Способ получения 0-метилированных производных оксиапорфинов или их солей

 

„„925249

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

М ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту -. (И) Заявлено 21.12. 78 (21) 2700555/23-04

ДЗ) Приоритет - (32) 22. 12. 77 (31). Р 2757335 (ЗЗ1 ФРГ (51) M. Kiis

С 07 0 221/18ф

A 61 K 31/485

1 аулФ ташшь яаиитат

CCCP ае далем изебуемаяН н еткрыпй

Опубликоваио30.04.82, Бюллетень № 16 (@) A 547.9 "5 . 1.07(088.8) Ката опубликования описания 02.05.82

Иностранцы

Иоганнес Хартенштайн и Герхард Затцингер,. (фРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Варнер Ламберт Компани" (СаА} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ О-МЕТИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ОКСИАПОРФИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

33

З

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

0-метилированных производных окси" апорфинов общей формулы, l5

Гдв Rl е а 1 рэ1 4эЕ5виа И Кт НЕзаВИСИМО друг от друга водород, гидроксил, ал- коксигруппа с 1-5 атомами углерода, фенокси группа, замещенная одной -или несколькими низшими алкоксигруппаье, Qp галоген,,метилендиокси группа, при условии, что по крайней мере один иэ этих радикалов является метоксигруппой, ра- метил, этил, пропил, иэопропил, "н-бутил, н-пентил, илй их солей, эь которые обладают фармакологической активностью.

Известен способ получения 0-метилированных производных оксиапорфина общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей

rye Ri "г ° ". "4 " "а"т и R имеют вышеуказанные значения при условии, что по крайней мере один иэ R (82 ° R К4 э R R M йт гидроксиль» ная группа, метил руют диазометаном в смеси метанола с эфиром при температуре 3-6 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Выходы целевых продуктов - 36-90Ж (1) .

Недостатком известного Способа является использование черезвычайно токсичного и взрывоопасного диазометана.

Цель изобретения - упрощение процесса.

Поставленная цель достигается способом получения о-метилированных производных оксиапорфина общей формулы 1 или их солей, заключающимся в том,.

3 9252 что соединение общей формулы 1, где

R<юR>еR>þR<еR>,R К7 и R8 имеют вы шеукаэанные значения при условии, что по крайней мере один из В,В,Й$°, К4, В$,R< и R7 - гидроксильная группа, метилируют гидроокисью фенилтриметиламмония в растворителе при 100- 150 С с последующим выделением целевоro продукта в свободном виде или в виде соли. le

В качестве расТворителя используют смесь углеводорода и полярного растворителя, предпочтительно смесь толуола и/или ксилола с диметилформамидом, диметилсульфоксидом и/или гекса- 1$ метилфосфортриамидом. Полярный растворитель используют в количестве

10-203 по объему от смеси растворителя.

Для метилирования каждой гидроксильной группы предпочтительно используют от 1,25 до 2 моль гидроокиси фенилтриметиламмония. Преимуществом способа является замена взрыво- -. опасного диазометана на менее взрыво- 2$ опасный метилирующий агент, что упрощает проведение процесса.

Пример 1. l 2 9 10-Тетраметоксиапорфин.

Вариант А. О-Иетилировани (+)-2,9-диокси- 1,10-диметоксиапорфина.

327 мг (+) -2,9-диокси-1,10-димет.оксиапорфина в смеси 2 мл диметилформамида и 20 мл толуола нагревают до 90-95 С и по каплям вводят 3,5 мл

1 н. раствора гидроксида фенилтриметиламмония в метаноле, непрерывно перемешивая и одновременно отгоняя аэеотропом метанол : толуол. Вся процедура занимает примерно 10-.15 мин.

49 !

По окончании введения реагента реакционную смесь нагревают до тех пор, пока температура отгоняющейся фракции не достигнет примерно 111 С. После этого нагревание продолжают еще

15"30 мин. flo данным тонкослойной хроматографии к концу реакции исход" ное вещество практически отсутствует.

Реакционную смесь охлаждают, выпавший в осадок гидроксид фенилтриметил- $Е аммония отфильтровывают и фильтрат упвривают в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса. Образовавшийся в результате реакции диме° тиланилин по воэможности максимально полно отгоняют при температуре 70 С и давлении 0,1 мм рт..ст. на роторе, остаток растворяют в толуоле и дваж49 4 ды промывают разбавленным водным раст. вором гидроксида калия, а затем водой.

После высушивания органической фазы и отгонки растворителя получают остаток желтоватого цвета маслянистой консистенции, который растворяют в небольшом объеме этанола и смешивают с небольшим, по отношению к расчетному, количеством бромистого водорода, находящегося в виде 483-ного водного раствора.. При стоянии при температуре окружающей среды кри сталлы гидробромида (1) -l,2,9,10-тетраметоксиапорфина выпадают в осадок; т..пл. 221-224 С; выход - 366 мг (843 от теоретического), (сЦ 2" =

= + 86,9 (0,23 в этаноле) .

