смесью толуола и этилацетата в соотношении 9:1.

Масс-спектр (С1, м/е): 238 (M +1) 167 (СН)фенил)г).

7,26 г (0.03 моль) 1-бензгидрил-3-оксоазетидина, полученного, как описано выше, растворили в 50 мл диэтилового эфира. К раствору при охлаждении льдом добавили

60 мл раствора 1 M тетрагидрофурона бромметилмагния. Затем реагирующую смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавили 200 мл воды. Смесь экстрагировали

100 мл диэтилового эфира. Органический экстракт высушили над безводным сульфатом натрия и отогнали при пониженном давлении растворитель, Концентрат подвергли силикагелевой колоночной хроматографии и получили 5,92 r (76ф,) целевого соединения из фракций, элюированных смесью толуола и этилацетата в соотношении 3:1.

Масс-спектр (С1, и/е): 254 (М +1), 167 (СН(фенил)2).

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС13) д ч/млн:

1,5 (ЗН, синглет);

2,15 (1Н, широкий);

5 2.97 (2Н, дуплет, J=SH};

3,2 (2Н, дуплет, J=8H);

4,35 (1Н, синглет);

7,15 — 7,45 (10Н, мультиплет), Способ получения 5.

10 1-бензгидрил-3-гидроксипиперидин.

5,05 г/0,05 моль/3-гидроксипиперидина и 13,82 r (0,1 моль) карбоната калия суспендировали в 100 мл диметилформамида.

Затем при перемешивании добавили к сме15 си 12,36 г (0,05 моль) бензгидрилбромида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После чего смесь вылили в 700 мл воды и экстрагировали с этилацетатом. Экстракты промыли водой и

20 высушили над безводным сульфатом натрия. Отогнали при пониженном давлении растворитель. Остаток подвергли силикагелевой колоночной хроматографии и получили 10,53 г (выход 78 Д) целевого соединения

25 в виде бесцветного вещества из фракций, .элюированных смесью толуола и этилацетата в соотношении 9:1, Ифракрасный спектр поглощения (капилл я рн ый) т „,кс " 3340 (-ОН)..

30 Масс-спектр(м/е): 267(М ), 167 (СН(фенил)2).

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з) д ч/млн:

1,4-2,5 (9Н, мультиплет);

35 3.8 (1H, синглет);

4,3 (1Н, синглет);

7,13 — 7,4 (10И, мультиплет).

Способ получения 6.

1-бензгидрил-3-гидроксипирролидин.

40 Следуя последовательности, описанной в способе получения 5, за исключением того, что вместо 3-гидроксипиперидина испол ьзо вал и 4,35 г (0,05 моль)

З-гидроксипирролидина, получили 10,25 г

45 (выход 81Я целевого соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (капиллярный) ммакс 3360 (ОН).

Масс-спектр (м/е): 253 (M ), 167 (С Н (фен ил)2), 50 Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з) д ч/млн: 1,64-2,82 (7Н, мультиплет);

4,20 (1Н, синглет);

4,29 (1H, мультиплет);

7,10-7,47 (10Н, мультиплет).

Способы получения 7-10.

Указанные ниже соединения были получены тем же способом, что и в способе пОлучения 1.

Способ получения 7.

1831476

23 тат тат

1-(4,4-дифторбенэгидрил)-3-азотидинил цианоацетат.

Масс-спектр (El, м/е): 342 (M ), 203 (СН пара-фторфенил)г).

Способ получения 8.

1-бензгидрил-3.-метил-З-азетидинил ци а ноа цетат.

Масс-спектр (CI, м/е): 321 (M +1), 167 (+С Н(фен ил)2).

Способ получения 9, 1-бензгидрил-3-пирролидинил цианоацетат

Масс-спектр (Е!, м/е): 320 (М ), 167 (СН(фенил) ). . Способ получения 10, 1-бензгидрил-3-пиперидил цианоацеМасс спектр (EI, м/е): 334 (M ), 167 (СН(фенил)2).

Способы получения 11-14, Описанные ниже соединения были получены способом, аналогичным способу получения 2.

