Полиуретановая композиция

 

Использование; для изготовления дренажных, ннтубационных трубок катетеров, аллоимплантатов длительного действия (сердечнь Х клапанов, протезов кровеносных сосудов). Сущность изобретения композиция, включающая полиокситетраметиленгликоль моим 1000. 4,4 - дифенилметандиизоцианат, 1,4-бутандиод дополнительно содержит диоксидин Материад полученный на основе такой композиции , предотвращает инфицирование ран, характеризуется повышенной биологической совместимостью и низкой гистотоксичностью 4 табл

ОПКСАНИЕ ГЗОБРЕТЕНБЯ

K ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации тто патентам и топарным знакам (21) 4768011/05 (22) 19.09.89 (46) 1511.93 Бюл. Мя 41-42 (71) Институт органической химии AH Украины; Киевский научно-исследовательский институт урологии и нефрологии Минздрава Украины (72) Чуприн ВЛ; Возианов А.Ф„Руденко А В.; Пхакадзе ГА; Носов АТ„Буренко Г.В.; Луговская Г.Г

Гладырь И.И„Васильченко ДВ. Паращенко И.О. (73) Возианов Апександр Федорович (54) ПОЛИУРЕТАНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ (в) <О (и) 2ОО2773 1 (57) Использование: для изготовления дренажных, интубационных трубок катетеров, аллоимплантатов длительного действия {сердечных клапанов, протезов кровеносных сосудов). Сущность изобретения: композиция, включающая полиокситетраметиленгликоль молм.1000, 44 — дифенилметандиизоцианат, 1,4-бутандиол, дополнительно содержит диоксидин. Материал, полученный на оа ове такой композиции, предотвращает инфицирование ран, характеризуется повышенной биологической совмес— тимостью и низкой гистотоксичностью. 4 табл.

2002773

Допустимая концентрация не выше 500 мг/м .

Диоксидин: (1,4-ди-N-окись 2,3-бис-(оксиметил)хиноксалина.

Политетраметиленгликоль ограниченно растворим в воде и харашо растворим в спиртах, эфирах, кетанах и других органических растворителях. Применяется при производстве полиуретанов, - 4,4 -Дифенилметандиизацианат — псевдокристаллическое вещество бесцветное или светло-желтого цвета. Температура кипения 194ОС/4 мм рт. ст. л, 4,4 -Дифенилметандиизоцианат атно- 1 сится к черезвычайна опасным веществом 1 класса опасности па ГОСТ 12.1,007-76..Пре-. дельно допустимая концентрация в воздухе рабочей зоны — 0,05 мг/м по ГОСТ

12„.1.006-76 4,4 -действует слабее других диизоцианатов. После однократного вдыхания вызывает эозинапению. Раэдра>кает дыхательные пути, слизистую оболочку, кожу. В тяжелых случаях — астмоподобные явления с дальнейшим хроническим поражением легких.

4,4 -Дифенилметандиизоцианат применяется при производстве палиуретанав.

1,4-Бутандиол — бесцветная жидкость, смешивается с водой и спиртами, мало растворим в эфире. Температура плавления—

20,9 С, температура кипения — 203 С. Применяется в органическом синтезе, при производстве полиуретанов и найлонав, а также в качсстве растворителя, 3

При вдыхании насыщенных паров 1,4бутандиола животные не погибаюбт ни при однократном, ни при повторных (30 раз) 2часовых воздействиях. Хронические опыты с высакодисперсным аэрозолем 1,4-бутан- 3 диола в концентрации 1,5 — 2,0 мг/и (зат равки по 4 ч в день в течение 4 мес) во время .отравлений показали вялость животных, а после всего периода воздействия у белых крыс гистологически отмечены слабо выра>кенные разрастания межуточнай ткани и эмфизема легких, В тех же условиях пары

