5-замещенные производные 5н-дибенз(в, )-азепина, как промежуточные продукты синтеза соединений, обладающих психотропным действием, и способ их получения

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1 и 626094 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 20.08.76 (21) 2389502/23-04 с присоединением заявки №вЂ” (51) М. Кл.-

С 07D 223/24

Гааударственнык иамите1

Совета Министров СССР (23) Приоритет — (32) 20.08.75 (31) 30823 (33) НРБ (43) Опубликовано 30,09.78. Бюллетень ¹ 36 (53) УДК 547.891.2..07 (088.8) ла делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 21.08.78 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Атанас Георгиев Георгиев и Христо Петров Даскалов (НРБ) Иностранное предприятие

ДСО «Фармахим» (НРБ) (71) Заявитель (54) 5-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н-ДИБЕНЗО(Ь, f) АЗЕПИНА КАК ПРОМЕЖУТОЧНЬ!Е ПРОДУКТЫ СИНТЕЗА

СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ПСИХОТРОПНЫМ

ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является получение 5-замсщенных производных 5Ндибенз (Ь,Ц азепина, в которых в качестве заместителя находится остаток тиокарбами5 новой кислоты, т. с. остаток формулы

Изобретение относится к области получения новых производных дибензо(Ь,f) азепинов, которые могут найти применение в медицинской промышленности.

Известны производные 5- (карбамоил) -5Ндибензо(Ь,/ ) азепина общей формулы 1а

10 та

С

Ф

0 11Б

Согласно изобретению предлагается способ поч) чепия 5-замсщснных производных

5Н-дибепз(Ь, f)aзспина общей формулы 1

R, R где R> и R2 — атомы водорода или углеродуглеродная связь, как хорошие противоконвульсивные средства, которые получают взаимодействием соединения общей формулы

Г -

Y Х где R> и Уз — атомы водорода или углерод-углеродная связь;

Х вЂ” атом серы или группа — $СНз, Y — группа МН2, NHCOCgHg, 25

Н где R и R> имеют вышеуказанные значения, последовательно с фосфеном и аммиаком. 30 пли =NH, Союз Советских

Социалистических

Республик

С

% з

626094

65 причем двойная непрерывная и пунктирная линия (-- — — — — ) представляет собой простую или двойную связь между С вЂ” Х илн С вЂ” Y, и в том случае, когда связь между С вЂ” Х является двойной, между С вЂ” Y связь простая, и наоборот, заключающийся в том, что на соединения общей формулы II где gI u Rq — атомы водорода или углерод-углеродная связь, действуют бензоилизотиоцианатом.

В результате получают целевой продукт, где Х обозначает атом серы, à Y обозначает группу — КНСОС6Н5, с очень высоким выходом.

Полученные бепзоилтиокарбамоильные соединения имеют очень высокую степень чистоты и без дополнительной очистки могут быть применены по желанию для получения тиокарбамоильных производных посредством гидролиза, проводимого в щелочной среде.

Установлено, что этот сложный процесс в сильной степени зависит от концентрации применяемой гидроокиси щелочного металла. При переходе определенной концентрации гидролитически процесс полностью нарушается, и вместо желаемого тиокарбамоильного соединения получается исходное гетероциклическое соединение. При более низкой концентрации по сравнению с необходимой гидр олитичес кой реакции вообще не происходит, так что границы, в которых предпочтительно может варьироваться концентрация гидроокиси щелочного металла в отношении оптимального осуществления гидролиза, оказываются очень узкими. При поддержании необходимых условий процесс гидролиза протекает очень гладко н с высоким выходом получается желаемое тиокарбамоильное производное оошей формулы 1, в которой Х обозначает атом серы, à Y представляет собой аминогруппу (выход почти количественный) .

Тиокарбамоильные производные по желанию могут быть подвергнуты S-метилированию иодистым метилом, причем с количественным выходом могут быть получены изотиуропиевые соли общей формулы I, в которой Х обозначает — 5СН, à Y представляет е о собой группу . 1щ . Для оптимального осуществления S-метилирования важно подобрать подходящий растворитель. Преимущественным образом применяют такие орга15

4 пические растворители, как кетоны (например, ацетон) и ароматические углеводороды (бензол, ксилол), сложные эфиры низших кислот жирного ряда или смеси растворителей.

Полученные изотиурониевые соли по желанию могут быть введены в реакцию с такими сильными неорганическими основаниями, как гидроокись натрия или калия, или со слабыми неорганическими или органическими основаниями, например, кислым углекислым натрием, аммиаком, пиридином, и так далее, в результате могут быть получены соединения общей формулы I, в которой Х обозначает группу — SCH>, à Y представляет собой группу ==NH.