Способ получения 11. 1-(4,4-дифторбензгидрил)-3-аэетидиниламидинацетат

Масс-спектр (CI, м/е): 360 (M +1), 203 (СН (пара-фторфенил)р).

Способ получения 12.

1-бензгидрил-3-метил-3-аэетиди нил амидинацетат

Масс-спектр (Cl, м/е): 338 (M +1), 167 (СН(фен ил) ).

Способ получения 13

Масс-спектр (О, м/е): 338 (М++1), 167

{ СН(фен ил)г).

Способ получения 14.

1-бенэгидрил-3-пиперидил амидинацеМасс-спектр (CI, м/е): 353 (M++1), 167 (СН(фенил)2), Способ получения 15, 1-бенэгидрил-3-азетидинил-2((3-нитробензилиден)ацетоацетат, 11,95 г (0,05 моль) 1-бенэгидрил-3-гидроксиазетидина и 0,5 мл триэтиламина растворили в 50 мл хлороформа. Затем к раствору по каплям добавили 6,3 г (0,075 моль) дикетена, после чего реагирующую смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре, а затем добавили воду, После этого реагирующую смесь еще перемешивали 30 мин, Отделили слой хлороформа и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отогнали при пониженном давлении. Концентрат подвергли силикагелевой колоночной хроматографии и получили 15,07 г (93 )

1-бензгидрил-3-азетидинил ацетоацетата в

5 виде бледно-желтого масла из фракций, элюированных смесью толуола и этилацетата в соотношении 9;1, Инфракрасный спектр поглощения (ка10 пиллярный) имакс " 1750 (-СО2-), 1725 (С-О).

6,46 r (0,02 моль) 1-бенэгидрил-3-азетидинил ацетоацетата, полученного, как описано выше, 3,02 г (0,02 моль)

15 m-нитробенэальдегида и 0,29 r (0,002 моль) ацетата пиперидина растворили в 10 мл смеси толуола и метанола в соотношении .10:1. Смесь оставили на 24 ч при комнатной температуре. Затем к смеси добавили эти20 лацетат. Отделили органический слой, промыли водой и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отогнали при пониженном давлении, Концентрат подвергли силикагелевой колоночной хро-

25 матографии и получили 3,20 r(выход 357,) целевого соединения в виде бледно-желтого масла из фракций, элюированных смесью толуола и этилацетата в соотношении 19:1, 30 Масс-спектр (С!, м/е): 457 (M +1), 167 (СН(фенил) ).

Инфракрасный спектр поглощения (капиллярный) ммэкс " 1640 (-СО2-) 35 Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС!з) д ч/млн:

2.45 (3Н. синглет);

3.05 (2Н, мультиплет);

3,65 (2Н, мультиплет);

40 4,35 (1Н, синглет).

5,25 (1Н, квинтет, .3-6Н);

7,1-8,4 (15Н, мультиплет).

Способы получения 16-17.

45 Описанные соединения получены способом, аналогичным способу получения 15.

Способ получения 16.

1-бенэгидрил-3-пирролидинил-2{3-нит. робензилиден)-ацетоацетат

50 Масс-спектр (CI, м/е): 471 (М +1), 167 (СН(фен ил)2).

Способ получения 17.

1-бензгидрил-3-пиперидил-2 (3-нитробвнзилиден)ацетоацвтат.

55 Масс-спектр (Cl, м/е): 485 (М +1), 167 (СН(фенил)2).

Формула изобретения

1, Способ получения производных дигидропиридина общей формулы!

1831476

Ph,1-2

Н

Ph

Н

Нх

2-NeOE t

Ph

1-б

СНХ

Ph

С2.й

Ph

Ме

1-9

1-10

Ph

Н

Ph

Ви

1-13

1-14

1-15

Рп

Ну.

A1 (, ЛООС С 2g, R Й R„p (СЕ12 ь 2Ь

Н где Ar — фенил, замещенный нитрогруппой, цианогруппой галоидалкилом С -С4 галоге>. ном, и — С -Св-алкил,циклогексил,.алкильная группа С -С4, содержащая Сз-Ce - циклоалкил, циннамил или С>-С4-алкил, замещенный алкоксигруппой С! С4.