Водные вытяжки объединяют и слегка подкисляют соляной кислотой, после чего смешивают с аммиаком. После экстракции хлороформом, высушивания и отделения органической фазы получают 43 мг смеси двух изомерных монометилированных продуктов, т.е. 2-окси-1,9- 10-триметоксиапорфина и 9-окси-1,2,10-триметоксиапорфина, которые могут быть повторно использованы на стадии метилирования.

Если вместо диметилформамида используют диметилсульфоксид или гексаметилфосфортриамид, то выход этих продуктов составляет 70 и 853 от теоретического соответственно .

Вариант В. 0-Иетилирование (+)—

-2-окси-1,9, 10" триметоксиапорфина °

6,5 r (+) -2 "окси-1,9, 10-триметок" сиапорфина растворяют при нагревании в 300 мл смеси толуол:этанол (8:2 по объему) . При температуре баии 9095 С в полученный раствор по каплям, в течение примерно 10 мин при интенсивном перемешивании и одновременной отгонке азеотропа толуол:этанол добавляют 40 мл 1 н. раствора гидроксида фенилтриметиламмония. По окончании введения реагента температуру в бане повышают до тех пор, пока она не достигнет температуры кипения отходящей фракции 111 С. Кипячение продолжают в течение 1 ч, после чего анализ тонкослойной хроматографией показывает полное отсутствие исходного соединения.

Дальнейшая обработка реакционной смеси проводится в соответствии с методикой, описанной в варианте А, выход гидробромида (+)- 1,2,9,10-тетра5 9252 метоксиапорфина составляет 6,1 г (703 от теоретического), т.пл, 221"

223 С.

Вариант С. 0-Метилирование(+) -1,9-диокси"2,10-диметоксиапорфина.

Аналогично варианту А проводят реакцию 327 мг (+) - 1,9-диокси-2,10диметоксиапорфина в смеси толуол:диметилформамид с 4 мл 1 н. метанольного раствора гидроксида фенилтриметил-10 аммония. После соответствующей обработки и перекристаллизациии остатка из диэтилового эфира получают чистый (+) 1,2,9,10-тетраметоксиагюрфин с выходом более 754 от теоретического, 15 т.пл. 138-139 С.

Пример 2. 1Ч -н-Пропил-1,2, 9,10-тетраметокси-й-норапорфинтарт" рат.

0-Метилирование (+) — 1-окси-Й-н- 20

-пропил-2,9,10-триметокси-й-норапорфина.

Аналогично варианту А примера 1 проводят реакцию 2 r (+) -f îêñè- г1" . — н-пропил-2,9,10-триметокси-И-норагюр2З фина в смеси 15 мл диметилформамида и 200 мл толуола с 16,5 мл 1 н. метанольного раствора гидроксида фенил- . триметиламмония. После соответствующей обработки смеси получают 2,1 г 30

:желтого сиропообразного вещества, который, как показывает анализ с помощью метода тонкослойной хроматографии, состоит практически из одного

0-метилированного продукта. После смешения с этанольным раствором виннокаменной кислоты получают рацемат

N-н-пропил-1,2,9,10-тетраметокси-К-норапорфинтартрат, т,пл. 188"

189 C

Не тол ь ко и сходное соединение (+)- 1-окси- Й- н- пропил-2, 9, 10-триметокси-И-норапорфин, но также получае- мое из него производное надметилиро45 ванного апорфина является новым и фармакологически ценным соединением. (+) - 1-окси-М-н-пропил-2,9,10-три" метокси-Я-норафосфин, используемый в качестве исходного соединения, по50 лучают следующим образом.

1- (3, 4-Диметоксибензил) -6-меток" си-7-бензилокси-3, 4-дигидроиэохинолин, полученный из 27 r соответствую- щего гидрохлорида, смешивают со .

100 мл 1-иод-пропана. Реакционную

$5 о смесь медленно нагревают до 80-85 С при перемешивании и отсутствии света. Сначала получают растВОр, из ко. г

49 6 торого выпадает пропйодид, После проведения реакции в течение 3 ч ïðîдукт отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают ацетрном.

27 г полученного йодистого 1- (3,4 -диметокси-бензил) -2-н-пропил-б-метокси-7-бензилокси-3,4-ди" гидроизохинолина суспендируют в

500 мл метанола и смешивают порция:... при температуре около 10 С с 6 г боргидрида натрия, переводя соединение в раствор. После этого большую часть растворителя удаляют вакуумированием и продукт кристаллизуют из метанола при 0 С. Кристаллы отфильтровывают на вакуумной воронке, а затем промывают изопропанолом, получают

17,4 г (+) -1-(3,4 -диметоксибензил)-2-н-пропил-6-метокси-7-бензилокси"

- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, т.пл. 71-73 С. !