1,4-бутандиопа в концентрации 0,3 — 0,5 мг/л, достигаемой лишь при падагреве вещества, не вызвали никаких выраженных изменений. При погружении хвоста белой мыши в неразбавленный 1,4-бутадиол симптомов общего отравления не было, эффект ограничивался слабой краснбтой. Пад влиянием 1,4-бутандиола возникает слабая краснота коньюнктивы глаз, исчезающая через 2-4 ч, Прй повторном введении 1,4-бутандиола в ко ь|анктивальный мешок глаза эффект не усиливается, Диоксидин — зеленовато-желтый кристаллический порошок беэ запаха. Мало растворим в воде и спирте; рН 1;4-ного раствора 5,2-7,2, Диоксидин широко применяются в медицинской практике. Подобно хиноксидину, он является антибактериальным препаратам широкого спектра действия. ЭффектиВ8Н при,инфекциях, вызванных вульгарным протеем, синегнайной палочкой, палочкой дизентерии и палочкой Фридлендера, сальмонеплами, стафилакокками, стрептококками. Материал, в состав которого входит диок&дин, является антибактериальным средством. При этом диоксидин снижает температуру размягчения полимерного материала (палиуретана (со 160 до 129 С}).

При 120 С диоксидин сохраняет свою активность, чем отличается от других лекарственных препаратов, используемых при изготовлении имплантатов. Срок службы имппантатав по изобретению до 30 лет.

Композицию готовят следующим образом.

В реактор, снабженный мешалкой с гидрозатвором, термометром, обратным холодильником с хларкальциевой трубкой, предварительно продутый осушенным над

Р20 аргоном, помещают навеску осушенного полиокситетраметиленгликоля мол. м. I 000 и свежеперег .бранного 4,4-дифенилметандиизоцианата. Перемешивают 1 ч при

70 — 75 С. затем реакционную смесь охла>кдаютдо 40 С и определяют содержание свободных изоцианатных групп (теоретическае число изоцианатных групп — 6,439 Q. После достижения расчетного изоцианатнога числа в реакционную смесь вводят 1,4-бутандиол и диаксидин, Перемешивание ведут еще

5 мин, после чего реакционную смесь выпивают в формы, выдерживают при 20 — 25 С в течение суток. Затем готовый полймер извлекают из форм и измельчают до размера частиц 0,1-0,3 мм.

При необходимости измельченный полимер перерабатывают в изделия, используя традиционное оборудование для термопереработки термопластичных полимеров.

Температура переработки полимера 110135 С.

Механический испытания проводят на разрывной машине ГИ-1000 по ГОСТ

11262-80, определяя. разрушающее напряжение o и относительное удлинениее, а также модуль упругости при 100 -ном удлинении Е1аа по ГОСТ 9550-81.

Характеристическую вязкость полимеров определяют с помощью вискаэиметра

Убеллоде графической экстраполяцией значений приведенной вязкости растворов

2002773 поли14еров в интервале концентраций 0,51,0% при 290 К к нулевой концентрации (растворитель — диметилформамид), Для определения антибактериальной актиВности полученноГО пОлимеря используют метод дисков, Динамику 1)ыхода диоксидинэ из полИ!!8PB OI iPOj)6JI. ПО CJI8f)g К)Щ8й МЕТОДИКЕ.

В стеклЯнную емкость помеща!От навеску полимера и заливают ее 100-кратным

Ф избытком раствора высокой ионной силы (1%-нь!Й Водный растВОр хлорида натрия), после этого выдерживают полимер при

f)(;Tp5NRf)BHML и при 40оГ риаз))ич)1ые flpof48 жутки времени 1и оп!ределя!От концентраци1о 1!40кс)4д1!Па В и ромы Вных водах (;rleKTpoq)отометрически при 505 нм.

Био!) Огическу10 совместимость и биолоп)ческую инертность полученного полиме. ра определя!от, исследуя тканев1ге реакции в месте имплантации, а также по изменению физико-механических параметров в процессе имплантации и после выдерживания полимера в модельном растворе(1,0,М рBcTDop серной кислоты), Для сравнения в таких >ко 2 услОвиях исГ1ить1ВЯ10т и Г10л14146;), Вь1б1ран" ный в!(эчестВе прототипа.