R ) — водород, С1-С3-ал кил, й2з и й2в, идентичные или различные, — незамещенный фенил или замещенный С>-С4-алкилом, алкоксигруппой С -С4, галогеном или галоидалкилом С>-С4, йз и R4 — различны и обозначают метильную группу или аминогруппу; . n=1-3, и его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты, о т л и ч а ю щ и и с и тем, что сложный эфир а - бензилиденацетоуксусной кислоты общей формулы II о-NO ph о-NO Ph о-N0 Ph о-NO Ph

2 о-NO Ph о-NO РЛ

2 о-N0 Ph

m-NO Ph

m-N0 Ph

2 п-NO Ph

«m-NO ph

1й-N0 Ph

«m-NO ph

«m-NO Ph

m-NO ph

А1

CH

П

СН>-С-С-ССОР и 5

О где Ar имеет укаэанные значения„ подвергают взаимодействию с эфиром амидиноуксусной кислоты общей формулы И!

10 Ы4- -СН -СООТГ, II 2 б

NH где один Rs или йв — группа

= =. и-сн.- " 26 где и, R1, R2a, R2s имеют указанные значе20 ния, а другой Rs и йв — радикал R, с получением целевого продукта формулы I„ который при необходимости переводят . в фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или наоборот.

2, Способ. по и. 1, отличающийся тем, что получают 3-(1-бензгидрил-3-азетидинил)-5-изопропил-2-амин-6-метил-4-(3-нитрофе н ил)-1,4-дигидро пир иди н-3,5-дикарб30 оксилат и его дигидрохлорид.

Ь а

1831476

Compound, No, Ar д. . м

R1

1-20.

1-21

«m-NO Ph

m-NO Ph .а-NQ Ph Z

Ph

3-22

m-NO Ph

СНх

1-27. сНхМеH

m-NO Ph

1«30

m-00 РЬ

o-TFMPh

Ph

Ме

iPr

Ph Ph

Нх

Ме

РЬ

Ph Ph

H

Н

Нх

Cia

1-45

1-46

1-47

1-48 о-CNPh

«o-CNPh

o-CNPh а-СЙРЬ

Ph

Ph

Ме

1Р

Нх

Ме

iPr

«m-СМРЬ

«m-CNPh

1-49 ., 1-50

2-l6eOEt

1-51

1-52;

1-53

1-54

Ме

«iP r

Нх

Ph

1-55

1-56

Ph

Ph.Ие

1-57

1-33 .

1»34

1-35

1-36

1-37

1-38, 1-39

1-40

1-4 1.:

О-TFMPh

0-тгмРЬ

О-TFMPh щ-TFMPh:.

m-TFMPh

m-ТРМРЬ

m-TFMPh

«й-CNPh

«o-CRPh

«о-CRPh

o-CRPh

o-CRPh о-CRPh

2.,3-dkCRPh

Продолжение табл.1

2-.MeOEt Н 2-EtOEt . H

2-Рi0Е@ -H

2-MeOE t . Н

Н

Н.

Н,

К

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

29

1831476

R R1

Compound

No.

ДУР gгф РР/С/Г fif30

Продолжение табл. 1

Et

1-58 ,1-59

iPr

Ph

Нх

1-60

1-61

Н

«сНх.1-62

Cim

1-65

1-66:

Ме

Н г

Н;:

1-67

1-68

iPr

Н, 1

Нх

1-69

Ме

1-70

iPr

Н сНх

iPr

Н.

iPr

Н

Ме

iPr

Нх

3-Ме

3-Ме

З-Ме.

З-Ме.