Полученные в соответствии с описываемым изобретением соединения являются ценными промежуточными продуктами для синтеза лекарственных средств. N-Бензоилтиокарбамоильные производные применяют для получения тиокарбамоильных соединений, которые в свою очередь служат исходными веществами для получения изотиурониевых солей и оснований. Из последних посредством щелочного гидролиза получают соединения, обладающие используемым на практике психотропным действием.

Пример 1. 5-(N-Бензоилтиокарбамоил)5Н-дпбенз (b,f) азепин.

5,12 г (0,0642 моль) роданида аммония растворяют при комнатной температуре в

24 мл ацетона и к прозрачному ацетоновому раствору быстро прибавляют 6,72 r (0,0464 моль) хлористого бензоила. Тотчас образуется осадок хлористого аммония. Суспензию еще перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, после чего к ней прибавляют по каплям в течение

30 мин ацетоновый раствор 7,72 г (0,04 моль)

5Н-дибенз (b,j) азепина в 154 мл ацетона.

После завершения прибавления по каплям указанного раствора 5Н-дибенз (К/) азепина суспензию нагревают при перемешивании до температуры кипения и перемешивание при этой температуре продолжают в течение 4 1. Затем отгоняют 104 мл ацетона, остаток в колбе охлаждают до температуры

25 С, суспензию фильтруют и осадок на путч-фильтре последовательно промывают

30 мл ацетона и 84 мл холодной воды. После сушки получают 10,6 — 10,7 г 5-(N-бензоилтиокарбамоил) -5Н-дибенз (Ь,f) азепина с температурой плавления 160 †1 С (разложение) . После перекристаллизации из смеси этилового эфира — уксусной кислоты и уксусной кислоты получают продукт с температурой плавления 164,5 †1 С (разложение) .

Мол. вес. 356,44.

Вычислено для С22Н16К ОБ, 7о: С 74,13;

Н 4,52; N 7,86; $9,00.

Найдено, о о: С 74,30; Н 4,68; N 7,85;

$8,81.

626094

ИК-спектр: суспензия в Nujol ч<ктт> — — 3400 см —, v1QQ)= 1730 см

Пример 2. 5- (N-Бензоилтиокарбамоил) -10, 11-дигидро-5Н-либенз (b, f) азепип.

5,12 г (0,0642 моль) роданила аммония растворяют при комнатной температуре в

24 мл ацетона. Затем к полученному прозрачному раствору быстро прибавляют

6,72 г (0,0464 моль) хлористого бензоила.

Тотчас образуется осадок хлористого аммония. Суспензию перемешивают в течение часа при комнатной температуре и затем прибавляют к пей по каплям в течение

30 мин ацетоновый раствор 7,8 г (0,04 моль) иминодибензила в 154 мл ацетона. Затем суспензию нагревают при перемешивании в течение 4 ч при температуре кипения.

После охлаждения суспензии до комнатной температуры отфильтровывают осадок хлористого аммония и промывают 30 мл ацетона. Объединенные ацетоновые фильтраты затем упаривают с целью отгонкн ацетона.

К полученному в остатке маслообразному продукту прибавляют 60 мл этилового эфира уксусной кислоты. После охлаждения до температуры 5 С отфильтровывают закристаллизовавшийся продукт, который промывают этиловым эфиром уксусной кислоты до тех пор, пока фильтрат не становится бесцветным. В результате получают 6 г 5-(Nбензоилтиокарбамоил) -иминодибензила с температурой плавления 151 — 152 С (разложение). После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты температура плавления продукта составляет 156,5—

157 С (разложение):

Мол. вес. 358,46.

Вычислено для С„НтцХ.OS, /О. С 73,72;

Н 5,06; N 7,82; S 8,94.

Найдено,, . С 74,50; Н 4,90; N 7,80;

S 8,67.

ИК спектр: суспензия в Nujol

v1i-н>=3160 см — ; v(co1=1715 см — .

Пример 3. 5- (Тиокарбамоил) -5Н-дибенз(ЬЯ азепин.

