Способ получения 5-карбамоил-5н-дибенз[ @ , @ ]азепина

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (Я)5 С 07 О 223/24

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (и (21) 4831323/04 (22) 15.10.90 (46) 23.08,93. Бюл. ¹ 31 (31) 5322/89 (32) 16.10.89 (33) HU (71) Алкалоида Ведьесети Дьяр (HU) (72) Золтан ЦИаки, Золтан Сабо, Ласло

Франк, Тибор Тимар, Вилмош Галамб, Ференц Барта, Пирошка Корик и Каталин Хорват (HU) Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 5-карбамоил-5Н-дибенз(ЬЛ)азепина(карбамазепин), который может найти применение в химической промышленности.

Цель изобретения — упрощение способа, Поставленная цель достигается способом получения 5-карбамоил-5Н-дибенз(ЬЯазепина формулы (С01чн2 путем хлоркарбонилирования 5Н-дибенз(Ь т)азепина формулы ll

I трихлорметиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, взятым с мольным избытком

20-70%, при температуре 60-140 С, предпочтительно при 80-90 С, в неполярном ор.ганическом растворителе с последующим

„„Ы2„„1836352 АЗ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-КАРБАМОИЛ5Н-ДИ Б Е Н З(Ь, 1)АЗ Е П И НА (57) Использование: в медицине. Сущность изобретения: способ получения 5-карбамоил-5Н-дибенз(Ь т)азепина, выход 85 — 93%. т.пл. 188 — 191 С. Реагент 1: 5Н-дибенз(ЬЯазепин. Реагент 2: трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты. Реагент

3; аммиак. Условия процесса: при 60 — 140 С в неполярном органическом растворителе.

4 з.п. ф-лы. непосредственным аммонолизом в том же аппарате.

Предпочтительно использование в качестве неполярного ароматического раствори- теля ароматических углеводородов, галогенированных или алкилированных ароматических углеводородов, или их смесей, таких как бензол, толуол, смесь изо-ксилолов, хлорбензола, наиболее предпочтительно толуолэ.

Аммонолиз предпочтительно проводят непосредственно из реакционной смеси в том же самом аппарате, пропуская газообразный аммиак при температуре 50 — 90 С, лучше при 70-80 С.

Предпочтительно использование 3-5 молярного избытка аммиака с возвратом избыточного аммиака и его последующее использование, Выделение предпочтительно охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры, промывки пасты алифатическими и С5 Св циклоалифатическими углеводородами или их смесью и затем водой, 1836352

Нижеследующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают способ по изобретению, Пример 1. 86,5 r (0,5 моля) иминостильбена вносят в 1250 мл толуола и нагревают до 90 С. В этот раствор при перемешивании в течение 30- 40 мийут по каплям подают приготовленный раствор дифосгена в толуоле, состоящий иэ 45,5 мл

{0,375 моля) дифосгена и 50 мл толуола.

После добавки этого раствора в течение 30 минут содержимое кипятят, затем охлаждают до 70 С, Далее в течение 2 часов при интенсивном перемешивании через раствор пропускают 2-4 моля газообразного аммиака. Суспензию охлаждают до комнат-. ной температуры, твердые вещества отфильтровывают, дважды их промывают 150 мл гексана и дважды 150 мл воды и затем сушат.

Выход 106,1 г (90,1%).

Т.пл. 190 — I91 C, Пример 2. 96,5 r (0,5) моля иминостильбена вносят в 1450 мл бензола и кипятят, В этот раствор при перемешивании в течение 30-40 минут по каплям подают приготовленный раствор дифосгена в бензоле, состоящий из 39,5 мл (0,325 моля) дифосгена и 50 мл бензола. После добавки этого раствора содержимое кипятят в течение 60 минут, затем охлаждают до 65-70 С. Далее при интенсивном перемешивании через раствор пропускают 3 — 4 моля газообразного аммиака в течение 3 часов, Суспензию охлаждают до комнатной температуры, твердые вещества отфильтровывают, дважды их промывают 150 мл петролейного эфира, а затем дважды 500 мл воды и сушат.