3-Ме

3-Ме

3-Ме

Ph Ph

iP r

Нх

Cim

iPr р-FPh

3-Ме

Нх

iver

2-Ме

1-88

Нх

2-Ме

2-Ме

2-Ме

1-89

1-90

1-91

Ме

p-FPh

1-.7 1

1-72

1-73

1-74

1-75

1-76

1-77

l-78

1-79

1-80

1-81

1-82

1 — 83

1-84

1 †.8 5

1-86

1-87

2,3-diCkPh

2,3-diClI.Ph

2,3-diCkPh

2,3-diCRPh

2,3-diCiPb

2,3-diCRPh

m-NO Ph

m-NO Ph

m-ЙО Ph — 2

m-N0 Ph п1-NO P h

m-NO Ph

m-NO Ph

2 . а-NO Ph пi — NO Ph

m-NO Ph

2,:3-62.CRPh

m-NO2Ph

iп-NO P h

m-NO Ph щ- NO P-h п -NO Ph ш-NO Ph

m-NO Ph й-NO Ph

m-NO Ph

2,3-diCtt.Ph

2,3-diCRPh

m-NO Ph йi-NO Ph

2,3-diCRPh

2,3-diCRPh

2-MeOEt

2-MeOEt

p-FPh р-FPh р-Fph р-FPh;

I р-СКРki р-C tI,P h р-C tI,P h р-.TFMPh

p-TFMPh

p-TFMPh

p-FPh

p-NePh р-МеОРЬ

p-MeOPh

1831476

32

Таблица 2

R1

Ph

2-1

Ме Et

2-2

«iP r

Нх

2-3

Н сНх

Ме

2-6

2-7

iPr

2-8Их. ° 2-MeOKt Н !

2-11 «m-NO Ph

Ph.Ph

2-16

2-17

2-18

2,3-diCRPh

2,3-diCRPh

2.3- iCRPh, 2,3-diCRPh

Н

Ph

iPt

2-19

Ph

2-20

2-21

2-ИеОЕС !

Cim

2-23

2-24

2-25

Ph .I .Ph

Н

Н 1 й-TFMph

m-TFMPh

И г

Ие

R-FPh р-FPh

R-FPh

2-27

«iPe Н

2-2В

2-29

2-30

2-31 .

HX H

2-МеОЙс Н

R-FPh

R-FPh р-CRPh

Ме Н

2-33 й-NO РЬ

Н с сл г1лсй

o NO Ph

2- 2Ь

«o-NO Ph .«о-NO ph о-NO Ph

m-N0 Ph

m-NO Ph

Щ-NNOO2PPhh

m NO РЬ

2 й-NO Ph

2,3-diCRPh

2,3-diCRPh й-NO РЬ й-NO Ph

m-NO Ph

m-NO Ph й-NO Ph

2 й-NO Ph

Н

Н

Н, Ме . Н

Et Н

Ph.

Ph

Ph

Ph

33

1831476

Ar

iPr

Cim

y-TFMPh

2-35 ,2-36 р-TFMPh

R-FPh

Ме

iPr р-FPh ! р-РРЬ

Ях

Ме

«iP r

Ph

Нх

Ph р-FPh

iPr

Ме

iPr

«iP r

Нх

Ph

РЬ

«iPr

3-1

Ме

Ph

3-2

Ph

3-3

iPr

Нх

Ph

3-4

3-6

m-NO Ph

m-NO Ph

ra-NO P h

2 йi-NO Ph

Ме Ph

3-7

3-8

iPr

Ph

3-9

Нх

Ph

3 11

m-NO ph

3 — 13 сНх

Ph

2 — 37

2-38

2-39

2-40

2-41

2-42

2-43

2-44

2-45

2-46

2-47

2-48 2-49

«m-NO Ph

m — NO Ph

2,3-diCkph

2,3-diCRPh

2,3-diCRPh й-ИО РЬ

«m-NO Р h й-NO Ph

m-NO Ph

2,3 †diCR

2,3 †diCR

m-NO Ph

m-NO Ph

2,3-diCRPh

2,3-diCRPh

2 о-NO Ph

2 о-NO Ph

«о-NO P h

2 о-NO Ph ф-NO Ph

Продолжение табл.2

3-Ме

3-Ме

3-Ме . 3-Ме

3-Ме

3-Ne

4-Ме

4-Ме

4-Ме

4-Ме, ьлица3

2-MeOEt Н

1831476

35

ПРос:,олжение табл.3

Compound

No.