3,56 г (0,01 моль) 5- (N-бензоилтиокарбамоил) -5Н-дибенз (b,f) азепина суспендируют в 37,5 мл холодной воды, к приготовленной суспензии дооавляют 3,6 мл 30 /О-ного водного раствора гидроокиси калия и образовавшуюся суспензию нагревают при перемешивании до температуры кипения. Получают окрашенный в желтый цвет раствор, из которого спустя 15 мин происходит оса>кление продукта реакции (5-тиокарбамоилиминостильбена). После нагревания при температуре кипения в течение 2,5 ч суспензию охлаждают до 25 С. 5Келаемьтй продукт отделяют фильтрованием через нутч-фильтр, в достаточной степени промывают его холодной водой (25 С) до тех пор, пока значение рН промывных вод не становится равным 5. После сушки при температуре 50 С получают 2,38 г 5- (тиокарбамоил) -5Н-дибенз(5,/) азепина с температурой

192 — 194 C. После перекристаллизации пз бензола получают продукт с температурой плавления 197 — 197.5 С.

Мол. вес. 252,34.

Вычислено для CäÍ N.S, птр. С 71,39;

Н 4,79; Х 11,10; S 12,71.

Найдено, /О. С 71,00; Н 5,10; N 11,00;

S 12,47.

Пример 4. 5- (Тпокарбамоил) -10,11-дигплро-5Н-диоенз (b.f) -азепин.

3.58 г (0,01 моль) 5- (М-бензоплтиокарбамоил) -иминолпбензпла суспенлируют в

37,5 мл xoëîäíîé волы, к приготовленной суспензии прибавляют 3,6 ътл 300/О-ного раствора гидроокисп т.алия и суспензию нагревают при персмепптванип ло температуры кттпения. Из полученного бесцветного раствора спустя 15 тттн на шнает осаждаться продукт реакции 5- (тиокарбамоил) -иминодибеттзил. Через "..5 ч нагревания прн температуре кипения производят охлаждение суспен:.пп до 25 С, желаемый продукт отделяют филь-;рованпсм через нутч-фильтр, промывают его в достаточной степени холодной водой (25 С) до тех пор, пока значение рН промьтвных вол не становится павным 5.

После суптктт при 50 С получают 2,4 г 5-тиокарбамоилпмиттолибспзила с температурой плавления 207 †2 С. После перекристаллттзатттттт ттз ксилола прод кт имеет темпераvnv пл авленття 213.5 — 215 С.

Мол. вес. 254,36.

Вычислено лля CäH;,N.S. %.

С 70,83; Н 5.55: N !!.О1: S 12,61.

Найдено, О/„: С 71.50; Н 5.00; N 11,20;

$12.37.

Пример 5. 5- (S-Метплнзотиокарбамоил)5Н-либенз (6,() азепттттгилроиодит.

2,52 г (0,01 моль l 5- (тиокарбамоил) -5Hдибенз(Ь,Ц азепина растворяют в 50 мл ацетона при температуре кипения. После охлаждения прозрачного апетонового раствора до техтпературьт 25 С к нему добавляют 1,71 r (0,012 моль) иолистого метила и раствор снова нагревают до температуры кипения. Через 5 мин после начала нагревания при температуре кипения начинается осажленис продукта реакции — гилроиолида

5-(S-метилизотиокарбамоил) - 5Н - дибенз (ттЯ азепина. Нагревание при температуре кипения ацетонового раствора продолжают етце в течение 4 ч. Затем продукт отделяют фильтрованием через нутч-фильтр. Осадок на фильтре промывают 15 мл ацетона и сушат при температ ре 50 С. В результате получают 3,60 г 5-(S-метилизотиокарбамоил) -5Н-либенз (Ь,т1 азепингидттоттолттла с температурой плавления 187 †1 C. После перекристаллизацип из воды получают прод кт с техтперат рой плавления 189—

192 С, Мол. вес. 394,28.

Вычислено для C gH)5INgS, /о. С 48,74;

Н 3,84; N 7,11; S 32,18.

626094

N 6,30;

Найдено, %: С 49,00; Н 4,10;

S 31,00.

Пример б. Гидроиодид 5-(S-мстилизотиокарбамоил) -10,11-дпгидро - 5Н-дибепз (b, f)азепина.

2,54 г (0,01 моль) 5- (тиокарбямоил) -иминодибепзила растворяют в 240 мл бепзола при температуре кипения. После охла>кдения бензольпого раствора до температуры

30 С прибавляют 1,71 r (0,013 молт.) иодистого метила. Раствор нагре ают в течение

4 ч до комнатной температуры. Рсат:. .тионный продукт, гидроиодид 5-(S-метилизотиокарбамоил)-иминодибензила, отделяют посредством фильтрования через путч-фттль-р, промыгают eto 10 мл бснзола и сушат nntt

50 С. В результате получают 3,4 г гидроиодида 5- (S-метплизотиокарбамоил) -нмннодибеттзила с температур"рой плавления 183—

185 C (разло кеттие) . После перекристаллизацни из воды пол чают продукт с температурой плавления 184 С (разложение).

Мол. вес. 396,29.