15 г полученного тетрагидроизо- . хинолина растворяют в 75 мл ледяной уксусной кислоты. После замораживания раствора в ледяной бане к раствору добавляют 30 мл концентрированной азотной кислоты по 6 мл при температуре примерно 5 С в течение

5 мин. После этого реакционную смесь смешивают со льдом, подщелачивают концентрированным раствором. аммиака и экстрагмруют хлороформом. После осушивания и отгонки хлороформа остаток перекристаллизовывают из метанола, получают 10,5 г ()-1-(3,4 .-диметокси-6 - нитробензил) -2-н- пропил-б-метокси-7-бензилокси-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолина, т. пл. 119-120ОС.

10 r полученного нитросоединения растворяют в 300 мл 803-ного водного раствора этанола и гюдкисляют разбавленной соляной кислотой. Образую" щийся бледно-коричневый раствор гидрируют при комнатной температуре в присутствии 5 r угольно-палладиевого каталиэатора, подачу водорода прекращают через 30 мин. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают . под вакуумом. Остаток подщелачивают ,аммиаком, а затем экстрагируют хлороформом. После обычной обработки получают (+)-1-(3,4 -диметокси-6 -аминобензил)"2"н-пропил-6-метокси-7-окси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в,виде сиропа, с которым затем проводят ре-. акцию без его дополнительной очистки.

Сырой продукт растворяют в 150 мл

204-ной серной кислоты и, охлаждая темпера- 2. Сгюсоб по и 1, о.т л и ч а юостигает З шийся тем, что в качестве растляют еще вори теля испол ьзуют смес ь у где водоего аген- рода и полярного растворителя. вают при 3. Способ по г1й. 1 и 2, о т л инне 1 ч, ч а ю шийся тем, что в качестно вариан- 4В ве растворителя используют смесь то)-10,11- луола и/или ксилола с диметилформамилтоватого дом, диметилсульфоксидом и/или гексаматогра- метилфосфортриамидом. алюминия 4. Сгюсоб по пп. 2 и 3, о т л иользуя в 4g ч а ю шийся тем что полярный истый ме- рвстворитель используют в количестве по объ- 10-204 по объему от смеси растворителей., ляет 5; Способ по и. 1, о т л й" ч а юого). шийся тем, что для метилирования каждой гидроксильной группы исгюль-. зуют от 1,25 до 2 моль гидроокиси фенилт ри мети ламмони я.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Выложенная заявка ФРГ N 2337507, кл. C 07 0 471/08) 1975.

9/79 Тираж 448 Подписное

Формула и зобретения его льдом и перемешивая, по каплям добавляют раствор 3,16 г нитрита натрия в 15 мл воды. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин, а затем добавляют к нему небольшими порциями при 0 С 25 г порошкообразной

О меди. Реакционную смесь перемешивают еще 1 чпри комнатной температуре,,отфильтровываютт, фильт рат подщелачи вают аммиаком и экспонируют хлороформом. После сушки и отгонки органической фазы остаток хроматографически разгоняют на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента, получают 2,1 r (+)-1-окси-6-н-пропил-2,9,10-триметокси-й-норафосфина в виде желтоватой пены, однородной по данным тонкослойной хроматографии °

Пример 3. (-)-10,11-Диметокси апорфи н. 2В

0-Иетилирование (-)-10,11-диоксиапорфина (апоморфина) .

1, 7 r (-)-10,11-диоксиапорфина растворяют в 15 мл диметилформамида. .После добавления 130 мл толуола смесью нагревают до 110 С (температура бани), а затем в течение 30 мин по каплям при интенсивном перемешивании и од-. новременной отгонке азеотропа толуол:спирт добавляют 25,6 мл 1 н. мета- зо нольного раствора гидроксида енилтриметиламмония. По окончании введения температуру бани постепенно повышают до 130 С. Как только тура отгоняющейся фракции д

110-111 С, к раствору добав 12,5 мл раствора метилирующ та. Реакционную смесь нагре температуре кипения в тече затем обрабатывают аналогич ту А примера 1, получают (-диметоксиапорфин в виде же сиропа, который очищают хро фически на основном оксиде (степень активности Ш), исп качестве элюента смесь хлор тилен:петролейный эфир (1: 1 ему), выход продукта состав

1,555 г (83Ф от теоретическ

1. Способ получения 0-метилирован ных производных оксиапорфинов общей формулы Е

ВНИИПИ Заказ 284 а где В1) Кг!къ,к4,К5,яь и Кт незави- симо друг от друга водород, гидроксил, алкоксигруппа с 1-5 атомами углерода, феноксигруппа, замещенная одной или несколькими низшими алкоксигруппами, галоген, метилендиоксигруппа,при условии, что по крайней мере один из этих радикалов является метоксигруппой, Q-метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, н-пентил, или их солей, метилированием соединений общей формулы I, где Р,,R> R> к4 Rg R@ R7 и кв имеют вышеуказанные значения при условии, что по крайней мере один из

R1 ю Р2 зй юй4ю Бю КВ и Кт гидроксиль

/ ная группа, в растворителе с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве метилирующего агента используют гидроокись фенилтриметиламмония и про-, цесс проводят при температуре 100-150 С. филиал ППП "Патент", r.

Ужгород, ул. Проектная, 4