Выход 109,5 г (93%).

T.ïë. 188-190 С, . Пример 3.

96,5 г (0,5 моля) иминостильбена вносят в 1000 мл смеси изоксилолов и нагревают до

120 С. В этот раствор при перемешивании

s течение 20 — ЗО минут по каплям подают приготовленный раствор дифосгена в ксилоле, состоящий из 51,6 мл (0,425 моля) дифосгена и 50 мл ксилола. После этого . содержимое в течение 20 минут выдерживают при этой температуре, затем охлаждают до 70 С.Далее при интенсивном перемешивании в течение 3 часов пропускают через раствор 3 — 4 моля газообразного аммиака. Суспензию охлаждают до комнатной температуры, твердые вещества отфильтровывают, дважды. промывают 250 мл циклогексана, затем дважды 500 мл воды а сушат.

Выход 100,1 r 85%).

Т.пл. 188-4190 С, Пример 4, 96,5 г (0,5 моля) иминостильбена вносят в 1400 мл хлорбензола и нагревают до 100 С. При этой температуре в-раствор в течение 30 минут при перемешиванйи подают по каплям приготовленный раствор дифосгена в хлорбензоле, содержащий 51,6 r (0,425 моля) дифосгена и 50 мл хлорбензола. После добавки этого раствора содержимое нагревают в течение 30 минут при 120 С, затем охлаждают до 65 — 79 С.

Далее при интенсивном перемешивании в течение 3 часов через раствор пропускают

3-4 моля газообразного аммиака. Суспензию охлаждают до комнатной температуры, 15 твердые вещества отфильтровывают, дважды промывают 300 мл гептана, затем дважды 500 мл воды и сушат.

Выход 101,6 г (86,3%).

Т,пл. 187-189 С.

Формула изобретения

1. Способ получения 5-карбамоил-5Ндибенз(Ь,1)азепина формулы i

2Б Ж !

CO«q реакцией хлоркарбонилирования 5Н-дибенз(Ы)азепина формулы fl

35 и аммонолиза получаемого 5-хлоркарбонил5Н-дибенз{Ь,1)азепина формулы III !

40!

СОС1 газообразным аммиаком, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что хлоркарбонилирование проводят трихлорметиловым эфиром хлормуравь45 иной кислоты, взятым с малярным избытком

20-70%, при температуре 60 — 140 С, предпочтительно при 80 — 90 С, в неполярном ароматическом растворителе с последующим непосредственным аммонолизом в том же аппарате, 2, Способ по и. 1, отл и ч а ю щи йс я тем, что в качестве неполярного ароматического растворителя используют ароматические углеводороды, галогенированные или

55 алкилированные ароматические углеводороды, или их смесь, такие как бензол, толуол, смесь изоксилолов, хлорбензол, предпочтительно толуол.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ ай с я тем, что аммонолиз 5-хлоркарбонил-5Н-ди1836352

Составитель А.Орлов

Техред М.Моргентал

Корректор О.Густи

Редактор Т,Иванова

Заказ 3004 Тираж, Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 бенз(Ь,1)аэепина формулы III проводят непосредственно из реакционной смеси в том же самом аппарате. пропуская газообразный аммиак при температуре 50- 90 С, предпочтительно 70 — 80 С, 5

4. Способ по и, 1, отличающийся тем, что аммонолиз проводят 3 — 5-малярным избытком газообразного аммиака с возвра10 том избыточного аммиака и с последующим его использованием.

5. Способпоп.1,отличающийся тем, что выделение 5-карбамоил-5Н-дибенз(ЬЯазепина проводят охлаждением до комнатной температуры, промывкой пасты алифатическими или Св — Ca-циклоалифатическими углеводородами или их смесью и затем водой.