П р и ff 8 р ы 1-7, В данных примерах

c0oT«0LLI6IIие ко19понентпв подобрано таким 012рЯЗОм, чтобы получен 19ые полиме!2- «)

I! Ые Образцы имели наибольшу!О физико-механик-!eску!О прочность, биологическую инертность, наилучшую биосовмести 40cTI и Янтибактериальну!О активность по От)!Ошен19к) к Госпитo)1 ьным штяммам 3

К919КРООРГЭНИЗМОВ.

П р и 14 е р ы  — 17(контрольные). Из этих

ПРИ 98PÎB ВИДНО, !ТО ИСПОЛЬЗОВЯНИЕ КОЛИ-!

6ств Kof«f)QHOI!Tof выше и ниже гра11ичных зíа -Iений заявляемoго материала ведет к рез!(ом, l ухудшеник) покаЗятелей заяв))яе м,! х f) /!931!3KOB.

Данные по загрузкам ре";,гентов по примерам 1-17, их физико-механические показс1тели, !413менени8 физико-ме>(анич8ских 4 свойств при эксплуатации их в модельном растворе, ант1лбактериальная активность исходных полимерОВ В Гlроцессе импланта- . ции и в процессе вымывания приведены В табл, 1-5 соответственно, 5

20

40 чэстся ОчэГОВЯЯ фраг!лентация LIQJIQKHL9cTI!x структур. Единичные гладкомышечные клет50

«I3f96H6I9I9If физико-механических покаЗателей и харэкте;)истической вязкости после гидролиза Образцов полимерного мэт6014Я ла в f40(LpJI),HQ f 9 QB(,"творе «В спок 00 сут отражены в табл, 2, Испытания по!(азали Вы QKy!o устойчиf9ocTb пол!лмерного материала I)а осноВе кОмпОзиции по изОбр6тениlО при ускоренн1,гх испытаниях в модельном 1)астворе: рэзрывная проч!!ость после 60 сут эксплантации уменьшается лишь на 1,91%, а характеристическая Bязкость — HB 5,20%.

Из синтезированных полимерных материалов бь1ли изготовлены дренажи медицинского назначения и имплянтированы животным HG cpÎK 30 Днеи, В различньlе сроки (через 3, 6., 10 и 30 суток) животных выводили из опыта (по 3 в каждый срок) и

1лэучали антибактериаг1ьную активность имплантированных подкожно дренажных трубок и морфологичаскую характеристику пр1илегающих мягких тканей и кожи животных на всем протяжении (10 см) дренэлсно1! трубки, Таким OGPB3014, изУчение BHTI90BKTePifэльной BKT)!DHocTI эл6146нтов Pt)6HB:!(I!biõ трубок диаметром 5 мм 11 Высотой 2 141.9 показало, что после имплантации в течен 96 30 сут происходит постепенное Вымывание антибактериального компонснта — диоксидина В окружающие ткани, К мол96!9ту окончания срока испытаний материал еще сохранял сво1о янтибэктериальну!0 активностьь.

ЬОО(!)Олог!1«16ские исс)16ДОБЯния PBIQT следующий результат, Э суток.,)пидермис.несколько оте leH и представлен 2 — 3 рядами ороговевших клеток. Волосянь16 фолликулы неравномерно расширены, Непосредственно В соединительной ткани кожи — дерме явления выражен ного отека с расширением и полнокровием сосудов, а также очаговыми интерстициальными кровоизлияниями. Резко нарушена гистоархитектоника волокнистых структур. Коллагеновые и ретикулинoBûå волокна располагаются без оп Р6Деленной OP!96! ITBL !)II, хаОт19iffIQ. От)48 ки (волоKHý) резко отсчны и фрагментированы. Рыхлая соединительная ткань на границе дермы и мыше нного слоя, а также прослойки жировой ткани отечны. Помимо набухания Волокнистых структур видна довольно ограниченная, не резко выраженная лейкоци гарная инфильтрация, которая очагово распространяется между пучками мышечных волокон. Пучки мышечных волокон резко отечнь! 6 osB!of)f !r 9 миоли. )а14 мышечных клеток, К зоне раневого канала очаговый некроз мышечной и соединительной ткани с Нер63КО выраженной f!8p!IPOKBJII— ной воспалительной инфильтрацией.