Вычислстто для C)(;Ht;INgS, Н 4,32: М 7,07; S 32,02.

Найдено, %; С 49,00; H 4,10; N 6,94;

S 31,66.

При.,тер 7. 5- (S-Метилпзотнокарбамоил)5Н-дибенз t b, f) аз епин.

10 г (0,0254 моль) гпдроиодида 5-(S-метилизотиокарбамоил) — 5Н - дибепз (Ь,f) язспина растворяют прн ко;tttat ttott темпсратуре в 100 мл метилового спирта У, про;ðà÷ному метаттольттом растгору прибавляют по каплям 15 мл 8%-ного водного раствора гидроокиси натрия и гомогенный раствор дополттителььто перемешивают в течение

15 мин. Затем к раствору прибавляют 200 мл воды в форме тонкой струи. После перемсшпвания в течение 2 ч отфильтровывают образовавтттнйся осадок, кототтьтй Ittto Tht53ют водой до значения рН 5. Выход 5-(S-метилизотиокарбамоил) - 5Н-дибеттз(Ь.Ц язепина составляет 5,8 г, прттчетт про,акт имеет температуру плавления 118 †1 С, После пепекристаллизации из циклогекся. а прод кт имеет температуру плавления 123—

125 C.

Мол. вес. 266,37.

Вычислено для С1 Н; К.S, %: С 72,14;

И 5,30; N 10,52; S 12,03.

Найдено, %: С 75,10; Н 5,80; N 10,80;

S 12.37.

ИК-спектр: суспензия в Ыттто1 тттгттт=3340 см — .

Пример 8. 5- (S-Метилттзотнокярбямонл)—

10,11-дттгидро-5Н-дибенз (b,f) азспин.

10 r (0,0252 моль) гидроиодида 5- (S-мстилизотиокарбамоил)-10,11 - дигидро - 5Hдибенз(Ь, )азепина растворяют при комнатной температуре в 100 мл метилового спирта. К прозрачному метанольному раствору ппттбявляют 15 мл 8%-ного водного раствор» гтт,iттr<-:т<ттвтт ття рия и раствоп перемеши1тч! ", г ::тетнтс мин При комнатной тем10

65 пературс. Затем к раствору прибавляют

200 мл воды в форме тонкой струи. После псремешивания в течение 30 мин производят фильтрование и полученный осадок промывают водой до значения рН 5. Выход 5(S-метилизотиокарбамопл) - 10,11-дигидро5Н-дибенз (b,f) азепина составляет 6,0 г, причем продукт имеет температуру плавления

96 — 97 С. После перекр исталлизации из циклогексяня получатот продукт с темперарой плявлс.тия 100 — 101 С.

Мол. вес. 268,38.

Вычислено для CtgHtpNS, %:

С 71,61; Н 6,01; М 10,44; S 11,95.

Найдено % С 71 80; Н 5 50; N 10 80;

11,65.

ИУ,-спектр: суспензия в Nujol тткт-тт=3290 см — .

Формула изобретения

5-Замещенные производные 5Н-дибенз(Ь,т ) азепшта общей формулы

C

1,, \ т где Rt и R2 — атомы водорода или углерод-мглеродная связь;

Х вЂ” атом серы или группа — ЬСНз

Y — группа — NH2, --ХНСОС,Н,, ? или =NH, причем двойная непрерывная и пунктирная линия (- -- — — ) представляет собой простую или двойную связь между С вЂ” Х или

С вЂ” Y, и в том случае, когда связь между

С вЂ” Х является двойной, между С вЂ” Усвязь простая, и наооорот; как про ежуточные продукты синтеза соединений, облядатотцих психотропным действием.

2. Способ получсштя соединений по п. 1, отличающийся теit, что на соединение общей формулы где Ri и R> — атомы водорода или углерод-углеродная связь, действуют бензоилизотиоцианатом с последующим выделением целевого продукта или дальнейшим переведением его в амин, илн

626094

Составитель И. Бочарова

Техред Н. Рыбкина

Корректор О. Тюрина

Редактор Л. Герасимова

Заказ 1639/14 Изд, Ко 631 Тираж 526 Подписное

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, g соль амина, или в имин известными приемами.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Ха 2762796, кл. 260 — 239, опублик. 1956.

2. Патент США Ма 2948718, кл. 260 †2, опублик. 1960.