Д сс Г . Л

Ph

3-16

3-17

3«18

3-Д9

«iPr

Н

3-20

3-21. Р h

Ях

2-ЙеОЕй

Н

Cim Ph

3-23

3-24

3-25

Ме

«iPr

Н

R-FPh

«iPr

Нх

Н

«iP r

1Рг

Нх

Н

Я

Et -.Н

iPr Н:

Ме: Н., (PE. Н

Нх Н .

3-36

3-37

Ме

3-Ме

3-Ме

3-Ме

3-Ме

3-Ме

3-Ме

3-Ие

«iP с

Нх

Ph

R-FPh

Ме

«iPr 1Рс

Ph

РЬ

3-NO РЬ

«m-NO Ph

3-48

4-Ме

4-Ме

3-49

Нх

3-28

3-29, 3 30

3-3 1 3-32

3-33

3-34

3-35

3-38

3-39

3-40.

3 «41

3-42

3-43

3-44

3-45.

3-46 ,3-47

m-NO Ph

2,3 diCRPh

2,3-diCttPh

2,3-diCRPh

2,3-diCRPh

2,3-diCRPh

2,3-diCLPh

«ш-TFNPh

m-TFMPh

m-МО РЬ вЂ” 2

m-ИО Ph

m-NO Ph й-ИО РЬ

«m-N0 Pb

«m-N0 Ph .2

m-.NO Ph а- МО Ph

m NO РЬ

2.3-diCRPh

2,3-diCRPh

2.3-diCtPh ф-ВО РЬ й-NO Ph

m.-N0 Ph

m-NO Ph

m-NO Ph

2,3-diCRPh, 2.3-61СВРЬ

Cim Н

Ие Н

Et. Н

Ме Н

Et H

Ме. Н

R-FPh р-FPh, R-FPh

R-CRPh

I р-CtPh р-МеРЬ ф-МеРЬ

R-TFMPh

R-TFNPh у-FPh °

R-ГРЬ, R-FPh

Э7

1831476

Cia

Ме

4 — 1

4 — 2

iPr

4-3

Н

Нх

Cim

Н

4-7

4 — 8

p-FPh

Ме

g-FPh

iPг

4-10

4-11

Ph

Н.4-12

iPx

Ph

Нх

Ph

Ме

iPr

3-Ме

3-Ме

iPr

Ме

Ph

5 — 2 !

5-3

Н, Н

Ph

iPr

Нх

Н:

Ph

y-FPh

5 — 6

5-7

iPr р-FPh

5 — 8

Ph

5 — 9

iPг

Ph

Нх

Н

Ph

1Рг

Ме

3-Ме

4-Ме

iPr

4-13

4 — 14

4-15

4-16

4-17

5 — 10

5 — 12

5 — 13

5 — 14

5 — 15

m-N0 Ph

m-NO Ph

2 щ-NO Ph

m-NO Ph

m-NO Ph

m-NO Ph.

m-NO Ph

m-NO Ph

2,3-diCkph

2, З-diCRPh, 2,3-diCRPh

2,3-diCRPh

2 о-N0 Ph о-NO Ph

m-NO Ph

m-NO Ph

m-NO .Ph

:2

2 щ-NO Ph

m-NO ph ш-NO Ph

2

m-NO Ph а-NO Ph

2,3-dlCRPh

2,3-dlCkph

2,3-diCRPh о-NO Ph

2 б-NO Ph

m-NO Ph

m-NO Ph

2-NeOEt

ЗЯ

Та(-.лица 4

Н

H Ph

ТаЬл На 5

18314?6

6.— 1

Ме

6-2

6-3

iPr

Нх

6-4

Р h

6-6

y-FPh

«iP r

p-FPh

6 — 8

S-9

6-10

iPr

Ph. 6-11

6-12.

Нх

Н, Ме

Ph

6-13

6-14

6-15

iP,r

3-Ие

3 —.Ме

Ме

iPr

/ г

7-1

7-2

7-3

7.-4 3

7-5

7-6

,. 3 щ-ИО РЬ

«m-NO P h

2.

m-NO ph

2 щ-NO Ph

m-N0 Ph

«й-NO Ph ш-NO Ph

2.3-diCRPh

2,3-61СЙРЬ

2, 3-.01СЙРЬ о-NO Pn.