6 сут. Несколько увеличива!отся явления отека мышечной и соедини Гельной тKани, НЯ1)уц!ЯетсЯ ГистОЯрхитектоника мышечных волокон зэ счет отека. В межмышечн 019 сов гинит6льной т кэ11и 0 Iзго вал вос2002773

Таблица 1

Загрузка реагентов, мас. ч. по примерам 1-17

1,4-Буг

5о

6, 32,16

59,60

3,92

31.,80

32,33

58,48

6,20

57,50 палительная, преимущественно лейкацитарная инфильтрация встречаются лимфоидноклеточные инфильтраты, располагающиеся периваскулярно. Расстройство кровообращения носит выражен- 5 нь.й, но очаговый характер и заключается г»реимущественна в пал»»акровии и j)BcLUN рении сосудов и в очаговых интерстициальных кровоизлияниях. Эпидермис с явлениями умеренно выраженного отека. B 10 дерме очаговая периваскулярная лейкацитарная инфильтрация.

10 сут. Значительно снижаются явления отека дермы и ль»шеч»»ой оболочки. Эпидермис практически не изменен (от 2 до 5 рядов 15 ороговевших клеток), В дерме отмечается увеличение количества волокнисть»х струк. тур, которые в связи с уменьшением отека приобретают нормальный вид, Появляется очаговая лимфоидноклеточная и»»фил»ьтра- 20 ция и резко уменьшается лейкоцитарная инфильтрация, Инфильтрация располагается г»реимуц(ественно возле интраорганных сосудов. Б мышечном слое отмечается наличие небольшого отека и очаговый миализ 25 мышечных волока»». Воспалительная инфильтрация в мышечном слое практически отсутствует.

1 месяц. Зона ра»»евого канала зараще на волокнистой соединительной тканью, са- 30 держащей большое количество сосудов и очагов инфильтрированной лимфоидными клетка»ли, Перифокальная. зона окружена вновь сформированной соединительнсй тканью. Воспалительная инфильтрация в 5 зоне раневого канала отсутствует, Изучение структурной целостнос»и TKBней в области раневого канала при наличии в нем дренажа показало, что в течение первых 2-5 сут имеет место явление нерезко выраженного отека эпидермиса, дермы, мышечного слоя и межмышечной соединительной ткани на фоне умеренно выраженного нарушения интраорганного кровообращения, очаговой преимущественно перифокальнай воспалительной инфильтрации.

Начиная с 10 сут после эксперимента, уменьшаются явления отека тканей и начинается формирование соединительнотканнбго рубца с наличием очаговой лимфаидноклеточной инфильтрации. Чер»ез 1 мес после постановки эксперимента морфалагическое состояние ткани в области рубца (кожа. мышечная ткань) практически не отличается от нормы.

Кроме того, материал обеспечивает изготовление из него изделий традиционными методами, что гарантирует стабильность качества изделий в масштабах массового производства и в течение многих лет эксплуатации, (56) Авторское свидетельство СССР

К. 876128, кл, А 61 F 2t00, 1983.

Авторское свидетельство СССР

f41050699, кл. А 61 Б 17/00, 1985.

Патент СССР М 1099846, кл. С 08 G

18/22, опубли к. 1984.

Витур Т-1533-90, ТУ 6-05 — 221-914 — 87, 2002773

C) .з

32,26

31 93

32, 1 О

5,04

5!1,.23

6 42

54.,63

2Я1

32,39 11 1 о !

5,67

2ЯЗ

6,07!

5-.) 1 !

3 74

32, <О

6,00

2ЯО

6,18 !

6,10

Зо л.!

3,04

12

Г.!

:::,(6

,63

6,00

"."3 Р i !,) ()О

2 10!

3 т ! ! !

5 о1!

4,33

3 i,89

6,20

33,06

72

О

3 1,.70

4,00

)<.:о

Таблица 2

Г1о!,анатоль! д

1,!С>:07!!!ь:и t

,;;ä тоpидл !

l! !!