2 «о-NO Ph ж-NO Ph

m-002РЬ

t ,Cim

Ме

ТаЬлицаб

Н Ph

Н Р11

Н, Ph

Н Ph /

ТаЬлица7

4-FPh

4-CRPh .4-FPh

4-CRPn

4-.FPh

4-CRPh

1831476

Таолица8

«»

Соединение

При- Доза, мер мг/кг

12-часовая зона макс часов о,з макс. час оВ

ЮЮЮ

1 1

-184

6,0

10,4

1 "11

1-59

"334

5,0

6,0

7,0

6,0

7,0

0,3

12 7

12,0

11,8

11,2

11,4

7,0

11

14

-203

1-68

-218

2 "8

-172

3-8

-141

Нифедипин

-237.

Никардипин

-175

0,5 5 3

Соединение

EP-125803

-51

5,0 7,6

ЮЮ Ю се

Ю»» Ю» Ю

cr

СаО- в . CCHH2 CHHÇ в

Таблица 9

Данные протывогыпертоничеокой активнооти ооедыненый Н,ООС

Прынер Соедин Лона,» g ВР Туг Егч -зона 2«че зона нгlкй и (разница кровнного . йавленыя, 5 - б з 7

8 з 2

Е I - ЕЕ

2 I 8

3 I- I5

-4-80

-2D

-698

-252

«Д

5,0

6,0

6,0

-280 -355

9 0

5,О

4,0

«,0

4 1- го

-I07

-I)9

-Е«2

- ЕЕ

- Е4

-I89

5 I-))

6 I - 27

" Е5

-Е56

4,0

6,0

6,0 в,о

8,0

7,0

7,0 .6,0

-гг

-226

-6Е

8 Х » «59

9 I 9 ео I- гв

ЕЕ I 68 ег I- ээ

-Е«-I

-73 -73

» 22

-гэ

» ЕО

«Е«

«Е96

2Е8

-225

-247

35 -45

ЕЭ Е -«I

I4 2»8

Е5 2-9

-75

2.0

Ф,О

5,0

4,Î

-77

-209 -247

-I47 -Ебв

«14? "Е56

)6 3-В

Е8

17 3»9

Хв Е -8?

ЕЭ в,о

6,0

-I32

-I12 -ЕЕЗ

3

I

Е

I

Е

Е

I

Е

Е

3

I6,О

I2,9

I0,9 е),г в, в

I4,6

Е5,6

ЕЕ,5

I2,О

Ео,о

Е«,6

ЕЕ,б

Ю,9 .II 8 6,7

55 и .в

Ю,5

II, I

I4, I

Ю,3

18314 й

43 фололнонне табл.9

2: 3

I9 4-3

6,0

I2, I

7,9

8,0

9,9

-I46

-I72

5»»3

- I2

- П

3,0

2,0

-85

-97

6-3

- I3

6,0

-102

-98

Прннечанне: I. "-" не опгеделялн

2. Методнка нопнтаинй. н оценка, 3. Доза: игlкг б кщс дано н опноаннн. Таад а 10 и ц

Т.пл., С йыход, е

Пример Соединение

9598

120-124 (из йг.-Нех)

»8-160 (.з ИШ) 88-92

106-108

83-85

1!4-117

1-8

87

1 "15

1-20

1-39

113-114,5

100»102

1-27

48

24

66

1-59

1-54

85-88

134-136

156""160

1188-120

1-9

1-28

1-68

96-98

93

43

69.

36

63

33

56

37

1-39

1-49

95"97

166-169

104-108

13

2-8

2-9

174-177

3-8

151-155

116-118

3-9

17

1"82

104-107

107-110

19

5-3

6-3

112-116

° ВЮЮ составитель И.Дьяченко

Техред М.Моргентэл

Редактор С.Кулакова

Корректор С. Патрушева

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2540 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб.. 4/5