20

ЗО

12,35 1 2,50! 2,IJО 1 2,40

12,50

1600

450

800

0,036

0 ОЗР

0,038

= J

0,037

0,037

0,036!

1 .

1!!!

,,; Г Ië- Q .!.ii- . 1, ;с- ! ° . ) /.

l !

Г!. . :С;Г„а!:Те-.!-.!ис; и-!ескал1!!!!

1

12,60 !

I ! ; r1sy1

Продолже!!ие табл. 1

После Г!!дуол!1аа, В те!!серие, сут

8 63

Ш Р.О ю CO

8 С

LLI "::

Е .0

Х

I о

QI

Е

S с

Ф и

2 (» Ф

Зс: щБ

С5

IIQ

Ю

IQ

О.

Ф

О.

Ф

Ф и о

Б Ф л о

LD .Щ

D.

Ю о о

Е

С1.

Ф

I(D й" и о

n („ ш.Б

ПЗ

Б

О (D

IK о о

4) ЗБ

С о х и :ь

CI.

Б

:-к

IQ

1»

cQ

r„

Е

Ф

С и о

1»

CO

Щ

CI.

Ф

1CQ

Ж а о

CL (D

Е с о (М

Iо

С2.

IQ

D. х х

S

Е

S .6.

Ф

Z (D

Б

Ct СЧ Ф С!Ъ CCI W 0 iO СЧ С Ъ C Ý С Э

СЧ СЧ

In CI) EA (Q i ОЭ С0 .СЧ СЭ C4 СЧ СЧ

in w О сосо

W W СЧ rr С. » С З сч сч - М сч Сч ооооооо сэ о и с.з ж сч сч 1 счсО Г»осОс1

СЧ " С 4 С4 С 4 СЧ сп о в.э I о со

СЧ .СЧ С) "4 СЧ СО С 4

СО lh ln i О> ОЭ о !сч.!с»с

СЧ СЧ - СЧ Сч СЧ

ООООООО о осОос"э с- C) СЧ CD P) CV t

Г0 С 4 С ) СЧ СЧ С"Ъ С 4

Cci о

СЧ СЧ 6Ъ Ф СЧ С Э Сч с» т» ; с- » ч»

C) .Ю. ln ln - C7) О) .

М NСГСЧЧ Y)сб

СМ С 4 - СЧ СЧ СЧ ооооооо воaооoв

F CAОtACOШСО

С ) .СЧ с! С 4 С 4 С"3 С 3 . са о е со со о в сч сч с > е сч с э сч сВ

С3 К СЧ С»Р СЪ

С 4 СЧ СЧ с СЧ С Э С 4 ооооооо

СО О <9 СО с ) О О

i lAО1 3 СО lnо

С )СЧП СЧСЧ ПCO!

Р О

С 4 С С Э M СЧ (Ъ СК

ОООООООООО о о о о о в о ln о I

СО1Ж!О!4ЪМ Я 1ОЫС ) cCI Ю съ О сч сч о О со ооо оосчо

О CV Е > W СО сп л

2002773

Таблица 4

Показатели антибактериальной активности материала на основе композиции по изобретению после имплантации лабораторным животным при микробной нагрузке 1 млн микробных клеток в 1 мл среды

Формула изобретения

Составитель С. Перина

Редактор M. Самерханова Техред М.Моргентал.. Корректор В. Петраш! ираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб„4/5

Заказ 3215

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 10) ПОЛИУРЕТАНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ, включающая полиокситетраметиленгликоль с мол,м. 1000, 4,4 -дифенилметандиизоцианат, 1,4-бутандиол, отличающаяся тем, что, с целью повышения биологической совместимости, снижения гистотоксичности V предотвращения инфицирования ран материала, полученноro на основе композиции, она дополнительно содержит диоксидин при следующем соотношении компонентов композиции, мас.ч.:

Полиокситетраметиленгликоль с мол.м,1000 57,50 - 59,70

4,4 -дифенилметандиизоцианат 31,80 — 32,60

1,4-бутандиол 5,80 - 6,20

Диоксидин 1,92 - 4,00